第三章 毒理學(xué)基礎(chǔ)

第二章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)本章內(nèi)容毒性和毒性作用1劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系2化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)3聯(lián)合作用4毒性參數(shù)和安全限值5第一節(jié)毒性和毒性作用毒物毒性、毒性作用及分類損害作用與非損害作用毒作用生物學(xué)標(biāo)志一、毒物《食品安全法》規(guī)定食品安全，指食品無(wú)毒、無(wú)害，符合應(yīng)當(dāng)有的營(yíng)養(yǎng)要求，對(duì)人體健康不造成任何急性、亞急性或者慢性危害。1、毒物的定義在一定條件下，有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后積累達(dá)到一定的量，能與身體內(nèi)體液和組織發(fā)生生物化學(xué)作用或生物物理變化，擾亂或破壞機(jī)體的正常生理功能，引起暫時(shí)性或持久性的病理狀態(tài)，甚至危及生命，這樣的有害物質(zhì)稱為毒物。第一節(jié)毒性和毒性作用第一節(jié)毒性和毒性作用一、毒物2、毒物的分類工業(yè)化學(xué)品：原料、輔助劑、中間體、副產(chǎn)物、雜質(zhì)、廢棄物、成品等食品中的有毒物質(zhì)環(huán)境污染物：“三廢”日用化學(xué)品：化妝品、洗滌用品、家庭衛(wèi)生防蟲殺蟲劑醫(yī)用化學(xué)品：診斷、預(yù)防、治療用外源化學(xué)物生物毒素：動(dòng)物毒素、植物毒素、霉菌毒素、細(xì)菌毒素軍事毒物：沙林、芥子氣、索曼、塔崩、路易氏氣一、毒物3、食品中毒物的分類第一節(jié)毒性和毒性作用1人為添加：食品添加劑2食品原料自身產(chǎn)生或微生物產(chǎn)生3無(wú)意加入到食品當(dāng)中的化學(xué)物4食品加工過(guò)程中產(chǎn)生的化學(xué)物5內(nèi)源化學(xué)物第一節(jié)毒性和毒性作用一、毒物4、毒物的相對(duì)性Paracelsus(1541年)指出“物質(zhì)皆有毒，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量決定了它是毒物還是藥物”。食鹽：攝入量超過(guò)1g/kg·bw可致電解質(zhì)紊亂亞硝酸鹽：氰化物的有效解毒劑硒：攝入低于50μg導(dǎo)致心肌炎、克山病、免疫力低下，超過(guò)200μg導(dǎo)致中毒，超過(guò)1mg致死維生素A：超量引起嚴(yán)重胃腸擾亂氟：過(guò)量時(shí)引起低血鈣、氟斑牙、氟骨癥第一節(jié)毒性和毒性作用一、毒物5、毒物的基本特征對(duì)機(jī)體有不同水平的有害性，但具備有害特征的并不一定是毒物經(jīng)過(guò)毒理學(xué)研究之后確定的必須能夠進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類1、毒性（1）定義：外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力。（2）相對(duì)性：毒性的大小取決于該物質(zhì)與機(jī)體接觸量、接觸時(shí)間、接觸途徑、接觸方式及物質(zhì)本身的理化性質(zhì)。（3）分級(jí)毒性分級(jí)成人致死量/(mg/kg體重)60kg成人致死總量/g劇毒Ⅴ＜500.1高毒Ⅳ50~5003中等毒Ⅲ500~500030低毒Ⅱ5000~15000250微毒Ⅰ＞15000＞1000第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類1、毒性（4）選擇毒性①定義：一種外源化學(xué)物只對(duì)某一種生物有損害，而對(duì)其他種類的生物不具有損害作用，或者只對(duì)生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對(duì)其它組織器官無(wú)毒性作用②原因物種和細(xì)胞學(xué)的差異；不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物或其毒性代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同；不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異；不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物造成損害的修復(fù)能力存在差異。第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類2、毒性作用（1）定義：指外源化學(xué)物引起機(jī)體發(fā)生生理生化機(jī)能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)。（2）舉例：有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶有抑制作用苯抑制造血功能，導(dǎo)致貧血強(qiáng)酸、強(qiáng)堿可引起局部的皮膚灼傷第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類3、毒性作用的分類（1）態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)）（2）特異體質(zhì)反應(yīng)例如，缺乏NADPH高鐵血紅蛋白還原酶，對(duì)亞硝酸鹽異常敏感第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類3、毒性作用的分類（3）速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)：CO中毒遲發(fā)：腫瘤（4）局部與全身作用局部：強(qiáng)酸或強(qiáng)堿造成局部灼傷全身：氫氰酸造成全身性缺氧

第一節(jié)毒性和毒性作用二、毒性、毒性作用及分類3、毒性作用的分類（5）可逆與不可逆作用（6）功能、形態(tài)損傷作用

形態(tài)損傷：蘇云金桿菌內(nèi)外毒素混合原粉，大劑量經(jīng)口給予大鼠，造成肝細(xì)胞顆粒變性或水泡變性，腎近曲小管上皮細(xì)胞變性或壞死，小腸黏膜上皮細(xì)胞腫脹、變性和脫落。多數(shù)不可逆

功能損傷：較形態(tài)損傷指標(biāo)敏感第一節(jié)毒性和毒性作用損害作用特點(diǎn)機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程收到影響，壽命可能縮短機(jī)體功能容量降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力下降和機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。三、損害作用與非損害作用1、損害作用第一節(jié)毒性和毒性作用三、損害作用與非損害作用2、損害作用的幾個(gè)相關(guān)概念①代償能力：當(dāng)體內(nèi)組織或器官局部發(fā)生病變時(shí)，病變部功能降低，此時(shí)，健部組織通過(guò)自身功能的加強(qiáng)來(lái)彌補(bǔ)病變部的功能不足的能力。②內(nèi)穩(wěn)態(tài)：是指機(jī)體保護(hù)內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。③功能容量：是以解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為學(xué)方面的各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)表示。

④應(yīng)激狀態(tài)：是指各種外界不利因素引起機(jī)體的所有非特異性生物學(xué)作用的綜合表現(xiàn)。第一節(jié)毒性和毒性作用四、毒效應(yīng)譜1、外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了毒效應(yīng)普2、毒效應(yīng)的表現(xiàn)：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤死亡。毒作用終點(diǎn)特異指標(biāo)死亡指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)：有助于闡明中毒機(jī)制缺點(diǎn)：完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前難以確定優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單、客觀、易觀察缺點(diǎn)：粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)靶器官定義：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官靶器官形成的原因①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。第一節(jié)毒性和毒性作用早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變及疾病三類標(biāo)志物。測(cè)得外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或外來(lái)因子與機(jī)體互相作用的產(chǎn)物。反映機(jī)體先天具有或后天獲得的，對(duì)接觸外源性化學(xué)物產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志毒作用生物學(xué)標(biāo)志第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系本節(jié)內(nèi)容劑量效應(yīng)、反應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)間因素劑量定義表示方法mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水機(jī)體接觸化學(xué)物的量實(shí)驗(yàn)室中給予機(jī)體受試物的量化學(xué)毒物被吸收的量化學(xué)毒物在體液和靶器官中的量第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系效應(yīng)、反應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系效應(yīng)機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變計(jì)量資料舉例：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系效應(yīng)、反應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)指接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例表示方式：“陽(yáng)性”、“陰性”、“陽(yáng)性率”計(jì)數(shù)資料第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系不同劑量的毒物與其引起的量化效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系不同劑量的毒物與其引起的質(zhì)化效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系類型直線型——生物體內(nèi)少見(jiàn)，某些體外試驗(yàn)的一定劑量范圍內(nèi)存在，如Ames試驗(yàn)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系類型拋物線型當(dāng)將劑量轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)值時(shí)，則成一直線。轉(zhuǎn)化成直線后便于在低劑量與高劑量或低反應(yīng)強(qiáng)度與高反應(yīng)強(qiáng)度之間進(jìn)行互相推算。第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系類型S型曲線型——較為常見(jiàn)，有對(duì)稱（不常見(jiàn)）和非對(duì)稱（常見(jiàn)）兩種。第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系類型S型曲線轉(zhuǎn)換——對(duì)稱形①把縱坐標(biāo)的標(biāo)識(shí)單位反應(yīng)率改成反應(yīng)頻率，則對(duì)稱S形曲線轉(zhuǎn)換為高斯曲線（正態(tài)分布標(biāo)準(zhǔn)曲線）。中位劑量?jī)蓚?cè)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3%、95.5%和99.7%個(gè)體。②將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加5即為概率單位。當(dāng)縱坐標(biāo)單位用概率單位時(shí)，則對(duì)稱形曲線轉(zhuǎn)換為直線。第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系類型S型曲線轉(zhuǎn)換——非對(duì)稱形

①將橫坐標(biāo)的劑量單位換算為對(duì)數(shù)

②縱坐標(biāo)的反應(yīng)率改為概率單位第二節(jié)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)間因素迅速產(chǎn)生毒性——吸收、分布快，作用直接緩慢產(chǎn)生毒性——吸收、分布慢，需經(jīng)代謝活化才能產(chǎn)生毒性作用中毒后恢復(fù)迅速——代謝解毒快、排出迅速中毒后恢復(fù)緩慢——解毒排泄速率低，已產(chǎn)生了生理生化方面的損害作用，并難以恢復(fù)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（一）有機(jī)化合物與毒性的關(guān)系1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（1）烴類①易溶于脂肪，脂溶性增加，增強(qiáng)了對(duì)生物體的毒性②碳原子數(shù)越多毒性越大，超過(guò)7~9個(gè)時(shí)下降直鏈毒性＞支鏈毒性；成環(huán)毒性＞不成環(huán)毒性不飽和程度越高，毒性越強(qiáng)③芳烴毒性較強(qiáng)，如苯第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（1）烴類——多環(huán)芳烴（PAHs）①毒性主要是致癌作用②致癌物多為4、5、6環(huán)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（2）鹵代烴類①鹵素增強(qiáng)鹵代烴分子極性②毒性按氟、氯、溴、碘順序增強(qiáng)③鹵原子數(shù)目越多毒性越強(qiáng)④與食品安全有關(guān)的物質(zhì)：有機(jī)氯殺蟲劑、除草劑、包裝用塑料、霉菌毒素等第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（3）醇、酚和醚①一元醇中甲醇、丁醇、戊醇毒性強(qiáng)；多元醇毒性低；鹵代醇毒性強(qiáng)②酚能腐蝕皮膚黏膜，作用于CNS；多元酚＜苯酚＜鹵代酚③醚主要有麻醉作用第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（4）醛、酮和醌①醛對(duì)黏膜有刺激作用，碳鏈加長(zhǎng)毒性下降，分子中有雙鍵和鹵素時(shí)毒性增強(qiáng)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（4）醛、酮和醌②酮刺激性小，麻痹性和對(duì)中樞神經(jīng)作用強(qiáng)。分子量增加、不飽和鍵存在和鹵素取代可增強(qiáng)毒性丙酮＜一氯丙酮＜一溴丙酮＜一碘丙酮芳香族酮有鹵素、硝基、氨基取代時(shí)刺激性和毒性增強(qiáng)③醌類有刺激性，可形成高鐵血紅蛋白血癥和腎功能障礙第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（5）羧酸和酯類①草酸、檸檬酸——降血鈣②鹵代酸——刺激性和腐蝕性；芳香族一元酸——毒性不大；氯代苯一元酸——致畸性第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（5）羧酸和酯類③鹵代酸酯、烯酸酯——強(qiáng)刺激性；水楊酸酯——慢性毒性；草酸酯——毒性與草酸近似④羥基酸分子內(nèi)形成酯——致癌和促癌作用，如香豆素、丁烯酸內(nèi)酯、黃曲霉毒素B和G、鐮刀菌毒素、展青霉毒素、有機(jī)磷農(nóng)藥。第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（6）磺酸和亞磺酸、砜和亞砜（7）硝基和亞硝基化合物①硝基化合物毒性強(qiáng)，硝基越多，毒性越強(qiáng)；②有機(jī)硝基化合物分子中引入氨基、羥基則毒性增強(qiáng)；引入烷基、羧基和磺酸基則毒性減弱；③亞硝基化合物的毒性與硝基化合物類似；④毒性作用：高鐵血紅蛋白血癥、神經(jīng)毒性和強(qiáng)刺激性；硝基苯胺和亞硝胺具有致癌性。第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（8）氨基化合物脂肪胺、芳香胺有毒，含有羧基、羥基時(shí)毒性降芳香胺對(duì)血液、神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)毒性，且具有致癌性毒性大小為：伯胺、仲胺、叔胺酰胺：易于蛋白質(zhì)的酰胺鍵形成氫鍵，容易與靶分子結(jié)合；體內(nèi)會(huì)水解為相應(yīng)的酸和胺第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（9）偶氮化合物分子中含N-N雙鍵，呈現(xiàn)顏色——蘇丹紅二甲氨基偶氮苯（奶油黃）——強(qiáng)致肝癌性偶氮基如果被亞氨基、酰胺基或肼取代失去致癌性；乙烯基取代致癌作用增強(qiáng)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（10）羥基與巰基芳香族化合物引入羥基

極性增加，毒性增加巰基的特點(diǎn)：硫醇化合物水溶性較相應(yīng)的醇化合物低，脂溶性高，更易滲入組織易與多種金屬離子生成硫醇鹽易與帶雙鍵的化合物進(jìn)行加成反應(yīng)易氧化生成二硫化合物，可干擾蛋白質(zhì)中半胱氨酸與胱氨酸之間的氧化還原作用第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)1、官能團(tuán)與毒性的關(guān)系（11）有機(jī)磷化合物含有親電子的磷與乙酰膽堿酯酶的酯解部位共價(jià)結(jié)合取代基不同毒性不同舉例：

保棉磷的R1與R2基團(tuán)為二乙氧基時(shí)LD50為16mg/kg，當(dāng)基團(tuán)為二乙氧基時(shí)，LD50為1000mg/kg第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（一）有機(jī)化合物與毒性的關(guān)系2、電負(fù)性基團(tuán)與毒性的關(guān)系（1）帶有負(fù)電荷的基團(tuán)可與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)互相吸引，增加毒性（2）正電中心：一個(gè)原子如果連接多個(gè)電負(fù)性基團(tuán)，受電子吸引的影響會(huì)使電子云的密度顯著降低形成正電中心（3）常見(jiàn)的帶負(fù)電荷基團(tuán)：硝基、砜基、氰基、酯基、酮基、醛基、乙烯基……第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（一）有機(jī)化合物與毒性的關(guān)系3、親電物與親核物與毒性的關(guān)系（1）親電物是含有一個(gè)缺電子原子的分子，增加化合物的毒性作用（2）親電物形成：插入一個(gè)氧原子，氧原子從其附著的原子中抽取一個(gè)電子而具有親電性共軛雙鍵形成，通過(guò)氧的去電子作用而被極化使雙鍵之一發(fā)生電子缺失（3）親核物形成少見(jiàn)：苦杏仁第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（一）有機(jī)化合物與毒性的關(guān)系4、旋光異構(gòu)與毒性的關(guān)系（1）原因：體內(nèi)的酶對(duì)旋光異構(gòu)體有高度特異性（2）一般左旋異構(gòu)體對(duì)機(jī)體作用較強(qiáng)——左旋嗎啡（3）例外：右旋和左旋尼古丁對(duì)大鼠的毒性相等；

右旋尼古丁對(duì)豚鼠的毒性較左旋體大2.5倍第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（二）無(wú)機(jī)化合物與毒性的關(guān)系1、金屬毒物（1）與溶解度有關(guān)（2）有機(jī)物比無(wú)機(jī)物毒性大（3）低價(jià)態(tài)毒性高于高價(jià)態(tài)，鉻例外BaSO4不溶于水，幾乎無(wú)毒BaCl2易溶于水，毒性高化學(xué)物無(wú)機(jī)汞醋酸汞苯基汞甲基汞吸收率2%50%50%~80%100%第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系概述（三）毒物的理化性質(zhì)與毒性效應(yīng)1.脂水分配系數(shù)

脂水分配系數(shù)越大越易溶于脂，與化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄有關(guān)2.電離度

弱酸弱堿有機(jī)化合物在適宜的pH下才能維持非離子型，易于吸收和發(fā)揮毒效應(yīng)3.揮發(fā)度和蒸汽壓4.分散度

顆粒越小分散度越大，生物活性越強(qiáng)第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)二、代表性化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系（一）苯并（a）芘1.理化性質(zhì)2.食物中的來(lái)源

煙熏、烘烤過(guò)程焦烤或炭化時(shí)生