《藥物設計學》復習題

濱州醫(yī)學院繼續(xù)教育學院課程考試《藥物設計學》復習題一、名詞解釋1.ADMET2。受體3。酶4。Mee—tooDrug5.生物電子等排體6.過渡態(tài)類似物抑制劑7。QSAR8。高內涵篩選技術9。多底物類似物10.占領學說11.第三信使12.誘導契合學說13。組合化學14.同源蛋白15.模板定位法16。表觀分布容積二、簡答題1。簡述活性片段的檢測技術中，磁共振技術的檢測原理和分類.2。簡述酶的激活方式。3.簡述以核酸為靶點的藥物設計類別。4。簡述反向化學基因組學的定義及其研究方法。5.根據(jù)化合物庫的來源不同，發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法有哪些? 6.簡述前藥設計的目的。7.基于片段的藥物設計中，片段庫的建立需要注意哪些問題？8.簡述藥物研發(fā)失敗率較高的原因。9.可以從哪些方面考慮進行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設計？10。引起藥物毒性的因素有哪些？11。試述蛋白質在信號轉導功能中的變化。12。在前藥設計時一般應考慮哪些因素?13。試述鈣離子成為胞內信使的基礎。14。試述基于類藥性的藥物設計策略。三、論述題1、有的知識，論述先導化合物發(fā)現(xiàn)的預測方法。2、論述下列化合物的設計原理和特點(1）(2）3、根據(jù)已有的知識,論述從片段到先導化合物的設計方法并解釋各類方法的原理.濱州醫(yī)學院繼續(xù)教育學院課程考試《藥物設計學》復習題答案一、名詞解釋1。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性2。受體是細胞在進化過程中形成的生物大分子成分,能識別周圍環(huán)境中極微量的某些化學物質，并與之結合，引發(fā)生理反應或藥理效應。3.酶是由活體細胞分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質。4。Mee-tooDrug將已知藥物的化學結構作局部改變，具有相似的藥理作用，藥物結構不受專利的保護，使該類模仿藥快速投放市場。5.生物電子等排體指具有相同價電子數(shù)，并且具有相近理化性質，能產(chǎn)生相似或相反生物活性的分子或基團.6。過渡態(tài)類似物抑制劑酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘,使反應速率提高.過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑,其結構類似于反應中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。7。QSAR一種借助分子的理化性質參數(shù)或結構參數(shù)，以數(shù)學和統(tǒng)計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關性質的方法。8。高內涵篩選技術在保持細胞結構和功能完整性的前提下，盡可能同時檢測被篩選樣品對細胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉導等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實驗中獲取大量相關信息，確定其生物活性和潛在毒性。9.多底物類似物模擬同時結合在酶的活性位點的兩個或多個底物的結構，通過共價鍵把兩個或多個底物或底物類似物結合在一起。與靶酶結合力大大增強,并且特異性更高。10.占領學說認為藥理效應與受體被藥物結合的數(shù)量成正比，而且這種結合是可逆的，其劑量和效應的關系符合質量作用定律。11.第三信使又稱為DNA結合蛋白，負責細胞核內外信息傳遞的物質.12.誘導契合學說當藥物與受體接觸時,由于分子間的各種鍵力，誘導受體作用部位的構象可逆性改變，以與藥物更相適應地契合，進而使整個受體分子構象呈可逆性改變，于是影響相鄰部位酶的活性改變或生化反應,從而產(chǎn)生相應的藥理效應.13。組合化學是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機小分子化合物通過化學或生物合成的方法,系統(tǒng)地反復以共價鍵裝配成不同的組合，構建具有結構多樣性的化合物庫。用靈敏、快速的分子生物學檢測方法，篩選其活性，發(fā)現(xiàn)最具有應用開發(fā)潛力的化合物或化合物群,然后測定其結構，批量合成，并進一步評價其藥理活性。14。同源蛋白由兩個或兩個以上由同一祖先蛋白質趨異進化而產(chǎn)生的蛋白質，同源蛋白在進化過程中保持著結構保守性,即蛋白質的同源性.15。模板定位法指在受體活性部位用模板構建出一個形狀互補的圖形骨架，然后再根據(jù)其他性質如靜電、疏水性和氫鍵性質，把圖形骨架轉化為一個個具體分子。16。表觀分布容積指同一時間內藥物在機體的總量與血漿中藥物濃度的比例常數(shù)。二、簡答題1、簡述活性片段的檢測技術中，磁共振技術的檢測原理和分類。1）配體與生物大分子結合后，許多NMR參數(shù)（化學位移δ)會發(fā)生改變,通過檢測并分析這些數(shù)據(jù)，可以來判定配體是否與受體結合、結合的強弱以及結合模式。2）分類檢測配體的篩選LDBS檢測受體的篩選TDBS2、簡述酶的激活方式。1)酶原的激活即酶原向酶的轉化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程；2）酶的變構激活其它物質對酶引起的變構效應，使酶對底物的親和力增加,從而加快反應速度,則為變構激活效應；3)酶的共價修飾激活與某種化學基團發(fā)生可逆的共價修飾(如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性,這一過程稱為酶的共價修飾或化學修飾。3、簡述以核酸為靶點的藥物設計類別.1）基于核酸代謝機理的藥物設計2）基于核酸序列結構的藥物設計3）基于DNA雙鏈結構的藥物設計4）基于RNA三維結構的藥物設計4、 簡述反向化學基因組學的定義及其研究方法。1）大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；3)基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；4）運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物.5、 根據(jù)化合物庫的來源不同,發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法有哪些?1）大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；3）基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物；4）運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物。6、試述前藥設計的目的。1）通過化學結構修飾,改變藥物（或先導化合物）的物理化學性質,以改善藥物在生物體內吸收、分布、轉運與代謝等藥代動力學過程,提高生物利用度；2）提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，延長作用時間；3）提高藥物對靶部位作用的選擇性，去除或降低毒副作用；4）改善藥物的不良氣味。7、基于片段的藥物設計中,片段庫的建立需要注意哪些問題？1）片段庫三因素：庫容量(1000～10000)、化學結構多樣性、類藥性2）片段類藥性三原則（RO3）：分子量<300(160~250）、氫鍵供體或受體數(shù)目≤3、脂水分配系數(shù)logP≤33）避免具有不合理的基團且易于衍生化.8、簡述藥物研發(fā)失敗率較高的原因。1)商業(yè)性；2）動物實驗毒性過大；3）藥效不夠；4）人體副作用過大；5）藥物ADMET性質不佳。9、 可以從哪些方面考慮進行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設計？1）對化合物的局部化學結構進行改造2）改變化合物的元素組成3）分析總結構效關系，充分利用拼合原理4)重視手性藥物開發(fā)與研究10、引起藥物毒性的因素有哪些？1）靶標毒性2）脫靶效應3）活性代謝物4）氧化應激11、試述蛋白質在信號轉導功能中的變化。1）由基因轉錄調節(jié)引起的蛋白質合成數(shù)量的增減；2)蛋白質構型的改變，變構、化學修飾（甲基化、磷酸化)、二聚化和多聚化。12、在前藥設計時一般應考慮哪些因素？1）原藥與載體的鍵和部位在體內經(jīng)酶或非酶反應可被裂解.2）前藥本身應無活性或活性低于母藥，其制備應簡單易行。3）載體分子應無毒性或無生理活性，且廉價易得。4）前藥應當在體內能定量地轉化成原藥,而且有足夠快的反應動力學。13、述鈣離子成為胞內信使的基礎。1）細胞內與細胞外鈣離子之間濃度差較大;2）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結合。14、述基于類藥性的藥物設計策略。1)早期開展類藥性評價，在藥物研發(fā)早期階段就積極開展類藥性評價;2）快速類藥性評價以及結構—性質關系分析，測量方法要求高通量、樣品用量少、成本低和速度快等;3）并行—循環(huán)優(yōu)化策略，即先導化合物的生物活性、類藥性評價及相應的結構修飾應同時進行。三、論述題1、有的知識，論述先導化合物發(fā)現(xiàn)的預測方法.（1)非類藥化合物剔除法（2分）。非類藥特征:1)分子中存在“非類藥”元素,如過渡金屬元素；2)相對分子質量小于100或大于1000；3)碳原子總數(shù)小于3；4）分子中無氮原子、氧原子或硫原子;5)分子中存在一個或多個預先確定的毒性或反應活性子結構。(2)Lipinski規(guī)則：口服吸收好的藥物，滿足1）分子量小于500（5＊100）2）氫鍵供體數(shù)目小于5（5＊1）3）氫鍵受體數(shù)目小于10（5*2)4)LogP小于5（5*1)（3）分子水溶性預測：1）水溶性是藥物透過生物膜，進入血液循環(huán)的保證。2）85%的藥物其logS在-1至-5之間（應該在這個范圍內）。2、論述下列化合物的設計原理和特點（1）原理:前藥原理特點：將潑尼松龍21位羥基制成琥珀酸單酯鈉鹽，溶解度提高，可作注射劑注射用，在體內酯被迅速水解成潑尼松龍而發(fā)揮作用。（2)原理:孿藥原理特點：兩分子膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)七個亞甲基相連接，活性增強。可認為兩個吖啶環(huán)以適宜的距離同時結合于膽堿酯酶活性部位的兩個腔內.3、根據(jù)已有的知識，論述從片段到先導化合物的設計方法并解釋各類方法的原理。（1