傳染病防治：抗病毒藥物

傳染病防治：抗病毒藥物內容提要本節(jié)簡要介紹了臨床上常用的抗皰疹病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒藥物，抗艾滋病毒藥物在“艾滋病”節(jié)介紹。臨床上使用的抗病毒藥物按其作用機制主要可分為兩大類：在細胞水平直接抑制病毒復制的藥物以及通過調節(jié)宿主的免疫應答而發(fā)揮抗病毒作用的藥物（如干擾素）。第一類藥物又可以按作用機制的不同進一步分為兩種。第一種為最用的核苷（酸）類似物，通過競爭內源性核苷（酸）而抑制病毒DNA或RNA的合成，如臨床上已廣泛使用的核苷（酸）類似物類抗乙型肝炎病毒藥物。第二種為基本病毒蛋白酶或蛋白質的抑制劑，如在抗流感病毒藥物中，有些藥物是通過作用于病毒粘附細胞或從細胞中釋放過程中所需的功能蛋白而發(fā)揮抗病毒作用。近年來，隨著計算機技術、分子生物學技術、藥物合成技術的發(fā)展和新的體外培養(yǎng)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)與完善，抗病毒藥物的研發(fā)較快，尤其是核苷類似物和蛋白酶抑制劑的研制更是如此，一批新的核苷類似物類和蛋白酶抑制劑抗病毒藥物已用于或將要用于HIV、HBV、HCV感染的治療。本文將按藥物的功能類別,對現(xiàn)有的抗病毒藥物作簡要介紹，其中不包括抗艾滋病毒藥物。抗皰疹病毒感染藥物1、阿昔洛韋和伐昔洛韋阿昔洛韋（ACV,無環(huán)鳥苷）是嘌吟核苷衍生物，其抗病毒作用具有高度的選擇性，這與其作用機制有關。阿昔洛韋在皰疹病毒感染的細胞內經(jīng)磷酸化形成單磷酸阿昔洛韋后才能起抗病毒作用，而磷酸化需借助病毒編碼的胸腺嘧啶脫氧核苷激酶（TK）的作用，故在未受感染的細胞內，阿昔洛韋不能轉化為單磷酸阿昔洛韋。單磷酸阿昔洛韋又經(jīng)宿主細胞激酶的作用，轉變成三磷酸阿昔洛韋。后者在感染單純皰疹病毒細胞中的濃度比未感染細胞中高40～100倍。三磷酸阿昔洛韋通過以下二方式抑制病毒：①干擾病毒DNA聚合酶以抑制病毒；②在DNA聚合酶的作用下，與增長的DNA鏈結合，造成DNA鏈的中斷。阿昔洛韋為廣譜抗病毒藥物，主要對單純皰疹病毒（HSV）1型和2型具強烈抑制作用，其抗病毒的活性比Ara-A強160倍。對其他的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用。對巨細胞病毒的抑制作用相對較弱。乙型肝炎病毒的基因組內尚未發(fā)現(xiàn)病毒編碼TK的基因，對它的抑制作用推測是感染細胞內激酶將阿昔洛韋磷酸化成為三磷酸阿昔洛韋，從而抑制乙型肝炎病毒。少數(shù)VZV株因不產生TK而對ACV耐藥。阿昔洛韋可作為單純皰疹病毒性腦炎的首選藥物。每天10mg／kg,每8h靜脈滴注，療程10d。兒童1～12歲為6mg／kg每8h一次，5～7d。阿昔洛韋對皮膚、粘膜皰疹的療效也較為顯著，需根據(jù)疾病的嚴重程度和病人能否口服，而選擇阿昔洛韋靜脈使用或口服給藥。口服劑量一般為劑量為200mg～400mg，每日5次，療程5～7天。對處于化療期或器官移植后的病人，阿昔洛韋的預防性靜脈用藥可減少單純皰疹病毒相關性疾病的發(fā)生率。VZV對阿昔洛韋的敏感性較差，故治療時常需較大的劑量。阿昔洛韋對巨細胞病毒感染的療效較差。伐昔洛韋(VCV,明竹欣),又稱為萬乃洛韋，是阿昔洛韋前藥,體內活性型為ACV三磷酸,為HSVDNA聚合酶底物競爭性抑制劑及DNA鏈末端終止劑。水溶解度比ACV好?？诜蘸?很快在人小腸壁及肝臟內被VCV水解酶迅速水解成ACV。VCV口服生物利用度為54.2%,比ACV(15%～20%)高3倍。臨床應用的劑量為口服500mg，bid,5～10天；治療帶狀皰疹的劑量為口服1000mg,tid,7天d?？诜f乃洛韋比阿昔洛韋更有效,在預防巨細胞病毒（CMV）疾病方面萬乃洛韋更有優(yōu)勢。阿昔洛韋和伐昔洛韋安全性極好，而且患者一般對其有良好的耐受性。它們常見的不良反應包括惡心，嘔吐，頭痛。主要的不良反應有腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性。脫水和原有的腎功能不全有發(fā)展為腎功能損害的傾向。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應包括震顫，肌陣攣，精神錯亂，昏睡，躁動，以及產生幻覺。腎功能不全易導致神經(jīng)毒性。中性粒細胞減少癥和骨髓毒性損害也有極少量的報道。盡管阿昔洛韋被廣泛使用，但在免疫抑制劑治療的患者單純皰疹病毒抗藥性卻較少見（<1％），而在免疫力低下的患者中卻比較高，包括艾滋病毒感染者（約為5％）或骨髓移植者（30％）。耐藥及難治性水痘帶狀皰疹病毒均能感染高度免疫功能低下患者。靜注膦甲酸或西多福韋對于阿昔洛韋耐藥病毒引起的感染可能有效。2.噴昔洛韋和泛昔洛韋噴昔洛韋（PCV）為阿昔洛韋和更昔洛韋類似物。PCV在HSV感染細胞內由病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶進行第一步磷酸化,生成PCV單磷酸衍生物,然后由細胞核苷酸激酶逐步磷酸化成PCV二磷酸及PCV三磷酸,PCV三磷酸為抗病毒活性化合物。其抗病毒作用機制與ACV三磷酸相似,為HSVDNA聚合酶底物競爭性抑制劑及DNA鏈末端終止劑。正常細胞內PCV三磷酸很少,故選擇性強,對細胞毒性低。PCV三磷酸對HSVDNA聚合物酶的親和力不如ACV三磷酸,但PCV三磷酸在感染細胞內被病毒胸苷激酶磷酸化效率比ACV高,PCV三磷酸濃度高,且持續(xù)時間長,PCV三磷酸在HSV感染細胞內半減期為10～20h，故抗病毒活性強而持久,用藥次數(shù)比ACV少。PCV抗HSV-1,HSV-2及VZV的活性與ACV相似,對人巨細胞病毒（HCMV）的抑制作用弱?？诜娢袈屙f的生物利用度小于2％。目前噴昔洛韋的劑型僅有外用乳膏劑和靜脈注射用粉針劑。主要用于治療單純皰疹病毒引起的感染,也可用于治療帶狀皰疹病毒感染。泛昔洛韋（FCV）為噴昔洛韋的前藥，F(xiàn)CV口服吸收快,在腸壁和肝臟由脫脂酶和黃嘌呤氧化酶催化迅速轉化為PCV?？诜蘸茫渖锢枚绕骄鶠?7％，高于阿昔洛韋。該藥主要用于帶狀皰疹和單純皰疹的治療。治療帶狀皰疹推薦劑量為每次250mg或500mg，每日3次,連服7天,發(fā)疹48h內用藥較好。治療原發(fā)性單純皰疹,每次250mg,每日3次,連服5天。治療復發(fā)性單純皰疹,每次125mg,每日2次,連服5～10天。患者對噴昔洛韋（局部使用）有良好的耐受性，未見明顯不良反應。大多數(shù)不良反應為局部刺激或輕度紅斑?？诜何袈屙f的不良反應包括頭痛，頭暈，惡心和腹瀉。妊娠及哺乳婦女慎用。單純皰疹病毒感染時很少出現(xiàn)噴昔洛韋耐藥，但與阿昔洛韋類似，在免疫功能低下的患者卻可出現(xiàn)耐藥性（2.1％）。大多數(shù)阿昔洛韋耐藥株與噴昔洛韋存在交叉耐藥。3、更昔洛韋/伐更昔洛韋更昔洛韋（DHPG，）又稱丙氧鳥苷，是去氧鳥苷類化合物，化學結構與阿昔洛韋相似，但在側鏈上多一個羥基，使其能摻入宿主和病毒的DNA中，從而抑制DNA的合成，但對病毒DNA多聚酶的抑制作用明顯強于對宿主DNA多聚酶的抑制。該藥可對抗多種病毒，包括單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒以及人皰疹病毒-8，它比阿昔洛韋能更有效的對抗HCMV和EB病毒，其抑制病毒作用較阿昔洛韋強25～100倍?？诜袈屙f的生物利用度非常低（小于給藥量的5％），故須靜脈注射給藥。90％的該品24h內通過腎臟排出，其血漿半減期為3～4h，細胞內半減期大于24h。在腎功能不全者應適當減量。透析可使更昔洛韋的血漿水平減少50％，透析后應補充藥物的劑量。伐更昔洛韋(valganciclovir,VGCV)，又稱為纈更昔洛韋，為更昔洛韋的前體藥,口服后在腸道和肝臟中水解為更昔洛韋,發(fā)揮相同的抗病毒機制，可口給藥，生物利用度平均為60％。更昔洛韋和伐更昔洛韋主要用于艾滋病人及其他免疫缺陷者并發(fā)的巨細胞病毒感染的治療，如巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、骨髓移植后巨細胞病毒肺炎、胃腸炎等。推薦劑量每天為10mg／kg，分2次靜脈滴注，療程2～3周。伐更昔洛韋為片劑，450mg/片,口服900mg,每日2次,3周后減為900mg,每日1次,維持1周?？诜ジ袈屙f可有效防止器官移植者CMV感染，已有報道,161例口服該藥防止CMV感染的器官移植者中僅1例發(fā)生感染,而不用藥者CMV感染比例高達50%。在2型皰疹病毒感染，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，推薦靜脈注射更昔洛韋。骨髓抑制作用是更昔洛韋和伐更昔洛韋最常見的毒性反應。在用藥后約40%的患者的中性粒細胞低至1×109/L以下，20%的患者的血小板減至5×109/L以下，并可導致貧血。中性粒細胞低至0.5×109/L時需停藥。此外，發(fā)熱，水腫，靜脈炎，頭痛，神經(jīng)病變，定向障礙，惡心，食欲減退，皮疹，肌痛的情況也有報道。玻璃體內注射更昔洛韋可能會導致玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫離。其他不良反應還有輕度的肝功能損害，尿肌酐升高，消化道癥狀等。持續(xù)使用更昔洛韋可產生抗藥性，此時可使用膦甲酸或西多福韋替代治療。4、西多福韋西多福韋，是一種無環(huán)胞嘧啶磷酸酯衍生物，又簡寫為HPMPC，在宿主細胞酶作用下磷酸化為其活性二磷酸形式。西多福韋二磷酸競爭性抑制病毒DNA聚合酶和病毒DNA的合成。HPMPC不需病毒胸腺嘧啶核苷激酶活化即可發(fā)揮抗病毒作用，具有廣譜抗病毒活性，尤其對耐其他核苷類似物抗病毒藥物的病毒株感染有效。HPMPC抗巨細胞病毒(HCMV)活性強,治療指數(shù)比更昔洛韋(GCV)及膦甲酸鈉(PFA)分別高8及150倍。該藥對HSV、VZV等也有抑制作用。HPMPC的口服生物利用度差(<5%),需靜脈給藥。>80%的藥物以原形從尿排出,血漿半減期2.4～3.2小時，在細胞內HPMPC二磷酸為雙相代謝代謝，半減期分別達24小時和65小時。與丙磺舒合用可阻斷HPMPC從腎小管排泄,使HPMPC血濃度增加2倍。主要用于治療不能耐受GCV及膦甲酸鈉治療或治療無效的HCMV感染，可能對其他巨細胞病毒感染（肺炎，腸胃炎）、阿昔洛韋或膦甲酸耐藥的單純皰疹病毒感染、人乳頭狀瘤病毒疾病、移植受體浸入性腺病毒感染以及腎移植患者BK病毒感染也有效。此外，動物在體試驗數(shù)據(jù)顯示西多福韋對天花、牛痘、猴痘感染有效。劑量為每次5mg/kg,每周1次,2周以后每隔1周1次(與丙磺舒同用)。HPMPC具有劑量相關的腎毒性，引起腎小管功能障礙，臨床上導致蛋白尿和血肌酐異常,須同時滴注丙璜舒和生理鹽水減少腎毒性。當血清肌酐水平超過15mg/dL時，或尿蛋白“＋＋”以上時，應禁用該藥。其他常見的不良反應包括腹瀉，虛弱，惡心，嘔吐，白細胞減少，發(fā)熱，皮疹。盡管西多福韋持續(xù)應用不容易誘導抗藥性，但已有單純皰疹病毒和巨細胞病毒抗藥性的報道。5、膦甲酸鈉磷甲酸鈉，為焦磷酸鹽衍生物，是廣譜抗病毒藥，可競爭性地抑制病毒DNA聚合酶（包括巨細胞病毒，EB病毒，VZV，1、2型單純皰疹病毒，乙型肝炎病毒）以及流感病毒RNA聚合酶，也可非競爭性地抑制逆轉錄病毒等。磷甲酸鈉的作用機理與核苷類藥物不同，為直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸結合部位，不涉及胸苷激酶（TK），故對胸苷激酶缺乏的耐藥病毒株仍有抑制作用。磷甲酸鈉因口服吸收差，生物利用度<20%，通常需靜脈給藥。該藥消除半減期為3～6h，血漿蛋白結合率約15%，可部分通過血腦屏障，腦脊液中的濃度約為同期血藥濃度的13%～68%。其在體內不被代謝，主要由尿排出。由于藥物的腎毒性，當血清肌酐升高時，必須減少藥量。膦甲酸治療艾滋病患者巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎與更昔洛韋同樣有效，兩者合用對頑固性視網(wǎng)膜炎比單用任何一種都有效。膦甲酸治療視網(wǎng)膜外巨細胞病毒感染療效類似更昔洛韋。膦甲酸對阿昔洛韋耐藥單純皰疹病毒、VZV感染也有效。艾滋病伴發(fā)巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎時，每天60mg／kg，分3次靜脈滴注，每次持續(xù)2h，療程2～3周。骨髓移植伴發(fā)巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎感染者，除上述劑量外尚加維持量60mg／kg，每周5d，療程2～16周。主要不良反應為腎毒性氮質血癥和蛋白尿（發(fā)生率約1/3）。緩慢滴注加生理鹽水水合可降低風險。其他常見的不良反應包括貧血（30%至50％的患者）、粒細胞減少癥、胃腸道癥狀等。還可能發(fā)生電解質紊亂，包括低血磷、低血鈣、低血鉀以及低血鎂。膦甲酸可以延長QT間期，與心律失常有關，包括室性心動過速，心室顫動，和尖端扭轉。巨細胞病毒對膦甲酸的抗藥性并不常見，多見于長期應用。艾滋病患者患CMV視網(wǎng)膜炎時，治療6個月的耐藥率為13％，治療12個月時耐藥率可達到37％。6、福米韋生福米韋生(fomivirsen)是FDA批準上市的第一個CMVmRNA反義寡核苷酸，可抑制CMV的復制,由21個硫代脫氧核苷酸組成，可用于艾滋病(AIDS)病人并發(fā)的CMV視網(wǎng)膜炎的局部治療，療效維持久,給藥次數(shù)少,不良反應輕。目前可用作玻璃體內注射，對新診斷以及巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎常規(guī)治療失敗的病例都有效。玻璃體內注射福米韋生可能導致眼壓升高、虹膜炎、玻璃體炎，10%-20％的患者可發(fā)生白內障。7、皰疹凈和三氟胸苷皰疹凈又稱為碘苷、碘去氧尿啶或碘脫氧尿苷（IDU）。三氟胸苷又稱為曲氟尿苷。兩者均是胸苷類似物，在病毒和細胞胸苷激酶作用下轉化為活化三磷酸衍生物，可抑制病毒和細胞的DNA合成。因有細胞毒性反應，從而阻礙其在全身使用。目前這兩種藥物均用于局部治療。皰疹凈和三氟胸苷都可滴于眼內，用于治療皰疹性角膜炎，三氟胸苷似乎更有效。此外，皰疹凈與二甲基亞砜混合制劑已被一些國家用于黏膜皰疹病毒感染的局部治療。三氟胸苷最常見的不良反應是暫時性燒傷或滴注時刺痛感以及眼瞼水腫。8、阿糖腺苷阿糖腺苷，一種腺苷類似物，現(xiàn)在只作為眼膏，用于急性結膜炎和單純皰疹病毒角膜炎。臨床活性似乎優(yōu)于皰疹凈。軟膏的毒性包括結膜充血、灼傷以及刺激。二、抗流感病毒感染藥物1、金剛烷胺和金剛乙胺金剛烷胺和金剛乙胺是對稱性三環(huán)活性胺,可對抗許多A型流感病毒。通過抑制A型流感病毒M2蛋白的離子通道功能，干擾病毒脫衣殼以及病毒基因組釋放。金剛烷胺和金剛乙胺在癥狀出現(xiàn)的最初2天內使用，可縮短非復雜A型流感病毒感染的持續(xù)時間并降低其嚴重程度，但目前尚不能確定它們是否能減少發(fā)生并發(fā)癥的風險。這兩種藥都有口服制劑，另有金剛烷胺膠囊和金剛乙胺片以及小兒糖漿。近幾年，社區(qū)抗病毒藥物耐藥株的增加限制了這些藥物的使用。金剛乙胺和金剛烷胺可用于預防A型流感（金剛乙胺的有效率平均為66％，金剛烷胺為74％）。用藥預防的人群，仍可能發(fā)生亞臨床感染以及免疫應答。金剛烷胺也可用于治療帕金森病、藥物誘導的錐體外系反應以及控制多發(fā)性硬化癥的癥狀。10%-30％的年輕人服用成人劑量金剛烷胺，即200毫克/天后，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，金剛乙胺則要低很多。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應包括焦慮、緊張、失眠等，老年人或有腎功能不全者更易發(fā)生。金剛烷胺和金剛乙胺（少數(shù)情況下）可能會增加癲癇發(fā)作的風險。這兩種藥都可引起腸胃不適。1%-5%的患者可發(fā)生體位性低血壓。抗膽堿能不良反應包括口干，易見于服用金剛烷胺治療的患者。M2單位點突變導致藥物抗藥性的出現(xiàn)，從而使藥物失效。這種耐藥株，常出現(xiàn)在治療過程中，而且可以傳播。2005-2006年，美國A型流感病毒（H3N2）耐藥株出現(xiàn)的頻率高達92％。N型、H型和許多H5N1病毒也可出現(xiàn)抗藥性。2、神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒的擴散與其表面的2種糖蛋白有關，即血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA），二者均可與末端含有神經(jīng)氨酸殘基的受體相互作用。HA與被感染細胞表面的受體結合后，病毒開始入侵細胞。NA能夠水解感染細胞表面糖蛋白末端的唾液酸與相鄰糖基的α2糖苷鍵。切除病毒表面和感染細胞表面的唾液酸,一方面破壞了細胞膜上的病毒特異性受體,使病毒從感染細胞膜上釋放;另一方面,可以防止病毒從宿主細胞釋放后形成聚集體,允許病毒擴散并增強其感染能力。此外，呼吸道的粘蛋白中也含有神經(jīng)氨酸殘基，因此受體的破壞還可促進病毒從呼吸道粘液層向周圍組織擴散。由于NA在流感病毒復制和傳播中發(fā)揮重要作用,并且其活性中心的氨基酸組成高度保守,人們把焦點放在了以NA為靶點的選擇性抑制劑的開發(fā)上。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒藥物,可選擇性、競爭性地抑制流感病毒NA，使新形成的病毒無法從細胞表面釋放，并使病毒自身聚集，阻斷病毒在呼吸道粘膜分泌物中的傳播。由于所有A型和B型流感病毒NA活性中心的氨基酸序列均高度保守，故若NA抑制劑對某一流感病毒的NA具有抑制作用，它對其他病毒的NA同樣具有抑制作用。因此，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的療效明顯優(yōu)于其他抗流感病毒藥物，具有良好的臨床應用前景。目前已應用于臨床的神經(jīng)氨酸酶抑制劑有扎那米韋和奧司他韋二種。扎那米韋可選擇性地抑制A型、B型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的活性，在體外試驗中的抗流感病毒的作用明顯優(yōu)于上述的金剛烷胺、金剛乙胺和利巴韋林。此外，在體外扎那米韋還能特異性地抑制A型鳥流感病毒的神經(jīng)氨酸酶，對H5N1感染的小鼠也有保護作用。扎那米韋口服生物利用度低，只有2%，體內分布容積小，腎臟清除快，所以該藥只能作為局部用藥，經(jīng)鼻腔或口腔吸入給藥。一系列臨床試驗的結果顯示，扎那米韋(10mgBid吸入)可以減少主要癥狀持續(xù)時間約1～2.5天，對發(fā)病30～36小時內的患者療效明顯，并且可以減少病程中解熱鎮(zhèn)痛藥物的用量。扎那米韋還可用于流感的預防，健康成人每日一次吸入，用藥4周，能有效預防流感季節(jié)的流感發(fā)生。由于此藥只能吸入給藥，而許多病人難以接受這種用藥方式,例如嬰幼兒和體質虛弱的老年人吸入用藥存在困難,并且吸入用藥在呼吸道內無法達到持續(xù)有效的藥物濃度，所以也無法達到更高的保護效果。該藥最常見的不良反應是有鼻部不適等。奧司他韋是第二個上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，商品名為TamifluTM(達菲)，對流感病毒的NA具有特異性的抑制作用，能夠抑制流感病毒在機體內的擴散。體外實驗顯示，奧司他韋在極低濃度時就對流感病毒A和B各種亞型具有抑制作用。奧司他韋口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，奧司他韋的絕對生物利用度約為80％，食物對奧司他韋的藥動學參數(shù)沒有影響。多項隨機、雙盲和安慰劑對照的研究顯示，奧司他韋治療流感具有較好療效，能夠縮短病程、緩解癥狀、降低并發(fā)癥的發(fā)生率及減少抗生素的用量。并且，奧司他韋對流感具有預防作用，能夠降低流感的發(fā)生率。奧司他韋推薦應用于發(fā)病不超過2天，年齡≥1歲者的流感的治療。青少年和成人（≥13歲）的治療劑量為75mg，每天2次，共5d，腎功能嚴重損害時(Ccr小于30ml/min)應減量為75mg，每天1次，共5d。預防性用藥推薦應用于與流感患者接觸2天之內。年齡≥13歲者，劑量為75mg，每天1次，至少7d，當社區(qū)流感暴發(fā)時，服藥時間應盡可能延長。奧司他韋還是目前世界衛(wèi)生組織推薦的防治高致病性禽流感藥物?？诜W司他韋耐受性良好，均未發(fā)現(xiàn)毒性反應?？诜W司他韋最常見的不良反應為惡心和嘔吐等。奧司他韋耐藥的發(fā)生率很低，免疫力正常的成人，耐藥率約1％左右。近期已在H5N1感染的患者中發(fā)現(xiàn)奧司他抗藥性，扎那米韋對一些對奧司他韋耐藥變異株仍有效。三、抗乙型肝炎病毒感染藥物1、拉米夫定拉米夫定（3TC；商品名“賀普丁”）為二脫氧胞嘧啶核苷類似物，在細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HIV逆轉錄酶和乙型肝炎病毒（HBV）抑制劑，也是此兩種酶的底物。拉米夫定摻入病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA鏈的合成，從而抑制HIV和HBV的復制。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物DNA含量幾無影響，對線粒體的結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。拉米夫定口服后吸收良好，生物利用度為80%-85%,與血清白蛋白結合率小于16%-36%,可通過血腦屏障進入腦脊液。拉米夫定主要以原型經(jīng)腎臟排泄，對腎功能減退者，需根據(jù)肌酐清除率調整劑量。妊娠期間不推薦使用該藥。拉米夫定可用于治療HIV-1和HIV-2感染，單獨應用易產生耐藥性，與齊多夫定聯(lián)合使用可減少耐藥性。劑量為150mg，每天二次。拉米夫定也常用于慢性乙型肝炎的治療。劑量為100mg，每天1次。對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治療的終點為HBeAg血清轉換，在發(fā)生HBeAg血清轉換后繼續(xù)治療6-12個月，以鞏固療效。對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎，拉米夫定的療程不能確定，美國肝病研究會（AASLD）建議，拉米夫定治療的終點應該為HBsAg的轉陰。對于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，拉米夫定可延緩肝硬化的進展，降低肝癌發(fā)生率。對于肝硬化患者，拉米夫定的療程需要更長，甚至要終身治療。其他3種核苷（酸）類似物（阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定）的療程與拉米夫定類似。拉米夫定長期治療會帶來耐藥性的增加。研究結果顯示，拉米夫定治療1～5年的基因耐藥率分別為14％、38%、49％、66％和70%。YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）基序變異是導致HBV對拉米夫定的原因。發(fā)生YMDD變異后，多數(shù)患者出現(xiàn)ALT的反跳，偶爾可發(fā)生肝功能失代償，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，臨床上應注意療效與危害（YMDD變異）的平衡，治療過程中必須定期監(jiān)測HBVDNA水平和基因型耐藥。與阿德福韋聯(lián)合治療可減少拉米夫定耐藥性的產生。拉米夫定與其他3種核苷（酸）類似物（阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定）停藥后部分患者可出現(xiàn)ALT反跳（尤其是未發(fā)生HBeAg血清轉換者），多發(fā)生在停藥后1年內（平均4個月內），少數(shù)可出現(xiàn)肝功能失代償，甚至引起死亡。因此，在停用核苷（酸）類似物1年之內，應進行嚴密的臨床隨訪。2、阿德福韋酯阿德福韋酯(DV；商品名“賀維力”)是阿德福韋的前藥。由于阿德福韋的胃腸道吸收較差,口服生物利用度很低,因而需制成阿德福韋的二特戊酰氧亞甲基酯,即阿德福韋酯。阿德福韋為無環(huán)嘌呤類核苷酸類似物。阿德福韋酯易在胃腸道中吸收,口服吸收后,迅速被非特異性酶水解形成阿德福韋,再經(jīng)兩步磷酸酯化,形成阿德福韋二磷酸酯,后者可以與腺苷酸競爭性滲入病毒DNA鏈,作為終止物抑制DNA聚合酶,終止DNA新生鏈的合成,從而使病毒的復制受到抑制，具有抗逆轉錄病毒、乙型肝炎病毒（包括拉米夫定耐藥HBV毒株）和皰疹病毒的作用。該藥體內半衰期較長,約12～36h,因而可以每日一次口服。口服吸收后,90%以上的藥物不經(jīng)過代謝直接由尿液排泄。阿德福韋的不良反應較少，但劑量超過每日30mg/d時，可引起腎毒性，推薦的劑量為每日10mg/d。阿德福韋主要用于HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的治療，其抗HBV作用比拉米夫定稍差，HBV對阿德福韋的耐藥率卻遠低于拉米夫定。對于核苷（酸）類似物初治患者，第1～5年的基因型耐藥率分別為0%、3%、11%、18%和29%，對于拉米夫定耐藥患者，單用阿德福韋1～2年的耐藥率分別為6.4%～18%和25.4%。HBVRT區(qū)rtA181位和rtN236位變異是HBV對阿德福韋產生耐藥的機制。拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療可減少拉米夫定耐藥患者對阿德福韋耐藥率，故目前推薦：對于拉米夫定耐藥患者應在拉米夫定治療基礎上加用阿德福韋。由于阿德福韋的耐藥率較低，故該藥尤其適合需要長期治療者。3、恩替卡韋恩替卡韋(ETV；商品名“博路定”)恩替卡韋是環(huán)戊基鳥苷類似物,經(jīng)口服吸收后,在細胞內磷酸激酶作用下,磷酸化生成具有藥物活性的三磷酸ETV(ETV-TP),作用于HBVDNA復制的起始、逆轉錄和DNA正鏈合成等3個環(huán)節(jié)，從而抑制HBV的復制。同時恩替卡韋還對拉米夫定耐藥株、阿德福韋耐藥株具有較強的抑制作用。近期體內、體外研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋對HIV也有一定的抑制作用，并可誘導HIV出現(xiàn)M184V變異。ETV比其他核苷類似物（如拉米夫定和泛昔洛韋等）更易被磷酸化，而這可能是其對HBV有高活性的原因之一。由于恩替卡韋對HBV聚合酶具有高度的選擇性，故其細胞毒性極低，選擇指數(shù)大于8000。ETV口服吸收良好，生物利用度高，有效血漿半衰期在20～24h，血漿蛋白結合率低。體內代謝率很低，主要在腎臟以原型排泄(約60%～80%)，不良反應較少。在臨床上，恩替卡韋已被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定或阿德福韋耐藥慢性乙型肝炎的治療。對核苷(酸)初治的慢性乙型肝炎，恩替卡韋的劑量為0.5mg，每天一次；對于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎，恩替卡韋的劑量為1mg，每天一次。在已上市的核苷（酸）類似物中，恩替卡韋對HBVDNA的抑制作用作用最強，耐藥率最低。對于核苷（酸）類似物初治患者，治療4年的基因型耐藥率均低于1％；對于拉米夫定耐藥患者，單用恩替卡韋治療1～2年的耐藥率分別為6%和8%。已知的恩替卡韋耐藥相關的變異位點為rtT184、rtS202和rtM250V，但上述位點的單獨變異并不引起耐藥的發(fā)生,只有在M204V+L180M變異的基礎上,出現(xiàn)上述任何一個位點變異,才導致耐藥發(fā)生，表明恩替卡韋具有較高的耐藥基因屏障，后者是恩替卡韋耐藥率低的主要原因之一。由于恩替卡韋的耐藥率較低，故該藥尤其適合需要長期治療者。4、替比夫定替比夫定（商品名“素比伏”）是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,可被細胞激酶磷酸化,轉化為具有活性的三磷酸鹽形式。替比夫定-5’-三磷酸鹽通過與HBVDNA聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽競爭,抑制該酶活性。替比夫定-5’-三磷酸鹽還可滲入病毒DNA，導致DNA鏈合成終止,從而抑制HBV復制。替比夫定同時是HBV第一條鏈與第二條鏈合成的抑制劑,而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-′2三磷酸鹽即使在濃度達到100μmol/L時對人細胞DNA聚合酶α、β或γ也沒有抑制作用，因此，對HBVDNA聚合酶具有高度選擇性。該藥對HIV無抑制作用。該藥口服吸收良好，不受進食影響，在細胞內的半衰期為14小時。在體外和動物體內試驗中,替比夫定未顯示出遺傳毒性和致畸性,對胚胎發(fā)育無不良作用，也未發(fā)現(xiàn)有潛在的致癌性。臨床上的不良反應較少。在臨床上該藥已用于慢性乙型肝炎的治療，其抑制HBVDNA的作用優(yōu)于拉米夫定。推薦劑量為600mg，每天1次。該藥的耐藥率低于拉米夫定，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎，治療1年和2年的基因型耐藥率分別為4.4%和21.6%；對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎，治療1年和2年的基因型耐藥率分別為2.7%和8.6%。目前發(fā)現(xiàn)，與替比夫定耐藥相關的變異類型只有M204I（而不是M204V）。因此，該藥與拉米夫定有交叉耐藥性。5、替諾福韋酯替諾福韋酯（富馬酸替諾福韋酯，TDF）是替諾福韋的前藥。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此需進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋化學結構與阿德福韋相似，屬核苷酸類似物。TDF口服吸收后很快就水解為替諾福韋，替諾福韋被細胞激酶磷酸化生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，后者可抑制HBV聚合酶和HIV逆轉錄酶，阻止DNA鏈的延伸。替諾福韋對HBV野毒株的作用優(yōu)于阿德福韋，對目前的核苷類似物耐藥HBV毒株均有較強的作用。替諾福韋酯與食物同服時生物利用度可增大約40%，替諾福韋雙磷酸鹽在細胞內的半壽期約為10h，可1天給藥1次。該藥主要經(jīng)腎小球過濾和主動小管轉運系統(tǒng)排泄，約70％～80％以原形經(jīng)尿液排出體外。在臨床上該藥可治療HIV/HBV混合感染，與其他逆轉錄酶抑制劑合用治療HIV-1感染，但尚未批準治療單獨HBV感染的治療。劑量為每次300mg,每日1次，與食物同服。常見的不良反應主要是胃腸道反應。中-重度腎功能不全的患者（<50ml/min），替諾福韋的腎臟清除明顯下降，不建議用于腎功能不全患者。由于替諾福韋具有較強的抗HBV野毒株及核苷類似物耐藥株的作用，耐藥性低，且無明顯的腎毒性，口服耐受性好，故在慢性乙型肝炎的治療中具有廣闊的前景。6、干擾素是人體受各種誘導物刺激而產生的一類蛋白質，具有抗病毒、免疫調節(jié)及抗增殖作用，因而抑制病毒的生長。干擾素可分為α、β、γ三種主要類型，它們分別為人白細胞干擾素、人纖維母細胞干擾素和人免疫細胞干擾素。具有抗病毒作用的干擾素主要是α干擾素與β干擾素，其中，α干擾素抗病毒作用最顯著，在臨床上應用最為廣泛，所用者大多為基因重組干擾素。干擾素并不直接進入宿主細胞殺傷病毒，而是在細胞表面與特殊受體結合，誘導產生二十余種細胞蛋白，其中某些蛋白對不同病毒具特殊抑制作用。針對不同宿主細胞和不同病毒，干擾素可通過抑制病毒進入宿主細胞，阻止其脫殼、mRNA的合成或甲基化，阻止病毒蛋白的翻譯或病毒裝配和釋放等而抑制病毒的生長繁殖。另一方面干擾素并可作用于機體免疫系統(tǒng)，包括增加前炎性細胞因子的產生，增強（低濃度）或抑制（高濃度）抗體生成，增強NK細胞活性、巨噬細胞的吞噬作用和溶細胞作用，抑制巨噬細胞移動，增強細胞表面MHC抗原的表達、細胞毒T淋巴細胞的溶解作用、IgE介導的組胺釋放、淋巴細胞和輔助細胞FC受體表達等?？傊?，干擾素通過其抗病毒作用和對免疫反應的調節(jié)作用而減輕和消除病毒感染。但在某些病毒感染中，干擾素亦產生一些全身癥狀和引起組織損傷。在臨床上，具有顯著抗病毒作用的主要是α干擾素，多用于治療慢性病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型肝炎。由于普通α干擾素療效不理想，且每周需多次給藥，故目前已被聚乙二醇化α干擾素所取代。目前，市場上有兩種聚乙二醇化干擾素，即40KD的α-2a聚乙二醇化干擾素(PEGASYS?，商品名“派羅欣”)和12KD的α-2b聚乙二醇化干擾素(PegIntron?，商品名“佩樂能”)，均已被批準用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療，每周給藥一次，派羅欣每次135-180μg，佩樂能每次1.0-1.5μg/Kg體重，皮下注射。治療過程中常需根據(jù)外周血中性粒細胞計數(shù)調整干擾素的劑量。在治療慢性丙型肝炎時需與利巴韋林聯(lián)合應用，單用療效較低。干擾素不良反應較多，包括①流感樣綜合癥，出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌痛；②部分患者有骨髓暫時抑制，出現(xiàn)白細胞（尤其是中性粒細胞）和血小板減低，停藥后可恢復；③1/3病例輕度脫發(fā)；④心動過速；⑤偶可誘發(fā)癲癇、抑郁癥等。四、抗丙型肝炎病毒藥物1、利巴韋林利巴韋林（三