針灸調(diào)整腸道菌群治療MDD的可行性分析

針灸調(diào)整腸道菌群治療MDD的可行性分析摘要：抑郁癥是社會不斷進(jìn)步、生活壓力不斷增大的背景下嚴(yán)重影響人們生活的精神類疾病,經(jīng)臨床實踐證明,針灸在治療抑郁癥方面有獨特的治療效果。其病因尚未明確,除遺傳和環(huán)境因素以外,腸道菌群可能是誘發(fā)抑郁癥發(fā)病的原因之一。研究表明,腸道菌群可通過腦腸軸,間接參與中樞神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫炎性反應(yīng),在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。該文基于腦腸軸理論,認(rèn)為腸道菌群紊亂及免疫炎性反應(yīng),可通過針灸調(diào)整腸道菌群,恢復(fù)其動態(tài)平衡,從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。關(guān)鍵詞：抑郁癥;針灸療法;腸道菌群;腦腸軸;神經(jīng)內(nèi)分泌;免疫炎性反應(yīng);綜述;抑郁癥(majordepressivedisorder,MDD)主要包括核心癥狀、心理癥狀群和軀體癥狀群,是由各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征,且與其處境不相稱[1]。目前世界十大疾病中,MDD名列第四位,是臨床常見疾病之一[2]。根據(jù)腦腸軸理論,腸道菌群可以間接參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控,與大腦有雙向通信功能。腸道菌群可通過免疫、內(nèi)分泌及迷走神經(jīng)等途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),實現(xiàn)菌-腸-腦雙向調(diào)節(jié),影響大腦功能和行為[3],菌群紊亂則會誘發(fā)抑郁癥。而通過調(diào)整腸道菌群達(dá)到動態(tài)平衡,可以恢復(fù)正常的神經(jīng)傳導(dǎo),降低免疫炎性反應(yīng),促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù),從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。針灸治療抑郁癥在臨床上取得了明顯的療效,對于恢復(fù)腸道菌群動態(tài)平衡有臨床治療效果,但具體作用機制尚未完全清楚。因此,本文基于腦腸軸理論,探討針灸通過調(diào)整腸道菌群,治療MDD機制做如下綜述。1、腸道菌群與腦腸軸理論在腸道菌群作用的研究過程中,發(fā)現(xiàn)胃腸道微生物環(huán)境對大腦具有調(diào)控作用[4,5,6],并證實了其在認(rèn)知精神類疾病中的重要地位。為解釋胃腸道菌群與大腦之間的關(guān)系,腦腸軸理論應(yīng)運而生,其基本構(gòu)成包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)[7]。腸道菌群是構(gòu)成腸道環(huán)境的關(guān)鍵角色,其與大腦之間的溝通途徑已經(jīng)得到研究證明,包括迷走神經(jīng)、腸道激素信號、免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝以及短鏈脂肪酸代謝等[8]。從炎癥反應(yīng)角度分析,大腦通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號分子和免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),間接影響腸道菌群來改變腸道微生態(tài)環(huán)境,反之腸道微生物則通過引起腸黏膜屏障通透性變化,激活免疫細(xì)胞釋放炎癥因子,作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)引起腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常,從而進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)功能,引發(fā)疾病[9]。從內(nèi)分泌角度分析,腸道內(nèi)通過感應(yīng)受體識別腸道內(nèi)營養(yǎng)及微生態(tài)環(huán)境,促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌不同類型的腦腸肽,調(diào)控機體的飲食行為、代謝及腸道活動等生理功能[10,11]。此外,腸道內(nèi)存在的內(nèi)分泌細(xì)胞可調(diào)節(jié)腎上腺酮、促腎上腺皮質(zhì)激素等激素水平作用于下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)軸[12],引起HPA軸功能亢進(jìn)而導(dǎo)致抑郁,同時會引起5-羥色胺(5-HT)水平下降。5-HT最初在小腸黏膜的嗜鉻細(xì)胞分離,調(diào)節(jié)胃腸道運動和分泌功能[13,14,15],之后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)也存在5-HT,是腦腸軸理論中的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一。2、腸道菌群失調(diào)與MDD的相關(guān)性根據(jù)實驗結(jié)果得知,MDD患者腸道菌群與健康人腸道菌群在多樣性、不同菌群的豐度和所占百分比上有明顯差異[16]。MDD患者腸道菌群以擬桿菌、產(chǎn)堿菌科、伯克氏菌目、β-變形菌綱、幽門螺旋桿菌等條件致病菌為主,而健康人腸道菌群則以厚壁菌門、雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌為優(yōu)勢菌[17,18]?？瓶舜髮W(xué)KellyJR等[4]發(fā)現(xiàn)將MDD患者的糞便菌群移植到菌群缺乏的小鼠體內(nèi),可引起小鼠的抑郁行為和生理特征,包括快感缺乏癥和焦慮樣行為,以及色氨酸代謝的改變,表明腸道菌群可能在MDD特征的形成中起著因果作用。MDD的病因病機十分復(fù)雜,其中神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫炎性反應(yīng)在整個發(fā)病過程中有重要的作用,而腸道菌群可以通過腦腸軸的作用影響腦神經(jīng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)和炎性因子受體活性,從而加重或改善抑郁癥。2.1、腸道菌群對MDD的神經(jīng)內(nèi)分泌的影響5-HT作為腦腸肽的一種,在對胃腸運動起到調(diào)節(jié)作用的過程中,分泌和結(jié)合受體是其發(fā)揮作用的重要程序。有動物實驗發(fā)現(xiàn),腸道菌群紊亂會影響色氨酸的代謝,而色氨酸是5-HT的前體[19]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為5-HT功能低下是MDD發(fā)生的基礎(chǔ)[20],還會導(dǎo)致胃腸運動異常[21],引發(fā)腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂,如此惡性循環(huán),加重抑郁癥狀。還有動物實驗發(fā)現(xiàn),丁酸梭菌對不可預(yù)測的輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為有治療作用,其抗抑郁的作用來源于通過腦腸軸刺激腸道胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌、激活大腦胰高血糖素樣肽受體,增加了5-HT和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌[22]。2.2、腸道菌群與MDD的免疫系統(tǒng)變化有研究認(rèn)為,腸道菌群紊亂時可以通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞向大腦的轉(zhuǎn)運,激活外周免疫引起炎癥反應(yīng),激活小膠質(zhì)細(xì)胞和HPA軸;而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中促炎因子的重要來源,HPA軸的激活與MDD發(fā)病有密切的關(guān)系,因此促進(jìn)了MDD的發(fā)生[23,24]。表明腸道菌群的整體情況在MDD的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用。3、針灸通過調(diào)控腸道菌群治療MDD的可行性腸道菌群可以通過介導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫炎性反應(yīng),加重或減輕MDD癥狀,對MDD患者有較為明顯的影響。在臨床上,針灸治療MDD的療效已獲得廣泛的認(rèn)可,且針灸對于腸道疾病、腸道菌群的穩(wěn)定性都有較為明顯的治療效果。因此,推測針灸可調(diào)節(jié)腸道菌群,以達(dá)到恢復(fù)優(yōu)勢菌群、減少致病菌的效果,得以穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境、減少免疫炎性反應(yīng),從而有利于MDD患者的恢復(fù),為臨床預(yù)防、治療抑郁癥提供一個新靶點和方向。3.1、中醫(yī)學(xué)理論MDD屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”“百合病”的范疇,最早關(guān)于本病的論述見于《素問·六元正紀(jì)大論》有關(guān)五氣之郁的論述。明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳·郁證》首先采用郁證這一病證名稱?？梢娭嗅t(yī)對于郁證的治療歷史悠久,針灸治療郁證也在臨床中積累了豐富的經(jīng)驗。通過對文獻(xiàn)的總結(jié)歸納發(fā)現(xiàn),針灸治療取穴多取手足陽明經(jīng),即胃經(jīng)及大腸經(jīng),其原因可總結(jié)為以下幾點。在經(jīng)絡(luò)循行上,《靈樞·脈經(jīng)》載:“胃足陽明之脈,起于鼻,交頞中……過客主人,循發(fā)際,至額顱;上絡(luò)頭項,合諸經(jīng)之氣”“大腸手陽明之脈……從缺盆上頸,貫頰,入下齒中;還出挾口,交人中——左之右,右之左,上挾鼻孔?！笨梢娛肿汴柮鹘?jīng)與頭部的關(guān)聯(lián)較為緊密。另外心主神明,與情志關(guān)系密切,《靈樞·經(jīng)別》:“足陽明之正……上通于心上循咽出于口,上頞顱,還系目系,合于陽明也?！蔽附?jīng)通于心氣,與神志相關(guān)。在經(jīng)絡(luò)主病上,《靈樞·經(jīng)脈》:“是動則病……病至則惡人與火,聞木聲則惕然而驚,心欲動,獨閉戶塞牖而處。甚則欲上高而歌,棄衣而走,賁向腹脹,是為骭厥?！庇秩纭夺樉拇蟪伞份d:“腹(?)心悶意凄愴,惡人惡火惡燈光,耳聞響動心中惕,鼻衄唇喎瘧又傷,棄衣驟步身中熱?！笨梢娮汴柮魑附?jīng)所主疾病中包含神志類疾病。臨床治療腦部疾病常用通腑法治療。胃腸道不通則腑氣不通、濁氣不降、糟粕不傳、氣機郁結(jié),導(dǎo)致腑實之證而有神機失用的癥狀,臨床常用大承氣湯、調(diào)胃承氣湯等來通腑和胃,升清降濁,可以恢復(fù)氣機調(diào)達(dá),清神醒腦。另外,《素問·血氣形志》:“陽明常多氣多血;刺陽明出血氣?！笨梢婈柮鹘?jīng)為全身氣血匯聚之經(jīng),《素問·陰陽應(yīng)象大論》:“六經(jīng)為川,腸胃為海。”調(diào)節(jié)全身氣血均可刺于陽明,以求陰陽調(diào)和,氣機通暢。綜上所述,手陽明大腸經(jīng)和足陽明胃經(jīng)是治療MDD有效且常用的經(jīng)脈?，F(xiàn)代研究表明,腸道菌群與胃腸道功能關(guān)系密切,其穩(wěn)定有賴于胃腸功能的正常運作,而針灸對調(diào)節(jié)脾胃、腸道調(diào)節(jié)效果明顯,故認(rèn)為針灸可以恢復(fù)腸道優(yōu)勢菌群,穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境。3.2、現(xiàn)代研究3.2.1、針灸治療MDD有明確的效果目前,MDD的治療除了常規(guī)精神類藥物,針灸療法在臨床應(yīng)用中也有明顯的效果。經(jīng)過大量臨床研究證明,針灸對于抑郁癥的不同階段、不同的心理和軀體癥狀如失眠、焦慮、驚恐、食欲下降等癥狀都有良好的治療作用。ChanYY等[25]通過系統(tǒng)回顧和元分析表明針刺聯(lián)合抗抑郁藥物治療效果是優(yōu)于單純使用藥物的。LiM等[26]發(fā)現(xiàn),針灸組患者漢密爾頓抑郁量表、臨床整體印象量表評價與氟西汀組沒有明顯差異,根據(jù)抗抑郁藥物副反應(yīng)量表評價表明,針灸的不良反應(yīng)明顯低于氟西汀,且在患者心理癥狀方面有更好的療效。3.2.2、針灸通過調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為治療抑郁癥的新靶點3.2.2.1、針灸對腸道菌群的影響針灸治療胃腸道疾病在臨床上被廣泛地應(yīng)用。胃腸道常見疾病如腹瀉、功能性消化不良、腸易激綜合征等都是針灸治療的優(yōu)勢病種,各項研究也充分證明針灸對于調(diào)節(jié)胃腸運動及分泌有良好的效果[27,28,29]。針灸對于腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。王樹東等[30]實驗發(fā)現(xiàn)溫和灸關(guān)元穴可有效升高腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌兩種厭氧菌的菌群數(shù)量;灸天樞穴可有效升高腸道中腸桿菌、腸球菌兩種需氧菌的菌群數(shù)量,可見溫和灸不同穴位可以選擇性地調(diào)整菌群數(shù)量,調(diào)節(jié)腸道微生物群的比例,從而使腸道菌群恢復(fù)正常水平。實驗證明,針灸可以通過刺激不同的穴位調(diào)整腸道內(nèi)環(huán)境、增加有益菌數(shù)量、恢復(fù)優(yōu)勢菌群、減少致病菌數(shù)量,達(dá)到腸道菌群正常的動態(tài)平衡[31]。針灸對于腦腸軸也具有調(diào)節(jié)作用。腦腸軸是大腦通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸道內(nèi)分泌、HPA軸等與腸道雙向聯(lián)系的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)[32]。因此腦腸軸變化也會引起菌群結(jié)構(gòu)的變化[33,34],失調(diào)的腸道菌群可激發(fā)炎性反應(yīng),使腸道黏膜通透性發(fā)生改變,通過腸神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌系統(tǒng)變化、炎性因子、細(xì)胞因子等方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而加重MDD癥狀,再反饋到腸道、微生物群,循環(huán)往復(fù)。針灸可以調(diào)節(jié)腦腸軸的各個環(huán)節(jié),阻斷此惡性循環(huán)。3.2.2.2、針灸對腸道神經(jīng)內(nèi)分泌的影響腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)腸道中的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)(腦腸肽)是腦腸軸的上行通路[35]。腦腸肽是存在于腦組織和胃腸道的一種調(diào)節(jié)肽,主要負(fù)責(zé)調(diào)控消化道的蠕動、激素的分泌與吸收、調(diào)控血流量等[36]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)針灸對腦腸肽有激活和釋放作用,可以促進(jìn)胃部受損的黏膜修復(fù)、治療功能性胃腸病[37,38]。針刺足三里穴可以增加功能性消化不良小鼠的食量、體質(zhì)量,可以加速胃的排空速度,改善胃腸動力,還可以改善腦腸肽Ghrelin、膽囊收縮素含量[39];針刺大鼠關(guān)元、下巨虛穴有抗焦慮作用,機制可能與上調(diào)杏仁核區(qū)胃動素及十二指腸段胃動素受體水平相關(guān)[40]。HPA軸也是腸道菌群與大腦中樞系統(tǒng)相互作用的渠道之一,經(jīng)大量研究表明,HPA軸功能過度活躍與抑郁癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)[41,42]。HPA軸釋放的遞質(zhì)主要分為肽類遞質(zhì)(如腦啡肽、降壓素、P物質(zhì)等)和單胺類遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、5-HT等)[43]。抑郁癥發(fā)生時,HPA軸、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn),糖皮質(zhì)激素分泌增加,同時導(dǎo)致5-HT水平下降。與此同時,腸神經(jīng)系統(tǒng)也可以合成釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)如組胺、5-HT、P物質(zhì)、一氧化氮等,這些物質(zhì)在腦腸軸中發(fā)揮傳導(dǎo)作用,誘發(fā)腸道感覺、運動功能紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[44]。經(jīng)大量試驗證明,針灸可以調(diào)節(jié)下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的表達(dá),對HPA軸功能及其神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平有改善作用[45,46,47,48]。3.2.2.3、針灸對免疫炎性反應(yīng)的影響大量研究表明,MDD發(fā)病與免疫系統(tǒng)之間存在相互作用[49,50,51],針灸對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是其治療疾病的關(guān)鍵[52,53,54,55]。有動物實驗發(fā)現(xiàn),針刺可以有效地刺激天然免疫細(xì)胞因子白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-7、IL-18、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α和適應(yīng)性免疫細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17,減輕炎癥反應(yīng)[56]。術(shù)后引起的炎癥反應(yīng)中,T細(xì)胞亞群CD3、CD4水平降低,IL-1降低、IL-6水平升高,通過電針治療可以加快各免疫因子恢復(fù)正常水平的速度[57]。針灸既可以減少炎性因子,又可以抑制炎性因子激活核因子κB信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化通路,發(fā)揮抗炎作用。研究表明,通過針刺干預(yù)肥胖大鼠,其腦組織和腸道的炎性因子IL-6、IL-10、TNF-α及Toll樣受體(toll-likereceptors,TLR)4蛋白分布顯著降低,MyD88基因表達(dá)量逐步恢復(fù),通過腦腸軸來調(diào)節(jié)肥胖的慢性炎性反應(yīng),調(diào)控TLR4/MyD88信號通路,恢復(fù)腸道菌群再平衡[58,59]。腸道條件致病菌是腸道發(fā)生炎性反應(yīng)的原因之一,如幽門螺桿菌感染引起的消化性潰瘍,可出現(xiàn)胃黏膜炎癥[60],影響胃腸道的運動及功能,破壞腸道菌群的動態(tài)平衡。而有益菌可以起到抗炎的作用,如雙歧桿菌屬的成員,通常是嬰兒腸道在母乳喂養(yǎng)期間最豐富的細(xì)菌,能夠減弱促炎信號或誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子釋放[61,62,63]。因此認(rèn)為,針灸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群、降低炎性反應(yīng),達(dá)到治療抑郁癥的目的。綜上所述,根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論,針灸取陽明經(jīng)穴可調(diào)節(jié)胃腸道功能,治療神志類疾病;根據(jù)腦腸軸理論,針灸可能調(diào)整腸道神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和腸道菌群介導(dǎo)的免疫反應(yīng),達(dá)到治療MDD的目的。4、小結(jié)和展望抑郁癥給人們的生活帶來極大痛苦,是多年來臨床研究的重點。針灸在臨床應(yīng)用上已積累了大量的治療經(jīng)驗,對抑郁癥有明確的治療作用。綜上可見,針灸可以通過多角度、多層次的協(xié)調(diào)作用于腸道菌群、腦腸軸,通過免疫、內(nèi)分泌