癌癥發(fā)生的遺傳分析

癌癥發(fā)生的遺傳分析癌癥發(fā)生的遺傳分析一、腫瘤發(fā)生中的遺傳現(xiàn)象當(dāng)今人類社會(huì)中，癌癥和心血管病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的兩大病魔，全世界每年約有５００萬人死于癌癥．對(duì)于癌癥病因的研究，現(xiàn)已知有許多環(huán)境因素是致癌因子，可能在一定條件下誘發(fā)腫瘤．例如電離輻射和紫外線可能誘發(fā)白血病和皮膚癌；芳香烴類化合物（例如苯并芘）可能誘發(fā)皮膚癌等；亞硝胺可能誘發(fā)肝癌、食道癌、鼻咽癌；黃曲霉素可以誘發(fā)肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人類和動(dòng)物的腫瘤。由于對(duì)這些物理、化學(xué)和生物的致癌因素的認(rèn)識(shí)，所以社會(huì)輿論中有一種流行觀念：認(rèn)為癌癥是現(xiàn)代人類社會(huì)的“文明病”，是因?yàn)楣I(yè)化帶來了環(huán)境污染以及生態(tài)平衡破壞的惡果。當(dāng)然這種流行觀念強(qiáng)調(diào)了人類環(huán)境條件惡化對(duì)癌癥增多的影響。雖有一些道理，但并不全面。腫瘤生物學(xué)的研究表明，癌癥在人類歷史早期階段就有發(fā)生，同時(shí)腫瘤的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同決定的，環(huán)境中的致癌因子只有通過改變遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。20世紀(jì)80年代,德國人類學(xué)家曾對(duì)7000年前的一座石器時(shí)代古墓進(jìn)行考古研究,在出土的80具人體骨骼殘骸中發(fā)現(xiàn)約1/5的尸體上留有患惡性腫瘤的痕跡,從這些痕跡部位判斷其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德國學(xué)者們估計(jì)，這可能是當(dāng)時(shí)集中埋葬重病死亡者的墓地，因此這座古墓中的癌癥患者人數(shù)較多。由此可見，癌癥的發(fā)生已由來已久。但是，環(huán)境的污染等增加了癌癥的發(fā)病率.此外，我們還可以從以下種種現(xiàn)象種觀察到遺傳因素對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象。腫瘤發(fā)病率在種族間的差異。遺傳性腫瘤和腫瘤的遺傳易患性。腫瘤是基因的疾病，凡是腫瘤，都與基因組的變異有關(guān)。但是，與基因組有關(guān)的疾病并不一定都是遺傳的。腫瘤有遺傳性的，也有非遺傳性的(散發(fā)性的)。人類腫瘤多是散發(fā)性的，與生存環(huán)境有重要的相關(guān)作用。遺傳性腫瘤特征

類型關(guān)系位置位點(diǎn)時(shí)期遺傳性有家族性雙側(cè)多發(fā)早散發(fā)性無家族性單側(cè)單發(fā)遲腫瘤遺傳病的流行性

腫瘤種類的種族差異種族腫瘤類型中國鼻咽癌日本松果體癌猶太人白血病黑人骨髓瘤印第安人膽道癌阿拉伯人皮膚癌腫瘤年齡的地區(qū)和種族差異地區(qū)腫瘤類型發(fā)病年齡美國白人白血病4歲高峰中國東北鼻咽癌14歲以下4.89%中國廣東鼻咽癌14歲以下0.11%腫瘤家族集聚癌家族：具有較多成員發(fā)生腫瘤的家族。

G家族1895年－1976年842名成員中95名患癌。

特征：發(fā)病率高；發(fā)病高峰40－50歲；男女比例相等（男多是胃癌，腸腺癌；女多是子宮癌）；垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。符合常染色體顯性遺傳方式。家族性癌：在一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員出現(xiàn)的同一種癌。例如：結(jié)腸癌，12－15％有家族史。特征：患者一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比一般高3倍。若發(fā)病年齡早和雙側(cè)性腫瘤，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高30倍。AmericanactressAngelinaJolierevealedthatshehasundergoneapreventivedoublemastectomyafterknowingshecarriedtheBRCA1genethatwouldgreatlyincreaseherriskofbreastcancerandovariancancer.常見的遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病率1/2-3萬出生兒。遺傳性占35－45％。發(fā)病時(shí)期早，10－14個(gè)月發(fā)病。雙側(cè)患者后代50％發(fā)病，單側(cè)患者后代5％發(fā)病。Rb基因定位于13q14。神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率1/10000,源于神經(jīng)嵴，原位常見有腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)。一張照片救了眼癌寶寶白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒細(xì)胞白血病(AML,未分化細(xì)胞>90%)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)急性粒－單核細(xì)胞白血病(AMMoL)急性單核細(xì)胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型急性T細(xì)胞白血病急性B細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性單核細(xì)胞白血病癌基因控制細(xì)胞生長和分裂的正?；虻耐蛔冃问侥茉隗w外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤癌基因(oncogene)V-oncogeneC-oncogene二、癌基因和腫瘤抑制基因（1）病毒癌基因和原癌基因1976年，Bishop從Rous病毒中分離出癌基因src,并在動(dòng)物正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有同源序列。病毒癌基因（v-onc）對(duì)病毒本身的生長、增殖是非必需的以后在許多病毒癌基因都在細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了它的同源序列，這些序列被稱為細(xì)胞癌基因（c-onc）。病毒癌基因源于細(xì)胞癌基因。圖v-src來自c-src示意圖原癌基因Protooncogene:是人或動(dòng)物細(xì)胞中一類固有的正?；颍羌?xì)胞正常生長、分化所必需的基因，他們編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，參與細(xì)胞生命活動(dòng)中最基本的生化過程。細(xì)胞內(nèi)的原癌基因高度保守，從酵母到人都存在，這些基因與細(xì)胞生長，增殖，分化有關(guān)，并受到精細(xì)和嚴(yán)格的控制。原癌基因具有的生物學(xué)功能：生長因子；生長因子受體；參與信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白激酶；核內(nèi)蛋白等。但是：原癌基因的表達(dá)在時(shí)空上發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞周期特性或出現(xiàn)過度表達(dá)→產(chǎn)物的質(zhì)和量發(fā)生改變→細(xì)胞癌變和腫瘤（2）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑（抗）癌基因(anti-oncogene)存在和表達(dá)使細(xì)胞不發(fā)生癌變和機(jī)體不產(chǎn)生惡性腫瘤。以參與細(xì)胞周期調(diào)控的形式，對(duì)正常細(xì)胞的增殖起負(fù)調(diào)控作用，抑制細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。持家基因細(xì)胞生長抑制基因誘導(dǎo)細(xì)胞分化的基因癌基因產(chǎn)物拮抗物的編碼基因例如：RB基因，P53基因

抑癌基因的功能1、誘導(dǎo)終末分化2、維持基因穩(wěn)定3、觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。4、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長5、抑制蛋白酶活性6、改變DNA甲基化酶活性7、調(diào)節(jié)組織相容性抗原8、調(diào)節(jié)血管形成9、促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系負(fù)性生長因素的信息傳導(dǎo)調(diào)節(jié)基因抑癌基因的發(fā)現(xiàn)1968年Harris腫瘤細(xì)胞X正常細(xì)胞

正常細(xì)胞動(dòng)物正常

染色體丟失

腫瘤細(xì)胞

正常細(xì)胞的基因組內(nèi)廣泛存在著抑制腫瘤形成的基因所謂“癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究過程中命名的。事實(shí)上，細(xì)胞的原癌基因和抑癌基因均是細(xì)胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它們?cè)诙喾N疾病過程中也發(fā)揮重要作用。原癌基因與抑癌基因的差異特點(diǎn)protooncogeneanti-oncogene基因?qū)傩哉{(diào)控（cell增殖基因）負(fù)調(diào)控（組織分化基因）致癌方式激活，異常表達(dá)基因丟失或失活誘發(fā)機(jī)理突變或易位突變或缺失致癌機(jī)理顯性隱性突變細(xì)胞類型體細(xì)胞體細(xì)胞，生殖細(xì)胞腫瘤類型白血病，淋巴瘤實(shí)體瘤癌變：某些原癌基因被激活而過度表達(dá)；不同原因所導(dǎo)致的抑癌基因失活而喪失了“管家”功能。癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）三、致癌機(jī)制原癌基因激活

點(diǎn)突變病毒插入基因重排：染色體易位(基因重排，融合基因)

基因擴(kuò)增抑癌基因失活原癌基因致癌機(jī)制(例：點(diǎn)突變)原癌基因ras編碼189個(gè)氨基酸的蛋白是一個(gè)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著開關(guān)作用的蛋白，當(dāng)rasgene突變時(shí)，ras蛋白一直處于開的狀態(tài)，細(xì)胞生長。rasproto-oncogene11261189glygln

arg(GC),k-rasoncogene致癌病毒

病毒核酸結(jié)構(gòu)癌基因乳多空病毒環(huán)狀雙鏈DNAT抗原基因腺病毒線狀雙鏈DNAE1A，E1B皰疹病毒線狀雙鏈DNAEB序列反轉(zhuǎn)錄病毒單鏈RNAras,src等

RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒：雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。分離到的Rous病毒感染動(dòng)物，數(shù)周內(nèi)導(dǎo)致腫瘤。病毒帶有癌基因。基因組結(jié)構(gòu)：RU5gagpolenvv-oncU3R

U3RU5gagpolenvv-oncU3RU5LTRLTR

插入基因組

fig慢性致癌病毒本身不攜帶癌基因，致癌作用是整合在基因組的的原癌基因或相關(guān)基因鄰近部位，導(dǎo)致癌基因表達(dá)的改變；或是插入基因組內(nèi)，形成融合基因。染色體易位染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動(dòng)了原癌基因，使得細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph染色體慢性粒細(xì)胞白血病CMLchr22chr95’bcr3’

5’c-abl3’

5’bcr/c-abl3’8.5kb,融合蛋白，210KD影響了造血干細(xì)胞的分化。導(dǎo)致白血病。Burkitt淋巴瘤(BL)8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)c-myc;Ig基因重排，myc基因5’端調(diào)控序列丟失，myc基因激活，轉(zhuǎn)錄水平增高。8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)占急性非淋巴白血病(ANLL)的15％,t(15;17)(q21;q12)15號(hào)染色體q21位置有bcr癌基因，17號(hào)染色體q12位置有維甲酸受體基因ara，形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻斷造血干細(xì)胞分化，導(dǎo)致白血病。基因擴(kuò)增N－myc,c-onc在細(xì)胞中copy少，－－正常細(xì)胞大量擴(kuò)增copy－－癌細(xì)胞。RB基因首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)RB基因缺失呈雜合體時(shí)，細(xì)胞是正常的，缺失純合體時(shí)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。顯示該基因是純合隱性致癌。RB純合缺失后致癌表明RB基因存在時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，因此RB是腫瘤抑制基因。del(13)(q14)抑癌基因的失活

Rb基因Rb(retinoblastomagene,Rb)是第一個(gè)被克隆的抑癌基因。1971年Knudson系統(tǒng)地研究了有明顯顯性遺傳的兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，提出了著名的腫瘤“兩次突變”的假說，認(rèn)為在有遺傳傾向的病人體內(nèi)所有干細(xì)胞及體細(xì)胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)的發(fā)育過程中任一視網(wǎng)膜母細(xì)胞再出現(xiàn)第二次突變，即可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Rb基因是源于父母雙方的兩個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的等位基因

1988年，Huang等用逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法將RB基因?qū)胍暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤WERI-Rb27,發(fā)現(xiàn)RB基因可完全抑制WERI-Rb27細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的致癌性。應(yīng)用同樣的方法導(dǎo)入前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，結(jié)果RB基因都可不同程度地抑制癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的致癌性。這些結(jié)果為RB基因的抗癌性提供了直接的證據(jù)。