臨床試驗過程

臨床試驗過程準(zhǔn)備階段一個新藥的臨床研究批件下來了。企業(yè)的中高層就要決定如何處理。下列章節(jié)針對自己做的過程加以描述：

獲得批件

起草方案和研究者手冊

選擇主要研究者

選擇參加單位

與研究者和統(tǒng)計專家修訂方案

組織研究者會實施研究者會確定方案等試驗材料

準(zhǔn)備藥物，同時報倫理

獲得倫理批件

簽署合同

準(zhǔn)備中心文件夾

發(fā)送試驗用藥和試驗材料

床試驗

各流程均有詳細(xì)的SOP作為統(tǒng)一質(zhì)量的保證。在這里，我們提出一些具有很強實戰(zhàn)意義的東西給各位同行參考。若有那位兄弟有不同意見可以到社區(qū)討論。若你的意見和文章比較有好處，那么可以放到本頁，作為教材，并注上你的大名。先說臨床批件的獲取。一般SFDA郵寄給各省局。有些牛的人可以直接去取，比正常稍微快點拿到批件。但總的來說，現(xiàn)在越來越正規(guī)，加快的環(huán)節(jié)不多，也僅僅是各環(huán)節(jié)遞交時間的加快。拿了批件，一般老板會指示中層人員，“做一個預(yù)算吧，在兩周內(nèi)完成”。這時，你若是個老手，你打打電話，了解了解同行，就可以得出一個預(yù)算，交差了事。在此，建議你預(yù)算稍微要寬余一點，以后實際的費用比預(yù)算少，你的老板會夸獎你。但是在有些企業(yè)，對于有些藥，一拿到批件，由于是非做不可的項目，或者認(rèn)為費用大致有數(shù)的。在這種情況下，老板會命你馬上組織實施項目。那就跳過這一個環(huán)節(jié)，進(jìn)入下節(jié)。接下來，科人團(tuán)隊認(rèn)為，應(yīng)該是起草方案、設(shè)計CRF和知情同意書等。其中方案是關(guān)鍵。如何寫出一個好的方案？就這個問題，可以寫出一本書。簡單說來，寫方案的人，應(yīng)該具有雄厚的醫(yī)學(xué)專業(yè)背景，并且最好能夠跟蹤某個臨床專業(yè)的最新診斷和治療進(jìn)展；應(yīng)該具備臨床試驗的相關(guān)知識；應(yīng)該具備臨床試驗的實戰(zhàn)經(jīng)驗；應(yīng)該具備基本的生物統(tǒng)計學(xué)知識。正因為要寫好一個方案需要上述多方面的知識和技能，在發(fā)達(dá)國家，方案是有公司內(nèi)的醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計等方面的學(xué)者專家共同完成，然后交給臨床試驗單位執(zhí)行。在國內(nèi)，由于沒有一家企業(yè)具有如此高的水準(zhǔn)，因此，一般是企業(yè)和研究者一起完成方案的起草，甚至研究者獨干。我國的GCP中也要求，方案由申辦方和研究者共同完成。在SFDA對臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)中，也要求機構(gòu)應(yīng)該有寫方案的SOP。在此，科人提醒各位，要充分了解各種方案的優(yōu)點和缺點，選擇最好的最合適的方案。這方面，有經(jīng)驗的CRO無疑具有專長。起草“研究者手冊”也相當(dāng)重要。因為它是臨床研究的重要文件之一，是臨床研究的設(shè)計的依據(jù)之一?！把芯空呤謨浴睉?yīng)該包括什么內(nèi)容，如何寫，請參考相關(guān)內(nèi)容。接下來就是從臨床試驗機構(gòu)（以前稱“基地”），尋找組長單位。隨便提及，從05年3月1日開始，臨床試驗的參加單位，均要求有機構(gòu)資格，且要求專業(yè)對口。目前，很多臨床機構(gòu)的資格認(rèn)定正在實施過程中。2005年2月3號，SFDA已經(jīng)公告了17家軍隊醫(yī)院的臨床機構(gòu)名單，估計4月、5月份會有更多的臨床機構(gòu)獲得資格認(rèn)定。請注意本網(wǎng)的相關(guān)內(nèi)容更新。更具科人團(tuán)隊多年的經(jīng)驗，選擇“合適的”臨床機構(gòu)作為組長單位，對于項目的成功和順利實施有著重大的意義。但是，不要盲目去尋找名氣最響的研究者。至于如何選擇，說來太長，一個象科人一樣的正規(guī)的CRO應(yīng)該有詳細(xì)的SOP規(guī)定。在此由于商業(yè)機密和行業(yè)機密就不述及了。選定組長單位和主要研究者后，就應(yīng)該修訂方案等。具體操作上有很多技能。未完待續(xù)。到此，方案大概已經(jīng)改到第3版了，那么就要確定“研究者會議”的時間、地點。盡管要征求多數(shù)參加單位的意見，但組長單位的意見肯定是最重要的了。具體操作上有很多技能。未完待續(xù)。組織研究者會議。這應(yīng)該多學(xué)學(xué)秘書的專業(yè)知識。比如，會場如何布置，什么“回”型、“U”型等等，應(yīng)該按會場的人數(shù)、場地等決定。哪些人參加應(yīng)該覺得清楚，要做到“一個都不能少”，否則會出大亂的。每個與會者的前面應(yīng)方置一個“名牌”，以便各方交流。位置如何安排，……會議后，應(yīng)該在一周內(nèi)完成定稿，否則研究者們會忘記，他們在會上的討論內(nèi)容。……定稿后，要報倫理委員會。如何報，有套路的。我國多采用組長單位的倫理委員會。通過了以后，把批件給各參加單位的倫理委員會備案就OK了。但有個別參加單位，也會重新舉行倫理委員會的討論。倫理批件獲得的時間不一，有些好快，有些好慢。他們開會似乎沒有規(guī)律的。研究階段研究階段圖解：啟動研究訪視Initiationvisit

常規(guī)訪視Regularvisit

結(jié)束訪視Closevisit

這一階段，上述圖解看似乎很簡單，但是事實上，工作量最大。之所以，圖解簡單，是由于其中的過程之復(fù)雜，難以用圖簡單說明。這一階段，還是很多國內(nèi)制藥企業(yè)最為忽視的階段。甚至于有人提出“無用論”?？迫藞F(tuán)隊提醒您，這一階段是項目的核心階段。忽視它，您將走在萬丈深淵的鋼絲上。《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第四十五條明確說明：“監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)“。若您對此沒有認(rèn)同，請從本網(wǎng)站的“入門知識”開始學(xué)習(xí)。啟動訪視：Initiationvisit啟動研究的條件。為了研究的合法性和科學(xué)性，必須在滿足下列條件下才能啟動試驗。ü獲得臨床試驗批件ü獲得倫理批件和倫理委員會名單ü方案已經(jīng)定稿和經(jīng)審核并簽署ü與研究者的合同已經(jīng)簽署ü試驗藥物和資料已經(jīng)到研究地點（此步最好在合同簽署以后）ü試驗藥物的藥檢證明ü已經(jīng)對CRA進(jìn)行了關(guān)于該項目的培訓(xùn)ü其它必要的東西，如就標(biāo)本的及時運輸與快遞公司達(dá)成協(xié)議等。啟動會議的內(nèi)容，在此就不述了。在此僅順便提醒，我們國內(nèi)的醫(yī)生似乎對此類會有點異樣的感覺：要么認(rèn)為，既然是個會，那得就有什么車馬費了；既然是個會，應(yīng)該到賓館去開；既然是個會，會后就得來一餐。還有，監(jiān)查員的年齡一般不大，很多也不是臨床專業(yè)的，研究者在會上認(rèn)真聽監(jiān)查員講，怕失面子?？傊_啟動會，你肯定會遇上麻煩的，有何方法，希望各位在“社區(qū)”中討論。常規(guī)訪視regularvisit這里不得不講到一個概念，即原始文件查證（sourcedocumentvariation,SDV）。我們在90年代做的時候還不知道SDV是怎么回事。可惜，現(xiàn)在還有許多朋友不知道?？迫藞F(tuán)隊在此對這概念做一說明。在弄清SDV之前，必須要知道什么叫原始資料（數(shù)據(jù)）?？匆幌翴CH-GCP（E6）的定義。SourceData:Allinformationinoriginalrecordsandcertifiedcopiesoforiginalrecordsofclinicalfindings,observations,orotheractivitiesinaclinicaltrialnecessaryforthereconstructionandevaluationofthetrial.Sourcedataarecontainedinsourcedocuments(originalrecordsorcertifiedcopies).原始數(shù)據(jù)：臨床試驗中的研究資料、觀察資料或其它活動的原始記錄或可證明的復(fù)件的信息。這些資料可以用于臨床試驗的重建和評估之需。原始數(shù)據(jù)包含在原始文件中（原始記錄或有證明的復(fù)件）。原始文件包括，病例、化驗單、胸片、CT片、ECG等等。CRF可能是、也可能不是原始文件，要看具體情況。一般來說，CRF不能算是原始文件。SDV的基本目的之一就是，檢查CRF的數(shù)據(jù)是否與原始文件中的數(shù)據(jù)一致。這句話也可以作為對SDV的解釋。至于如何做SDV，又有很多技巧，在此限于篇幅，不能詳細(xì)展開。常規(guī)的監(jiān)查需要完成下列問題：1)確定研究者有無改變，若有改變應(yīng)增加研究者的相關(guān)資料。2)在試驗過程中監(jiān)查研究者對試驗方案的執(zhí)行情況，確認(rèn)在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進(jìn)展?fàn)顩r，確認(rèn)入選的受試者合格；3)確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明；4)確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案；5)核實試驗用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄；6)協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果；7)應(yīng)清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；8)每次訪視后作一書面報告遞送申辦者，報告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。其它事項。如研究階段的入組后期，應(yīng)該及時關(guān)閉入組。結(jié)束訪視Closevisit在這一階段，專業(yè)的訪視也可以分成兩次拜訪。第一次仍然以監(jiān)查為主，內(nèi)容與常規(guī)訪視相似，所不同的是必須完成所有沒有完成的東西。如CRF的填寫和差異的解決等等。只有確保CRF的填寫和差異得到解決，才能夠回收CRF，作為統(tǒng)計之用。否則若是一個全國的多中心臨床試驗，那么日后太多的差異需要解決的話，工作量和成本將倍增。結(jié)束訪視還包括其它的收尾工作，如按照GCP要求存檔和回收藥物等等，就不一一展開。在此提醒各位，不要把雞蛋放在同一籃子里，否則后果嚴(yán)重，一百多萬??！特別是CRF的郵寄。按照嚴(yán)格的要求，這樣重要的東西，應(yīng)該有專人運送達(dá)目的地。還比如各種標(biāo)本，同樣重要，若途中丟了，肯定會讓你出一身冷汗。所以，從研究過程看來，這些工作，女同胞干比較合適。事實上，也差不多都是女性任職CRA。這比如紡織業(yè)，需要耐心加勞心才能做好監(jiān)查工作。所以，一般是，“監(jiān)查，讓男人走開”。有意見的男人可以到社區(qū)討論。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)處理廣義的數(shù)據(jù)處理包括了臨床試驗的整個過程。比較俠義的數(shù)據(jù)處理可以理解為統(tǒng)計人員檢查CRF和數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)雙輸入開始（在最為標(biāo)準(zhǔn)的SOP中，數(shù)據(jù)庫應(yīng)該采用ORACLE數(shù)據(jù)庫，并在統(tǒng)計計劃時就應(yīng)該建立好數(shù)據(jù)庫，在國外很多公司采用了數(shù)據(jù)自動采集和分析軟件），到數(shù)據(jù)庫的鎖定和提交統(tǒng)計分析。在科人團(tuán)隊的經(jīng)驗中，在這個階段，國內(nèi)的操作方式大致有下列幾個步驟：初步檢查CRF－數(shù)據(jù)雙錄入－差異報告－差異解決－盲態(tài)審核－數(shù)據(jù)庫鎖定和提交（見附錄，流程示意圖）。有些新手的CRA最好能夠了解此過程，如此，她們會對填寫CRF的完整、準(zhǔn)確之重要性會有深刻的體會。統(tǒng)計分析這一塊的專業(yè)性要求很高。所以我們一般管他們叫“統(tǒng)計專家”。統(tǒng)計專家對于臨床試驗實在是重要的很。他們在研究方案的制定時就參與了研究的設(shè)計（當(dāng)然還有統(tǒng)計計劃書）。而且統(tǒng)計專家早期參加的活動才真正體現(xiàn)出專家的“權(quán)威”之處。后期的統(tǒng)計分析最多就是寫寫SAS程序，然后跑一下。統(tǒng)計分析過程中需要提一下的是揭盲問題。由于很多人都懂一點，所以我建議各位也要懂一點。在試驗之前應(yīng)該有“揭盲規(guī)程”，揭盲就按照此規(guī)程進(jìn)行。若為雙盲，一般有兩次揭盲。第一區(qū)分A/B兩組，以便能進(jìn)行統(tǒng)計分析。第二此揭盲就是“亮底牌”，知道到底那組是試驗組，哪組是對照組。這一段的內(nèi)容也是專業(yè)的不得了。若你是這方面的專業(yè)人員，歡迎您在社區(qū)的相關(guān)區(qū)域討論。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析的科學(xué)性和試驗數(shù)據(jù)的真實性，在很大程度上體現(xiàn)在統(tǒng)計這里。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析也是臨床試驗質(zhì)量控制的制高點。我國GCP規(guī)定“臨床試驗各階段均需有生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員參與”。就目前情況看，臨床試驗的統(tǒng)計基本上作為單獨的項目交給醫(yī)科院校的教授專家。據(jù)我們所知，國家相關(guān)部門對此沒有相關(guān)的資格認(rèn)定，GCP中僅要求是“生物統(tǒng)計專業(yè)人員”?；旧细鞣N檔次都有。價格也就不一樣。附錄：數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析流程示意圖接收CRF

手工檢查CRF

數(shù)據(jù)雙輸入

數(shù)據(jù)文件

數(shù)據(jù)檢查

可疑問題表

差異報告

數(shù)據(jù)庫鎖定

盲態(tài)審核

解決差異

統(tǒng)計分析

分析報告

總結(jié)報告指導(dǎo)原則編號:【Z】GCL2-1中藥、天然藥物臨床試驗總結(jié)報告的撰寫原則

（第二稿）

二00四年三月十八日

一、概述藥物臨床研究報告是反映藥物臨床研究設(shè)計、實施過程，并對試驗結(jié)果作出分析、評價的總結(jié)性文件，是正確評價藥物是否具有臨床實用價值（有效性和安全性）的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要技術(shù)資料。報告撰寫者應(yīng)負(fù)有職業(yè)道義和法律責(zé)任。臨床試驗報告需重視對試驗結(jié)果的分析，及對臨床試驗設(shè)計、試驗管理、試驗過程進(jìn)行完整表達(dá)，以闡明試驗結(jié)論的科學(xué)基礎(chǔ)，才能對藥物的安全有效性作出合理評價。一個設(shè)計科學(xué)、管理規(guī)范的試驗只有通過科學(xué)、清晰的表達(dá)，它的結(jié)論才易于被接受。在藥物臨床研究中，撰寫表達(dá)方法、方式的失誤常會直接影響到受試藥品安全、有效性評價。因此，研究試驗報告的撰寫方法和方式十分重要。真實、完整地描述事實，科學(xué)、準(zhǔn)確地分析數(shù)據(jù)，客觀、全面地評價結(jié)局是撰寫試驗報告的基本準(zhǔn)則。只有可靠真實的試驗結(jié)論才能經(jīng)得起重復(fù)檢驗，而經(jīng)得起重復(fù)檢驗是科學(xué)品格的基本特征。本指導(dǎo)原則適用于中藥和天然藥物的臨床總結(jié)報告的撰寫。中藥的藥物臨床試驗報告應(yīng)該分析和重視描述受試藥品在疾病中適應(yīng)證候、適用人群、使用方法方面的中醫(yī)中藥特色。新藥研發(fā)的目的在于維護(hù)人類的生命健康，臨床試驗必須遵循倫理學(xué)要求，這體現(xiàn)了對生命的尊重。臨床試驗報告中關(guān)于倫理學(xué)方面的說明必需給予充分重視。本指導(dǎo)原則力圖為中藥、天然藥物臨床試驗報告的撰寫提供表達(dá)方法以及在規(guī)范上起指導(dǎo)作用，以有利于寫出內(nèi)容完整、表述清晰、易于評價的臨床試驗報告。本指導(dǎo)原則僅對一般臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)框架和內(nèi)容要點進(jìn)行了說明。由于臨床研究的復(fù)雜性，總結(jié)報告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容需根據(jù)研究的具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整；而且隨著臨床試驗研究水平的不斷提高，臨床試驗撰寫的方法也將不斷改進(jìn)與完善。二、結(jié)構(gòu)與內(nèi)容（一）報告封面參照國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)藥品注冊申報資料的形式要求。（二）簽名頁1．報告題目

2．執(zhí)筆者簽名。3.主要研究者對研究試驗報告的聲明。

申明已閱讀了該報告，確認(rèn)該報告準(zhǔn)確描述了試驗過程和結(jié)果。4主要研究者簽名和日期。（包括統(tǒng)計學(xué)工作者）（三）報告目錄

每個章節(jié)、附件、附表的頁碼。（四）縮略語正文中首次出現(xiàn)的縮略語應(yīng)規(guī)范拼寫，并在括號內(nèi)注明中文全稱。應(yīng)以列表形式提供在報告中所使用的縮略語、特殊或不常用的術(shù)語定義或度量單位。（五）倫理學(xué)問題1．確認(rèn)試驗實施符合赫爾辛基宣言及倫理學(xué)原則。2．倫理委員會組成及批準(zhǔn)臨床試驗方案情況說明，并在附件中提供獨立倫理委員會成員表。3描述如何及何時獲得與受試者入選相關(guān)的知情同意書，并在附件中提供樣稿。（六）報告摘要報告摘要應(yīng)當(dāng)簡潔、清晰的說明以下要點，通常不超過1500字。1．試驗題目。

2．臨床批件文號。

3．主要研究者和臨床試驗單位。4．試驗的起止日期（第一例受試者第一次訪視至最后一名受試者最后一次訪視日期）。5．試驗?zāi)康募坝^察指標(biāo)。

6.對研究藥物的作用類別和主治功能的描述。7．對試驗設(shè)計作簡短描述，包括試驗設(shè)計類型(平行、交叉、成組序貫等)、設(shè)盲水平(雙盲、單盲或開放)、隨機分組方法、對照的形式(安慰劑、陽性藥對照、劑量對照)、療程。8．試驗人群。

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro9．給藥方案(包括對照組)。10．評價標(biāo)準(zhǔn)(有效性和安全性評價指標(biāo))。11．統(tǒng)計分析方法或模型(包括基線評價、組間比較、協(xié)變量分析、綜合比較等)。12．受試者入組情況及各組人口學(xué)資料。13．各組療效結(jié)果(主要和次要療效指標(biāo))。14．各組安全性結(jié)果(不良事件及嚴(yán)重不良事件)。15．結(jié)論(有效性和安全性結(jié)論)。（七）報告正文1．前言一般包括：受試藥品研究背景；研究單位和研究者；目標(biāo)適應(yīng)癥和受試人群、治療措施；受試者樣本量；試驗的起止日期；國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗的文號；制定試驗方案時所遵循的原則、設(shè)計依據(jù)；申報者與臨床研究單位之間有關(guān)特定試驗的協(xié)議或會議等予以說明或描述。簡要說明臨床試驗經(jīng)過及結(jié)果。

2．試驗?zāi)康膽?yīng)提供對特定試驗?zāi)康牡年愂?包括主要、次要目的)。注意具體說明本項試驗的受試因素、受試對象、研究效應(yīng)，明確試驗要回答的主要問題，明確藥品的臨床定位。3．試驗方法3.1試驗設(shè)計總體研究設(shè)計和計劃的描述(包括臨床試驗的流程圖)。如試驗過程中方案有修正，應(yīng)說明原因、更改內(nèi)容及依據(jù)。對試驗總體設(shè)計的依據(jù)、合理性進(jìn)行討論，具體內(nèi)容應(yīng)視設(shè)計特點進(jìn)行有針對性的闡述。如采用單盲或開放試驗設(shè)計，應(yīng)說明理由。提供樣本含量的具體計算方法、計算過程以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源依據(jù)。描述期中分析計劃。

3.2隨機化設(shè)計

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro詳細(xì)描述隨機化分組的方法和操作，包括隨機分配方案如何隨機隱藏。并說明分組方法，如中心分配法，各試驗單位內(nèi)部分配法等。并在附件中提供隨機編碼(如果是雙盲試驗應(yīng)提供編盲記錄，多中心的研究應(yīng)按中心分別列出)。

3．3設(shè)盲水平需明確說明盲法的選擇依據(jù)和具體實施步驟。描述盲法的具體操作方式（如藥瓶標(biāo)記、用標(biāo)簽顯示破損盲碼、密封的編碼表或信封、雙模擬技術(shù)），破盲的前提條件（如嚴(yán)重的不良事件、泄密等），破盲操作程序以及知曉患者盲碼的人員。如果試驗過程中需要非盲研究者（例如允許他們調(diào)整用藥）則應(yīng)說明使其他研究人員維持盲態(tài)的手段。應(yīng)描述為確保試驗藥品或研究產(chǎn)品與安慰劑或?qū)φ账幵谕庥^、形狀、大小、顏色、嗅味及味道上保持一致所作的措施，標(biāo)簽與藥盒是否符合盲法規(guī)定，藥物包裝和編號是否符合盲法要求，應(yīng)急信件如何準(zhǔn)備，是否有緊急揭盲等均應(yīng)詳加說明。用于數(shù)據(jù)稽查或期中分析時保持盲態(tài)的程序應(yīng)加以說明。試驗結(jié)束時數(shù)據(jù)審核、生物統(tǒng)計是否在盲態(tài)下進(jìn)行等，在總結(jié)報告中要有說明，并在附件中提供盲態(tài)審核報告。此外，在難以設(shè)盲的試驗中，描述為減少偏倚、可靠判定受試藥品臨床療效所采取的措施，以及如何使進(jìn)行終點評價的人員對那些可能揭示治療分組的信息保持盲態(tài)的措施。

3.4研究對象應(yīng)描述受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)，所采用的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。注意描述方案規(guī)定的特定疾病條件，如達(dá)到一定嚴(yán)重程度或持續(xù)時間的疾?。惶囟z驗、分級或體格檢查結(jié)果；臨床病史的具體特征，如既往治療的失敗或成功；其它潛在的預(yù)后因素和年齡、性別或種族因素應(yīng)對受試者是否適合試驗?zāi)康募右杂懻?。中藥新藥的適應(yīng)癥表述，目前以“病證結(jié)合”的形式居多。在這種情況下既要列出西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，也要列出中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。若所選適應(yīng)癥的疾病有不同分型(或分期、分度、分級)，則要列出分型(或分期、分度、分級)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于受試者退出試驗條件等的說明，則需根據(jù)具體品種和適應(yīng)癥的具體情況加以描述。

3.5對照方法及其依據(jù)

應(yīng)描述對照的類型和對照的方法，并說明合理性。對照藥物包括陽性對照藥和安慰劑。在說明陽性對照藥的選擇依據(jù)時，應(yīng)注意說明受試藥品與對照藥在功能和適應(yīng)癥方面的可比性。在臨床試驗報告的附件中應(yīng)提供對照藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書的復(fù)印件。

3.6治療過程

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro應(yīng)描述試驗藥物的名稱、來源、規(guī)格、批號。藥品的包裝和標(biāo)簽、使用說明。具體說明用藥方法(即給藥途經(jīng)、劑量、給藥次數(shù)和用藥持續(xù)時間、間隔時間)，應(yīng)說明確定使用劑量的依據(jù)。描述對試驗期間合并用藥、伴隨治療所作出的規(guī)定。對于藥品管理，注意描述藥品清點、分發(fā)，藥品保存與剩余藥品回收、銷毀的規(guī)定。3.7療效評價指標(biāo)與方法

臨床試驗cro

臨床試驗cro

臨床試驗cro應(yīng)明確描述主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，對于主要指標(biāo)，應(yīng)注意說明選擇的依據(jù)，應(yīng)如實反映主要指標(biāo)確定的時間。應(yīng)描述需進(jìn)行的實驗室檢查項目、時間表（測定日，測定時間，時間窗及其與用藥、用餐的關(guān)系）及測定方法。建議在附件中提供表示指標(biāo)測定的頻率和時間點的流程圖。描述為使實驗室檢查和其他臨床檢測標(biāo)準(zhǔn)化或使其結(jié)果具有可比性所采用的技術(shù)措施。如果采用替代指標(biāo)（不能直接反映臨床受益的實驗室測定、體格檢查或體征）作為研究終點，應(yīng)作出特殊說明。中藥研究應(yīng)注意描述中醫(yī)證候評價方法和標(biāo)準(zhǔn)。陳述隨訪方案，包括隨訪目的、隨訪對象、隨訪指標(biāo)、治療規(guī)定、隨訪周期、觀測訪視時點等。3.8安全性評價指標(biāo)與方法。應(yīng)明確描述用以評價安全性的指標(biāo)，包括癥狀、體征、實驗室檢查項目及其時間表（測定日，測定時間，時間窗及其與用藥、用餐的關(guān)系）、測定方法、評價標(biāo)準(zhǔn)。建議在附件中提供表示指標(biāo)測定的頻率和時間點的流程圖。明確預(yù)期的不良反應(yīng)；描述臨床試驗對不良反應(yīng)觀察、記錄、處理、報告的規(guī)定。說明對試驗用藥與不良事件因果關(guān)系、不良事件嚴(yán)重程度的判定方法和標(biāo)準(zhǔn)。3.9質(zhì)量控制與保證試驗必需有全過程的質(zhì)量控制，實施GCP的各項規(guī)定是實現(xiàn)質(zhì)量控制的基本保證，應(yīng)就質(zhì)量控制體系和方法作出簡要描述。在不同的試驗中，易發(fā)生偏倚、誤差的環(huán)節(jié)與因素可能各不相同，應(yīng)重點陳述針對上述環(huán)節(jié)與因素所采取的質(zhì)控措施。在附錄中提交臨床監(jiān)查員的監(jiān)查總結(jié)報告。3.10數(shù)據(jù)管理臨床試驗報告必須明確說明為保證數(shù)據(jù)質(zhì)量所采取的措施，或者是數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制系統(tǒng)，包括采集、核查、錄入、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)鎖定過程和具體措施。在附件中提交監(jiān)查/稽查報告。3.11統(tǒng)計學(xué)分析描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計方法。應(yīng)明確列出統(tǒng)計分析集（按意向性治療原則確定的全分析集、符合方案集、安全性數(shù)據(jù)集）的定義、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、各種指標(biāo)的統(tǒng)計分析方法（為國內(nèi)外所公認(rèn)的方法和軟件）、療效及安全性評價方法等。重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、參數(shù)估計（點估計、區(qū)間估計）及假設(shè)檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時，中心間效應(yīng)的處理）。應(yīng)當(dāng)說明要檢驗的假設(shè)和待估計的處理效應(yīng)、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。處理效應(yīng)的估計應(yīng)同時給出可信區(qū)間，并說明計算方法。假設(shè)檢驗應(yīng)明確說明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，如果采用單側(cè)檢驗，應(yīng)說明理由。分析時對剔除的病例應(yīng)解釋原因并加以詳細(xì)說明。對研究中任何統(tǒng)計方案的修訂須進(jìn)行說明。4．試驗結(jié)果4.1受試人群分析使用圖表概述所有進(jìn)入試驗的受試者的確切人數(shù)，提供被隨機化分組的受試者人數(shù)及進(jìn)入和完成試驗每一階段的受試者人數(shù)，以及隨機分組后受試者中止試驗的理由。人口統(tǒng)計學(xué)和其他基線特征(均衡性分析)。以主要人口學(xué)指標(biāo)和基線特征數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性分析，一般包括所有有數(shù)據(jù)受試者集的分析，和符合方案集的分析或以依從性、合并癥、基線特征等分類的數(shù)據(jù)集的分析。分析時的主要指標(biāo)包括年齡、性別和種族等人口學(xué)指標(biāo)和目標(biāo)疾病、入選指標(biāo)、證候指標(biāo)、病程、嚴(yán)重度、臨床特征癥狀及實驗室檢查、重要預(yù)后指標(biāo)、合并疾病、既往病史、其他的試驗影響因素（如體重、抗體水平等）及相關(guān)指標(biāo)（如吸煙、飲酒、特殊飲食和月經(jīng)狀況等）。違背方案的受試者人數(shù)和原因(統(tǒng)計描述)。依從性分析。合并用藥、伴隨治療情況分析。4.4

療效評價4.2.1療效分析陳述供分析用的數(shù)據(jù)集(確定全數(shù)據(jù)集和符合方案數(shù)據(jù)集人群)。應(yīng)對參加有效性分析的受試者進(jìn)行明確的定義，如所有用過試驗藥物的受試者或所有按試驗方案完成試驗的受試者或某特定依從性的所有受試者，但一般對參加隨機分組的所有使用過受試藥品的受試者均應(yīng)進(jìn)行分析。對使用過受試藥品但未歸入有效性分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況應(yīng)加以詳細(xì)說明。應(yīng)對所有重要的療效指標(biāo)(分主要和次要療效指標(biāo)、證候指標(biāo)等)進(jìn)行治療終點與基線的組內(nèi)比較，以及試驗組與對照組之間比較?；谶B續(xù)變量（如平均血壓或抑郁評分）和分類變量（如感染的治愈）的分析是同樣有效的；如果這兩種分析均已計劃且均可用，則兩者均應(yīng)描述。中藥應(yīng)注意證候療效分析。在療效確定試驗中，一般應(yīng)取得試驗方案中所計劃的所有分析的結(jié)果和包含所有有治療后數(shù)據(jù)的患者的分析結(jié)果。這些分析應(yīng)顯示不同治療組間差異的大小及相關(guān)的可信區(qū)間和假設(shè)檢驗的結(jié)果，并作出統(tǒng)計分析結(jié)論和專業(yè)結(jié)論的分析。分析合并用藥、伴隨治療對試驗結(jié)局的影響。隨訪結(jié)果分析。多中心研究的各分中心應(yīng)提供分中心描述性分析結(jié)果（分中心小結(jié)），樣本量較少時，可以不進(jìn)行假設(shè)檢驗。分中心小結(jié)由該分中心的主要研究者負(fù)責(zé)。臨床研究總報告需要進(jìn)行中心效應(yīng)分析。4.2.2統(tǒng)計和分析應(yīng)在報告正文中描述所采用的統(tǒng)計學(xué)分析，統(tǒng)計計劃書和統(tǒng)計分析報告。應(yīng)對分析的重要特征進(jìn)行討論，包括所使用的具體方法、對人口統(tǒng)計學(xué)或基線測定或伴隨治療所作的調(diào)整、脫落和缺失數(shù)據(jù)的處理、為多重比較所作的調(diào)整、多中心試驗的特殊分析和為期中分析而做的調(diào)整。任何在揭盲后對分析所作的改變，應(yīng)予以說明。

4.2.3有效性小結(jié)應(yīng)根據(jù)主要和次要指標(biāo)、預(yù)定的和可供選擇的統(tǒng)計學(xué)方法及探索性分析的結(jié)果，對有關(guān)療效的重要結(jié)論作出簡明扼要的說明。4.5

安全性分析在試驗中任何使用一次以上受試藥品的受試者均作為受試藥品安全性分析的對象，列入安全性分析集。安全性分析包括三個層次：首先，應(yīng)說明受試者用藥的程度（試驗藥物的劑量、用藥持續(xù)時間，受試者人數(shù)）。其次，應(yīng)描述較為常見的不良事件和實驗室指標(biāo)改變，對其進(jìn)行合理的分類及組間比較，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等）。最后，應(yīng)描述嚴(yán)重的不良事件和其他重要的不良事件。應(yīng)注意描述因不良事件（不論其是否被否定與藥物有關(guān)）而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況來進(jìn)行。以下內(nèi)容中，需要進(jìn)行三種類型的分析和說明：（1）在報告正文中應(yīng)有匯總數(shù)據(jù)，常采用圖表的形式來表示。（2）個別患者數(shù)據(jù)列表，對有特定意義的事件的敘述性陳述，在所有表格和分析中，均應(yīng)闡明與試驗藥物和對照治療有關(guān)的事件。（3）所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。以圖表的方式對出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)，對重點關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試藥品和對照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報告。4.3.1用藥程度用藥時間以藥物使用時間的平均數(shù)或中位數(shù)來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數(shù)來表示，同時應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。用藥劑量以中位數(shù)或平均數(shù)來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)?？梢詫⒂盟巹┝亢陀盟帟r間結(jié)合起來表示，如用藥至少一個月，某劑量組的受試者有多少受試者，同時應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。

4.3.2不良事件分析應(yīng)對試驗過程中所出現(xiàn)的不良事件作總體上的簡要簡述。對受試藥品和對照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)顯示不良事件的發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度和各系統(tǒng)情況以及與用藥的因果關(guān)系。分析時比較受試組和對照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重度及因果判斷分類進(jìn)行，需要時，尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報告的重要不良事件應(yīng)單列開進(jìn)行總結(jié)和分析并附病例報告。附件中提供每個發(fā)生嚴(yán)重不良事件和重要不良事件的受試者的病例報告，內(nèi)容包括病例編號、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重度、處理措施、結(jié)局）和因果關(guān)系判斷等。合并用藥情況下，判斷受試藥品的安全性需要陳述所作結(jié)論的合理性。

4.3.3與安全性有關(guān)的實驗室檢查根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無意義的與安全性無關(guān)的異常外，對有意義的實驗室檢查異常應(yīng)加以分析說明，提供相應(yīng)的異常項目一覽表、受試組和對照組分析統(tǒng)計表，對其改變的臨床意義及與受試藥品的關(guān)系進(jìn)行討論。臨床實驗室評價包括每項實驗室檢查治療前后正常／異常改變頻數(shù)表、個例具有臨床意義的異常改變治療前后測定值列表。

4.3.4安全性小結(jié)對受試藥品的總體安全性進(jìn)行小結(jié)，特別注意以下內(nèi)容：導(dǎo)致給藥劑量改變或需給予治療的不良事件；嚴(yán)重不良事件；導(dǎo)致出組的不良事件；導(dǎo)致死亡。分析受試藥品的可能的高風(fēng)險人群。闡述安全性問題對受試藥品臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。

5．討論應(yīng)對試驗的療效和安全性結(jié)果以及風(fēng)險和受益之間的關(guān)系作出簡要分析和討論。其內(nèi)容既不應(yīng)該是結(jié)果的簡單重復(fù)，也不應(yīng)該引入新的結(jié)果。討論和結(jié)論應(yīng)清楚的闡明新的或非預(yù)期的發(fā)現(xiàn)，評論其意義，并討論所有潛在的問題，例如有關(guān)檢測之間的不一致性;試驗藥臨床使用應(yīng)當(dāng)注意的問題；試驗藥療效分析中可能存在的局限性等。結(jié)果的臨床相關(guān)性和重要性也應(yīng)根據(jù)已有的其它資料加以討論。還應(yīng)明確說明個體受試者或風(fēng)險患者群所受益或特殊預(yù)防措施，及其對進(jìn)行進(jìn)一步研究的指導(dǎo)意義。圍繞藥品的治療特點，提出可能的結(jié)論，提示開發(fā)價值（前景），存在的依據(jù)，試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。中藥研究可探討中醫(yī)藥理論對臨床療效的指導(dǎo)作用，以及對不良反應(yīng)預(yù)防的指導(dǎo)。

6.結(jié)論本臨床試驗的最終結(jié)論，重點在于安全性、有效性最終的綜合評價，明確是否推薦繼續(xù)研究或申報注冊。7．參考文獻(xiàn)列出與試驗評價有關(guān)的參考文獻(xiàn)目錄。

三、附件1.國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件。2.最終的病例報告表(樣張)。3.藥品隨機編碼(如果是雙盲試驗應(yīng)提供編盲記錄)。4.獨立倫理委員會成員表。5.臨床研究單位情況，主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷。6.陽性對照藥的說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，受試藥品（如為已上市藥品）的說明書。7.盲態(tài)核查報告及揭盲和緊急破盲記錄。8.統(tǒng)計計劃書和統(tǒng)計分析報告。9.臨床監(jiān)查員的最終監(jiān)查報告，稽查員的稽查報告。10.試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表。11.嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報告的重要不良事件的病例報告。12.藥品發(fā)放登記表。13.臨床研究主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件。14.表示指標(biāo)測定的頻率和時間點的流程圖。

四、名詞解釋：隨機隱藏：將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進(jìn)行隱