第四章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

第四章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。二、中試放大的重要性當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因為小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而又明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。

逐級經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似模擬放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。

數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。

三、中試放大的方法三、中試放大的研究內(nèi)容1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，故電解槽需定期拆洗。2、設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用。可以用鋁板作反應(yīng)容器。3、攪拌器型式與速度的考察藥物合成反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4.反應(yīng)條件的進一步研究

實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能全符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。小試：蘆丁：環(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.25.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應(yīng)6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。

第二節(jié)物料平衡一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料衡算——是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。

物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：

進入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量二、確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。

2、每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計計算的基礎(chǔ)。三、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)

收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。

轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。

收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。

選擇性

各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率。例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。

車間總收率四、物料計算的步驟

①收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉(zhuǎn)化率99%，轉(zhuǎn)化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準作硝化反應(yīng)的物料衡算。解：（1）每天應(yīng)生產(chǎn)的對硝基乙苯的量為：

300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（純乙苯）