消化不良的臨床特點(diǎn)及治療

消化不良的臨床特點(diǎn)及治療

羅馬標(biāo)準(zhǔn)將功能障礙性（fd）定義為從胃和十二指腸區(qū)域產(chǎn)生的一組臨床綜合征，這些區(qū)域由于功能障礙而引起臨床綜合征。主要癥狀包括早食、飯后飽脹、上腹痛、上腹部燃燒和灼燒，病史超過(guò)6個(gè)月，在接下來(lái)的3個(gè)月里持續(xù)一段持續(xù)的癥狀，并且排除了可以解釋癥狀的物理疾病。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD進(jìn)一步分為上腹痛綜合征:上腹痛和(或)上腹灼燒感;上腹不適綜合征:餐后飽脹和(或)早飽兩個(gè)臨床亞型。FD的病理生理學(xué)改變、治療方法是近年來(lái)研究的活躍領(lǐng)域。該文結(jié)合FD可能病理生理改變將其各類(lèi)治療方案及治療藥物的有關(guān)研究現(xiàn)狀及療效評(píng)價(jià)予以綜述。1疾病的作用對(duì)于FD患者,內(nèi)鏡檢查正常后給予安慰、教育、提供自信及積極的診斷是很重要的,最近有研究并未證實(shí)自信心可以對(duì)疾病產(chǎn)生積極作用。戒煙、戒酒也似乎有用,但沒(méi)有令人信服的證據(jù)。盡量避免阿司匹林及其他非甾體類(lèi)消炎藥似乎是合理的,但沒(méi)有確切的證據(jù)。膳食結(jié)構(gòu)改變,如少食多餐、減少辛辣食物、脂肪攝入量有望一定程度地改善消化不良癥狀,特定食物過(guò)敏及脂肪在FD中的作用需做進(jìn)一步研究。2除hp治療fd的臨床應(yīng)用幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)可以引起級(jí)聯(lián)的胃黏膜炎癥及免疫系統(tǒng)激活,且研究表明胃腸道感染與FD有關(guān)。因此認(rèn)為Hp感染可能會(huì)導(dǎo)致FD,根除Hp可能會(huì)改善FD癥狀。近期一項(xiàng)研究觀察195例中國(guó)Hp陽(yáng)性的FD患者(符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn))根除Hp治療后癥狀改善情況,結(jié)果為其上腹痛、上腹灼熱感得到改善(總反應(yīng)率為60.8%~65.7%),對(duì)FD其他癥狀,如惡心、腹痛、早飽、餐后飽脹等無(wú)明顯改善。巴西有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),一種質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,PPI)+兩種抗生素治療FD達(dá)到觀察終點(diǎn)時(shí)有49%的患者癥狀改善,而對(duì)照組一種PPI治療FD達(dá)到觀察終點(diǎn)時(shí)有37%的患者癥狀改善。由此看來(lái)根除Hp可改善FD癥狀,但療效與消化性潰瘍相比是有限的。由于改善癥狀的可能性較低及對(duì)抗生素廣泛耐藥性的考慮,在無(wú)證據(jù)的情況下對(duì)FD患者根除Hp治療是不提倡的。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)建議在Hp患病率>10%的地區(qū)或國(guó)家,對(duì)年齡<55歲的患者應(yīng)行Hp檢測(cè),若Hp陽(yáng)性則根除治療;在Hp患病率<5%的地區(qū)或國(guó)家,建議經(jīng)驗(yàn)性PPI治療作為初始治療措施。在正常人群Hp就有較高的感染率,所以對(duì)無(wú)強(qiáng)烈要求的FD患者根除Hp治療應(yīng)慎重。3抑制胃腸道分泌3.1治療fd的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)自2006年羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)排除胃灼熱感為主要癥狀者以來(lái),暫無(wú)關(guān)于組胺Ⅱ型受體拮抗劑(histaminetypeⅡreceptorantagonist,H2RAs)治療FD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。H2RAs理論上可能通過(guò)減少胃酸造成的微觀胃十二指腸炎癥或改善胃十二指腸酸過(guò)敏而改善FD癥狀。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,H2RAs與安慰劑相比可改善FD的上腹痛及餐后飽脹,對(duì)其他癥狀無(wú)明顯改善?？梢?jiàn)H2RAs治療FD有效,但療效可能較小。3.2治療動(dòng)力障礙型fd的療效隨著PPIs成功治療消化性潰瘍及胃食管反流病,現(xiàn)PPI已被廣泛用于治療消化不良癥狀及診斷為FD者。但有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)表明PPI治療FD的療效是有限的,可能局限于伴有反流癥狀者,某種程度的胃灼熱感用PPI治療有效。Talley等發(fā)現(xiàn),奧美拉唑鈉10mg或20mg每日1次口服,治療動(dòng)力障礙型消化不良癥狀4周,與安慰劑相比療效無(wú)顯著差異。奧美拉唑鈉的不同劑量治療FD是否受Hp感染狀態(tài)的影響是存在爭(zhēng)議的。有試驗(yàn)用蘭索拉唑鈉15mg或30mg每日1次口服,治療排除胃食管反流病及以胃灼熱感為主要癥狀的FD患者4周,結(jié)果治療效果與安慰劑相比無(wú)顯著差異,甚至安慰劑組有更高的癥狀緩解率。同樣按上述標(biāo)準(zhǔn),蘭索拉唑以同劑量治療4周、埃索美拉唑40mg或80mg治療8周、泮托拉唑20mg治療4周,與安慰劑相比均無(wú)明顯改善動(dòng)力障礙型FD的癥狀。所以,PPI治療FD的療效局限于類(lèi)似潰瘍或類(lèi)似反流及簡(jiǎn)單的消化不良癥狀,對(duì)動(dòng)力障礙型癥狀無(wú)明顯療效?？傊?PPI治療FD的效應(yīng)是有限的,治療有效率為7%~10%,雖有些診斷為FD的患者可能用PPI順利治療,但對(duì)經(jīng)過(guò)正規(guī)治療4~8周癥狀仍無(wú)改善的FD患者,該類(lèi)藥物不應(yīng)再繼續(xù)使用。4促動(dòng)力藥物應(yīng)用效果FD最重要的病理生理學(xué)改變?yōu)閯?dòng)力障礙,包括胃排空延遲、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)失調(diào),因此促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物一直是研究的熱點(diǎn)。2005年,評(píng)價(jià)促動(dòng)力藥物治療FD效果的一個(gè)全面高質(zhì)量的系統(tǒng)回顧性研究薈萃分析結(jié)果顯示,促動(dòng)力藥物與安慰劑相比能顯著改善FD癥狀(相對(duì)危險(xiǎn)度RR=0.52;95%CI0.37~0.73),但該研究具有相當(dāng)大的異質(zhì)性,其實(shí)際治療效果還是被質(zhì)疑的。促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物在概念上是有加速胃排空的潛力,但現(xiàn)有的該類(lèi)藥物的治療效果存在爭(zhēng)議,且多數(shù)療效依賴(lài)于患者有反流或胃灼熱感。4.15替加色羅聯(lián)合普魯卡必利一項(xiàng)薈萃分析顯示,西沙必利治療FD比安慰劑具有優(yōu)越性,但由于安全性不佳,該藥在世界范圍內(nèi)被停止使用。替加色羅是另一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑,與西沙必利結(jié)果不同,曾被證明對(duì)動(dòng)力型消化不良治療有益,但由于其增加心血管缺血事件也被停止使用。普魯卡必利是一種新型的化學(xué)類(lèi)制劑,在健康志愿者中無(wú)明顯促進(jìn)胃排空的作用,但對(duì)于慢性便秘的患者可以促進(jìn)胃排空及加強(qiáng)小腸和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能。目前尚不清楚該藥物是否可促進(jìn)FD患者胃排空。4.2治療上腹不適綜合征組fd的臨床研究紅霉素是已知的動(dòng)能內(nèi)酯類(lèi)促胃動(dòng)力藥物,使用時(shí)存在安全性及惡化抗生素耐藥性的問(wèn)題。新型非動(dòng)能內(nèi)酯類(lèi)小分子胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑,如GSK962040在健康人體內(nèi)50~150mg的劑量可以促進(jìn)胃排空,進(jìn)一步臨床試驗(yàn)正在糖尿病胃輕癱及完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者中進(jìn)行。雖然目前尚未用于治療FD的研究,但其治療FD的潛力是可以想象的,尤其是上腹不適綜合征組。其他此類(lèi)藥物尚有ABT-299[N-(acetyloxymethyl)pyridiniumprodrug11]、PF-04548043,均可用于胃輕癱,但尚未用于FD治療的研究。4.3糖尿病胃輕充患者胃獨(dú)立健康狀況治療生長(zhǎng)素能較強(qiáng)的刺激消化間期胃蠕動(dòng)及加快胃排空。TZP-101(ulimorelin)可加快糖尿病胃輕癱患者胃排空,改善其餐后飽脹、早飽、惡心癥狀,目前雖未用于FD治療的研究,但其治療潛力同胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑相似均是可以想象的,尤其是在上腹不適綜合征組。4.4伊托必利改善fd的臨床研究多潘立酮及胃復(fù)安常用于治療惡心、嘔吐及胃輕癱,但多潘立酮在美國(guó)已禁止使用,在其他國(guó)家亦無(wú)高質(zhì)量的試驗(yàn)研究。Talley等Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明,伊托必利改善FD癥狀強(qiáng)烈依賴(lài)于患者具有胃灼熱感。一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)表明,伊托必利亦可抑制瞬息食管下括約肌松弛及反流現(xiàn)象,而治療上腹灼熱感。目前尚不清楚在伊托必利治療FD的進(jìn)一步研究中是否并存胃灼熱感。5胃底肌肉松弛和內(nèi)臟疼痛鑒于胃容受性受損及內(nèi)臟高敏感性與FD癥狀有關(guān),目前胃底肌松弛劑及內(nèi)臟鎮(zhèn)痛藥成為FD藥物開(kāi)發(fā)中有吸引力的目標(biāo)。5.15激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮是劑量依賴(lài)性5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑,在高劑量應(yīng)用時(shí)可放松近端胃,延緩胃排空。在患者不存在焦慮癥狀時(shí),坦度螺酮仍能有效改善上腹痛及上腹不適。5.2阿考替胺和乙酰膽堿酯酶阿考替胺是在日本研發(fā)的第一個(gè)劑量依賴(lài)性甲酰胺基衍生復(fù)合物,在豚鼠胃的研究表明阿考替胺可阻斷膽堿能神經(jīng)末梢突觸前毒蕈堿受體(主要為M1、M2受體),因此通過(guò)膽堿的負(fù)反饋抑制干擾這些神經(jīng)末梢,從而增強(qiáng)乙酰膽堿的釋放。除作用于毒蕈堿受體,最近有證據(jù)表明它亦可作用于乙酰膽堿酯酶,由于親和力不同,以阿考替胺作用于乙酰膽堿酶,抑制其活性增加乙酰膽堿水平對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的貢獻(xiàn)為著,還可能恢復(fù)應(yīng)激引起的胃排空延遲。在歐洲一項(xiàng)為期3周的Ⅱa安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,阿考替胺劑量為100mg或300mg,每日3次口服時(shí)明顯改善早飽、上腹脹、餐后飽脹、惡心及總體癥狀積分,劑量為50mg或100mg每日3次時(shí)明顯改善SF-36生活質(zhì)量問(wèn)卷。日本一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)用阿考替胺100mg,每日3次口服,持續(xù)4周治療FD,該研究認(rèn)為阿考替胺治療上腹不適綜合征所有癥狀與安慰劑相比有顯著療效,而于上腹痛綜合征組比較無(wú)明顯差異。且在上述試驗(yàn)中阿考替胺的安全性和耐受性與安慰劑相比無(wú)差異。阿考替胺已明確可增加胃容受性及加快胃排空,且極有可能成為批準(zhǔn)治療FD的第一藥物。5.3克氏原螯蝦卡馬瓦尼對(duì)于頑固性FD,可應(yīng)用中樞及外周鎮(zhèn)痛藥,內(nèi)臟高敏感性是FD發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn),其中可開(kāi)發(fā)的一個(gè)候補(bǔ)藥物即為κ-阿片受體激動(dòng)劑。阿西馬朵林在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用,但在人隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未明顯改善FD癥狀。加巴噴丁近來(lái)多用于治療慢性疼痛綜合征。有研究表明,普瑞巴林能明顯改善焦慮癥狀及突出胃腸道癥狀?？R西平可治療一些疼痛性疾病及精神狀況,但在FD中無(wú)相關(guān)研究。曲馬多主要由μ-阿片類(lèi)及單胺能類(lèi)藥物結(jié)合而成,已被證明可有效治療急性?xún)?nèi)臟性疼痛,在FD中無(wú)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。6治療fd合并胃電圖至少有1/3的美國(guó)人口在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用一些補(bǔ)充及替代治療。STW5-Ⅱ(Iberogast)為一種草藥制劑,治療FD8周后,43.3%的FD癥狀完全緩解,安慰劑組為3.3%,無(wú)不良事件發(fā)生。日本傳統(tǒng)草藥Rikkunshito是治療消化不良的流行藥物,在健康志愿者中能部分恢復(fù)應(yīng)激誘發(fā)的胃擴(kuò)張敏感度及胃容受性受損,增加餐后胃的容受性、加強(qiáng)胃竇收縮及促進(jìn)胃排空。另外,其還可通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)素分泌抑制因化療藥物順鉑引起的厭食癥狀。Rikkunshito潛在的作用機(jī)制仍不明確,可能與影響一氧化氮的釋放有關(guān)。7文獻(xiàn)界藥物共治精神社會(huì)因素,如焦慮、抑郁、童年期應(yīng)激事件與FD發(fā)病密切相關(guān),精神藥物及抗抑郁藥物治療FD的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示這類(lèi)藥物治療FD有效,但由于這些研究的質(zhì)量參差不齊,應(yīng)用不同的納入標(biāo)準(zhǔn)、觀察終點(diǎn)及不可避免的選擇偏倚,所以這類(lèi)藥物治療FD的效果不能令人信服?？勺鳛閷?duì)傳統(tǒng)藥物無(wú)效的FD治療的補(bǔ)救治療。7.1抗抑郁藥治療機(jī)制臨床醫(yī)師常用選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)類(lèi)藥物治療腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS),可緩解其下腹不適及下腹痛,由于FD常與IBS有癥狀重疊,FD患者常對(duì)腸脹氣感覺(jué)過(guò)敏,因此用SSRIs類(lèi)藥物治療FD似乎是治療IBS的自然延伸。但最近用選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重吸收抑制劑(selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)文拉法辛與安慰劑對(duì)照治療FD的研究結(jié)果顯示,文拉法辛與安慰劑相比并沒(méi)有明顯改善FD癥狀,且由于惡心及持續(xù)的消化不良癥狀,該試驗(yàn)中患者的退出率較高,由此看來(lái),SNRIs似乎不適于大多數(shù)FD患者。但不能排除其他抗抑郁藥治療FD的效果,如SSRIs帕羅西汀可增加胃容受性,但其治療FD的確切療效有待進(jìn)一步研究?？菇箲]抑郁藥黛力新(氟哌噻噸0.5mg+美利曲辛10mg)每日2次口服,治療FD患者2周可顯著改善FD整體癥狀,但其潛在的機(jī)制不清楚。該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)較大,價(jià)格較高,需慎用于頑固性FD或伴明顯焦慮、抑郁者。7.2治療失敗的fd患者的療效已證實(shí)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(tricyclicantidepressants,TCA)對(duì)慢性疼痛綜合征及IBS有效,臨床醫(yī)師常用于治療FD,但療效的證據(jù)有限。在健康志愿者,TCA不影響胃的運(yùn)動(dòng)或改善早飽癥狀。對(duì)H2RAs及促動(dòng)力藥治療失敗的FD患者,阿米替林可改善70%患者癥狀,而安慰劑為20%,但該研究只有27例患者,樣本量較小,所以TCA在FD的療效仍不明確。丙咪嗪治療對(duì)PPI及促動(dòng)力藥失敗的FD患者有效率為64%,相比安慰劑為44%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)顯著差異。為了證實(shí)抗抑郁藥是否對(duì)FD有效,一項(xiàng)大型多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究已經(jīng)啟動(dòng),旨在比較SSRIs、TCA、安慰劑治療FD的療效,初始結(jié)果估計(jì)可在2014年得出。8催睡眠療法在其他方面療效挪威一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,認(rèn)知行為療法治療FD4個(gè)月以上者與不治療者相比,在1年隨訪(fǎng)期間行為治療組的上腹痛、惡心、胃灼熱感、便秘、腹瀉癥狀得到改善,無(wú)不良事件報(bào)道。另有試驗(yàn)顯示,催眠療法與安慰劑及其他藥物相比,治療16周后消化不良癥狀積分比其他兩組顯著改善,生活質(zhì)量評(píng)分亦提高,隨訪(fǎng)至56周時(shí)患者感覺(jué)較好,很少再咨詢(xún)臨床醫(yī)師及口服藥物。因此,看來(lái)心理療法治療FD對(duì)個(gè)別癥狀是有效的,