原料藥研發(fā)流程中的重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)探討與研究

原料藥研發(fā)流程中的重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)探討

苗華明原料藥第二研究院2013.08.012主要內(nèi)容環(huán)節(jié)一立題環(huán)節(jié)二工藝研究環(huán)節(jié)三質(zhì)量研究環(huán)節(jié)四晶型研究環(huán)節(jié)五注冊審評中國醫(yī)藥市場現(xiàn)狀一研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)二結(jié)語三中國醫(yī)藥市場現(xiàn)狀一4中國醫(yī)藥工業(yè)保持快速增長2012年中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值18255億元已經(jīng)成為世界第二大醫(yī)藥市場十二五期間年均增長20%預(yù)計(jì)15年總產(chǎn)值將超過3萬億元45多因素推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展社會(huì)環(huán)境

人口自然增長

城鎮(zhèn)化

人口老齡化

消費(fèi)升級

疾病譜改變醫(yī)療衛(wèi)生環(huán)境

基層醫(yī)療衛(wèi)生體系建設(shè)

公共衛(wèi)生服務(wù)均等化

城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)制度

城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)制度

新農(nóng)合醫(yī)療保險(xiǎn)制度產(chǎn)業(yè)環(huán)境

新版GMP新版GSP藥品審批改革政策環(huán)境

十二五規(guī)劃生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃56戰(zhàn)略機(jī)遇期社會(huì)發(fā)展政府支持產(chǎn)業(yè)升級中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于戰(zhàn)略機(jī)遇期67中國醫(yī)藥市場特色醫(yī)院市場是重中之重，占市場的58%。疾病譜改變，腫瘤和心腦血管疾病成為威脅生命的主要?dú)⑹帧?8仿制藥研發(fā)我國自主研發(fā)的新藥姍姍可數(shù)仿制藥研發(fā)是我國醫(yī)藥工業(yè)最基本的特征研發(fā)能力還處于第三世界水平89仿制藥公司TevaWatsonSandoz專利懸崖造成的損失MylanActavisRanbaxy9

環(huán)節(jié)一立題環(huán)節(jié)二工藝研究環(huán)節(jié)三質(zhì)量研究環(huán)節(jié)四晶型研究環(huán)節(jié)五注冊審評研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)二1011立題原則——尋找差異化1、新制劑、新施藥技術(shù)片劑、膠囊、粉針、輸液、水針、軟膏、凝膠等一般廠家都有，競爭十分激烈。如乳劑、懸混劑、氣霧劑以及要求單獨(dú)車間的制劑相對較少，仿制困難，少有競爭。能明顯改善原研藥物某種缺陷的特種制劑或釋藥系統(tǒng)。2001199819752004非諾貝特膠囊Abbott微粉化膠囊片劑能升高HDL納米結(jié)晶片劑不受食物影響20181112立題2、搶專利、尋找專利漏洞偽1.1類藥物抗肺纖維化藥物吡非尼酮抗關(guān)節(jié)炎藥物艾拉莫德Me-too藥物1213立題3、用途入手——罕見病、孤兒藥、兒童藥仿制成本低（可免臨床）；批準(zhǔn)幾率大（國家政策支持）；競爭烈度低；一般定價(jià)高而效益好。4、新物質(zhì)形式在成本、療效、安全、環(huán)境等方面有重大改善的新晶型、新鹽、新工藝。5、二次開發(fā)（中藥）6、固定劑量的復(fù)方（有技術(shù)難度）A+B>A或B7、按生物節(jié)律釋放的制劑（放生制劑）13環(huán)節(jié)一立項(xiàng)

環(huán)節(jié)二工藝研究環(huán)節(jié)三質(zhì)量研究環(huán)節(jié)四晶型研究環(huán)節(jié)五注冊審評研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)二1415一、藥化合成和制藥工藝藥化合成藥物發(fā)現(xiàn)早期需求大量新化合物，每種需求量少注重合成速度、樣品庫大小、化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性不太介意收率和成本活性化合物藥代藥效毒理學(xué)研究臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期上市制藥工藝研發(fā)的中后期指定化合物需求量增大注重工業(yè)化關(guān)心收率和成本必要時(shí)重新設(shè)計(jì)路線1516利奈唑胺的藥化合成藥化合成，可以由中間體1,2,3制備結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫1617利奈唑胺的制藥工藝目標(biāo)明確，路線簡單1718二、工藝路線選擇的基本原則原則盡可能簡短原子經(jīng)濟(jì)性少用“保護(hù)、脫保護(hù)”原料、試劑盡可能便宜、易得策略逆合成成分析匯聚型合成法直線型合成法1819匯聚型和直線型匯聚型貴的原料參與的反應(yīng)步驟少，成本低中試生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)小可用較小的設(shè)備直線型少涉及保護(hù)、脫保護(hù)需嚴(yán)格質(zhì)控的中間體少一個(gè)19伊曲康唑伊曲康唑的合成片段AB片段CDE21合成工藝的確定流程綜合分析文獻(xiàn)報(bào)道的所有合成工藝優(yōu)先采用原研廠家工藝路線詳細(xì)分析所有無障礙路線的優(yōu)缺點(diǎn)（安全、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保）綜合幾條路線的優(yōu)缺點(diǎn)，綜合改進(jìn)設(shè)計(jì)自己的全新工藝路線無障礙，采用滿足要求，采用滿足要求，采用22合成工藝研究過程工藝探索工藝優(yōu)化工藝放大工藝定型書寫完整工藝操作流程完成路線選擇收率基本滿足要求；產(chǎn)品合格；建立基本分析方法；工藝放大沒有明顯的制約因素（安全、環(huán)境、成本）研究出每一個(gè)因素（試劑、溶劑、溫度、時(shí)間、投料比、酸、堿、重結(jié)晶和蒸餾條件等）的條件范圍，而不是一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。篩選出敏感因素和非敏感因素；對各種原材料、中間體、溶劑制定初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對產(chǎn)品建立可靠的檢測方法。以工藝優(yōu)化階段建立的最佳條件放大5-10倍以上，一般達(dá)到公斤級或?qū)嶒?yàn)室最大規(guī)模，已驗(yàn)證優(yōu)化的結(jié)論，并適當(dāng)修正；反復(fù)重復(fù)以確定各項(xiàng)工藝參數(shù)。對確定了的工藝重復(fù)3-5批，研究工藝收率、產(chǎn)品質(zhì)量、雜質(zhì)、可操作性等的波動(dòng)范圍，對工藝的穩(wěn)定性和可重復(fù)性得出結(jié)論。23三、手性藥物的合成方法1、手性源2、拆分3、立體選擇性合成a.手性底物的誘導(dǎo)b.手性輔助物的誘導(dǎo)c.手性催化劑的控制d.手性試劑的控制e.酶和微生物的生物催化西格列汀Sitagliptin24拆分法(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸25手性輔劑誘導(dǎo)不對稱氫化26手性催化誘導(dǎo)不對稱氫化本步收率82%，ee值99.9%。總收率65%，三廢大大降低，目前的商業(yè)路線。2006年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)獎(jiǎng)JACS2009,131,

879827酶的設(shè)計(jì)源于Arthrobactersp.的轉(zhuǎn)氨酶ATA-117，具有（R）選擇性，但酶催化位點(diǎn)的口袋較小，僅適合苯乙酮類似物CADD反設(shè)計(jì)具有大口袋的酶用大腸桿菌表達(dá)設(shè)計(jì)的酶28酶催化條件：底物200g/L(50%DMSO),酶6g/L收率92%，ee99.95%優(yōu)點(diǎn)：較二代化學(xué)法，收率增加13%，生產(chǎn)效率提高53%，三廢減少19%，革除重金屬和高壓設(shè)備。2010美國總統(tǒng)綠色化學(xué)獎(jiǎng)Science2010,329,305環(huán)節(jié)一立項(xiàng)環(huán)節(jié)二工藝研究

環(huán)節(jié)三質(zhì)量研究環(huán)節(jié)四晶型研究環(huán)節(jié)五注冊審評研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)二2930一、原料藥管理API(activepharmaceuticalingredient）指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)機(jī)器操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分。用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理活動(dòng)并在疾病的診斷、主要、環(huán)節(jié)、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。3031原料藥管理中國：新藥管理美國：一般無批準(zhǔn)文號，隨制劑管理申報(bào)——制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào)——制劑廠外購的原料藥：采用藥品主文件（DMF,DrugMasterFile)模式歐洲:歐洲藥典收載的原料藥，審評通過后又批準(zhǔn)文號：歐洲藥典適用性證書（COS,CEP);也有EDMF3132二、藥品質(zhì)量研究確定質(zhì)量研究的內(nèi)容1234選擇方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法及限度制定及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)33藥品質(zhì)量研究原料藥在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的基礎(chǔ)上，應(yīng)對該藥品進(jìn)行質(zhì)量研究；命名、結(jié)構(gòu)、來源；性狀、鑒別、檢查、含量測定、穩(wěn)定性；檢查：雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)）；特性檢查（晶型、粒度、屋里常數(shù)等）；安全性項(xiàng)目溶解度：重結(jié)晶溶劑和制劑過程中用到的溶劑必須定入。34三、雜質(zhì)研究目的：將有害在職控制在安全范圍以內(nèi)，以保證藥品的安全性。合理控制藥品批次間和有效期內(nèi)雜質(zhì)水平的波