mhc分子進化機制及進化意義

mhc分子進化機制及進化意義

免疫系統(tǒng)是生物進化史上最晚的生理系統(tǒng)。它是從腓乳類動物發(fā)展起來的，真正發(fā)展成一個獨立完整的免疫系統(tǒng)。其起源和發(fā)展一直是目前免疫生物學研究的熱點，尤其是對免疫分子的研究。祖母細胞象（tr）和免疫球蛋白（ig）是不同特定結(jié)合的免疫分子。第二類為mcc、cd4、cd8。其共同特點是具有與ig樣功能相對應(yīng)的亞結(jié)構(gòu)，具有明確的免疫識別和自我識別功能。第三類是一種所謂的聯(lián)合激勵系統(tǒng)，如抗炎細胞b7分子和t細胞cd28分子。主要組織相容性復(fù)合體(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是由緊密連鎖的高度多態(tài)的基因位點所組成的染色體上的一個遺傳區(qū)域,編碼細胞表面特異性蛋白,根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功能的不同,我們將MHC分為Ⅰ類,Ⅱ類和Ⅲ類基因區(qū).通過這些基因區(qū)域的多態(tài)性,我們就能夠利用物種中MHC的基因突變來對免疫系統(tǒng)進化進行研究.MHC分子主要與外來抗原相結(jié)合并將這些抗原遞呈給T淋巴細胞最終引起機體的免疫反應(yīng),因此在脊椎動物的免疫系統(tǒng)中起著重要的作用.由于MHC分子在動物機體免疫系統(tǒng)中的重要作用,而成為脊椎動物進化和免疫遺傳學的重要研究目標.到目前為止,幾乎所有的脊椎動物都已被確認存在MHC基因,包括從真獸亞綱(胎盤動物)到非哺乳動物的部分物種,包括鳥類、硬骨魚及軟骨魚(如鯊魚)的MHC的基因結(jié)構(gòu)圖.本文主要闡述了MHC分子的起源和進化機制,為免疫系統(tǒng)的起源和進化提供了新的參考.1mhc基因的生理作用在所有脊椎動物的研究顯示,許多與免疫有關(guān)的重要基因都在MHC位點上,這使得MHC可以識別以及清除外來和內(nèi)在抗原來參與和調(diào)控動物機體免疫應(yīng)答;其基因產(chǎn)物不但參與移植排斥反應(yīng)和T細胞的分化發(fā)育,而且在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用.在功能上,可溶性MHCⅠ能抑制NK細胞和CTL細胞的效應(yīng)功能,具有免疫調(diào)節(jié)潛能.MHC-Ⅱ類分子存在于B細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、活化T細胞等.哺乳動物中Ⅱ類MHC基因相對保守,但是物種間也存在著差異,主要由復(fù)制和缺失等事件導(dǎo)致了基因拷貝數(shù)量甚至種類有所不同,Ⅱ類分子遞呈經(jīng)過加工的外源抗原(重要是細菌)給輔助性T細胞的抗原受體(TCR),導(dǎo)致輔助性T細胞激活和分化,從而在誘發(fā)免疫應(yīng)答中起重要作用,它是脊椎動物監(jiān)視細胞外環(huán)境的主要方式.Ⅲ類抗原包括補體中的一些成分,c2、c4、B因子等,Ⅲ類抗原主要是血清中的蛋白質(zhì).由MHC基因編碼的細胞表面糖蛋白能以具有高度多態(tài)性的肽段結(jié)合區(qū)域結(jié)合外源肽段,通過呈遞外源片段至T淋巴細胞而在免疫應(yīng)答的起始中發(fā)揮關(guān)鍵作用.2分子結(jié)合外源性確定我們在對免疫分子起源的研究中發(fā)現(xiàn)原始淋巴免疫功能可能是為了滿足脊椎動物自身發(fā)育過程中的調(diào)控而形成,進而提出了淋巴免疫可能源于脊椎動物調(diào)控變態(tài)發(fā)育的假說,指出MHC分子的多態(tài)性與抗原受體多樣性在最初階段都是由調(diào)控個體發(fā)育需求進化而來,認為MHC分子的差異類型代表不同的發(fā)育階段,估計結(jié)合需清除的幼體細胞成分信息的有關(guān)分子演化為原始MHC-Ⅰ類分子,而結(jié)合需誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的幼體細胞上的某種信息分子(似乎是該細胞外部提供的)的有關(guān)分子則演化為原始MHC-Ⅱ類分子,雖均為發(fā)育調(diào)控細胞指出靶目標,但明確不同的調(diào)控方向,以便完成階段或變態(tài)發(fā)育,故造成了兩類分子的分化,也誘導(dǎo)了T細胞的分化.延續(xù)到免疫應(yīng)答中,則演化為MHC-Ⅰ類分子結(jié)合內(nèi)源性抗原,成為CTL細胞殺滅作用對象的基本標志;而MHC-Ⅱ類分子結(jié)合外源性抗原,成為Th細胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用對象的基本標志;并且由于相互作用及協(xié)同刺激信號的存在與否,T細胞本身也發(fā)生了誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化或失活.KatherineBelov等人通過對有袋動物負鼠(Monodelphisdomestica)的基因組序列進行分析,繪制出了有袋動物MHC詳細的進化圖.這一研究填補了非哺乳動物和真獸亞綱動物之間進化研究中的空白,使我們對MHC的系統(tǒng)演化有了一個更全面的了解.獸亞綱動物的MHC基因密集,在人類MHC中分布有264個基因和假基因按Ⅰ-Ⅲ-Ⅱ類基因區(qū)的順序排列.而在非哺乳動物中,MHC的基因以Ⅲ-Ⅰ-Ⅱ類基因區(qū)的順序排列,作者還發(fā)現(xiàn)與其他哺乳動物不同,在負鼠中Ⅰ類基因中散布排列有Ⅱ類基因,并且人類MHC-Ⅱ類基因區(qū)域中有MHC-Ⅰ類假基因的分布.這種分布方式提示在哺乳動物祖先中可能也以相同的方式排列.人類、鼠類等都有一個保守的框架結(jié)構(gòu),它是由一系列分布于Ⅰ類基因座中的基因組成(如圖1),而在負鼠Ⅲ類基因的附近也包含這些基因序列.作者推斷這一框架區(qū)基因是在真獸動物的Ⅰ類基因移到這個基因座位之前就已經(jīng)在哺乳動物祖先中形成.研究發(fā)現(xiàn)一個在真獸亞綱MHC中發(fā)揮重要作用的模體:Ⅰ類基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的序列SXY模體,在鼠類中發(fā)生了趨異進化而MHC-Ⅱ類的SXY區(qū)序列卻十分保守.推測Ⅰ類基因更傾向于進化獲取新功能,而Ⅱ類基因只是作為特異性的共表達(如圖2).免疫系統(tǒng)是在生物種系發(fā)生和進化過程中逐漸建立和完善起來的.無脊椎動物只具備非特異性的吞噬細胞的吞噬作用和炎癥的反應(yīng)能力.低等脊椎動物雖有淋巴細胞,但其分化程度和分工仍很簡單,如軟骨魚類已有了胸腺和淋巴細胞以及細胞免疫應(yīng)答.硬骨魚類具有免疫器官、免疫細胞和免疫分子,它與哺乳動物一樣,可通過自身的免疫系統(tǒng)來識別和消除異物,行使防御、自身穩(wěn)定、免疫監(jiān)督三大功能.現(xiàn)代免疫學發(fā)展的突出特點是體現(xiàn)了一個群體科學的發(fā)展及互動效應(yīng).現(xiàn)代免疫學對免疫應(yīng)答本質(zhì)的探討,從基因水平揭示免疫應(yīng)答發(fā)生的精確機制,MHC是目前已知多態(tài)性最高的基因區(qū)域,有些座位擁有數(shù)量很多的等位基因,賦予了物種適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境的潛力.對主要組織相容性復(fù)合體(MHC)系統(tǒng)的功能及作用機制,對T、B細胞抗原識別多樣性及活化機制的研究,對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn),對細胞程序性死亡途徑的揭示及造血與免疫細胞發(fā)育的研究等都成為了現(xiàn)代免疫學研究的熱點與前沿課題,為生命科學的發(fā)展注入了新的生命力.3mhc與影像學研究的相關(guān)性進化的研究離不開免疫的研究,當然研究免疫也離不開研究進化,進化與免疫是相輔相成的.雖然免疫學作為一門獨立的學科研究至今僅有幾十年而已,但免疫學是在人類同疾病的長期斗爭的基礎(chǔ)上誕生和發(fā)展的.隨著科學技術(shù)的進步,特別是生物化學與分子生物學的發(fā)展,人們對免疫系統(tǒng)的組成和功能、免疫應(yīng)答機制及免疫相關(guān)疾病的研究不斷深入,免疫學研究引起了科學家極大的興趣,已成為目前研究的一大熱點問題.從進化的角度來看,多細胞生物需要有一種機制來識別自身細胞及辨認外來抗原,并以某種方式清除外來抗原.因而為分子進化遺傳學研究提供了一個極好的模型,由于MHC的等位基因與個體存活率高低以及對疾病的敏感性直接相關(guān),與種群繁殖力、生存力以及抗病與病原體感染能力有關(guān),可用于畜禽遺傳多樣性研究、品種資源的保存和利用及優(yōu)良品種的抗病育種篩選等.由于MHC多樣性水平在不同個體免疫應(yīng)答和調(diào)控上存在著