克拉屈濱專題知識專家講座

克拉屈濱介紹克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）克拉屈濱專題知識專家講座第1頁克拉屈濱介紹克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）克拉屈濱專題知識專家講座第2頁一、克拉屈濱介紹克拉屈濱化學名：2-氯-6-氨基-9-嘌呤克拉屈濱為氧化嘌呤核苷類似物，腺嘌呤2位上H被Cl取代而形成結構上類似于氟達拉濱與噴司他丁2-氯-2-脫氧腺苷(2-CdA,克拉屈濱)9-β-D-呋喃阿糖基-2-氟-腺嘌呤核苷酸(FA,氟達拉濱)2-脫氧柯福霉素(DCF,噴司他丁)克拉屈濱專題知識專家講座第3頁克拉屈濱作用機制克拉屈濱作用機制1、經(jīng)過干擾DNA聚合酶和核糖核苷酸還原酶抑制DNA合成2、干擾DNA復制，阻止RNA轉錄3、經(jīng)過改變線粒體膜電位，使細胞色素C和凋亡誘導因子進入胞漿，誘導細胞進入凋亡程序4、間接抑制DNA甲基化轉移酶（DNMT），和消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用，進而促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長1.SigalDS,etal.Blood.Oct21;116(16):2884-962.VandenNesteE,etal.IntJOncol.Oct;27(4):1113-24.3.SpurgeonS,etal.ExpertOpinInvestigDrugs.Aug;18(8):1169-81.4.BeutlerE,etal.Lancet.1992Oct17;340(8825):952-6.一、克拉屈濱介紹克拉屈濱專題知識專家講座第4頁克拉屈濱介紹克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）克拉屈濱專題知識專家講座第5頁二、克拉屈濱循證醫(yī)學CLAG方案用于復發(fā)/難治性AML可顯著提升CR和OS克拉屈濱用于復發(fā)/難治性AML臨床研究FreyerCW,etal.AmJHematol.Jan;90(1):62-72.克拉屈濱專題知識專家講座第6頁克拉屈濱為基礎化療方案在難治復發(fā)AML中主要幾項臨床研究年波蘭：CLAG方案作為復發(fā)/難治AML誘導治療研究-年波蘭：PALG研究組陸續(xù)進行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進行補救治療多中心、開放、非對照II期臨床研究年美國：一項頭對頭試驗：MECvs

CLAG治療RR-AML年美國：CLAG-M方案在復發(fā)/難治AML中應用年美國：在MDS轉化AML中CLAG-M方案與標準“3+7”方案比較年中國：CLAG方案治療33例難治復發(fā)急性髓系白血病療效及安全性年中國：CLAT方案治療難治性急性髓系白血病療效觀察年韓國：克拉屈濱和氟達拉濱為基礎化療方案在復發(fā)難治AML中療效對比二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第7頁年紀：中位年紀44.0歲(20-62歲)入選標準：20例難治或早期復發(fā)AML患者難治或早期復發(fā)AML患者（發(fā)病12月內誘導化療1或2周期未緩解或第一個周期取得緩解后復發(fā)患者）PS評分(0-2)排斥標準：預期生存期大于6個月腎功效不全(Ccr>1.5mg/dl)肝功效不全(血清膽紅素＞l.5mg/dl,SGOT或SGPT＞200UI/IRobakT,etal.LeukLymPhoma.SeP;39(1-2):121-9.CLAG方案作為復發(fā)/難治AML誘導治療研究

（年波蘭）緩解率（%）CLAG方案兩個療程CR為50%中位連續(xù)緩解時間為22.5周（3.5-53周）中位OS為36.1周（3.5-96.3周）二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第8頁研究設計波蘭PALG研究：

CLAG-M方案在RR-AML患者中進行補救治療二、克拉屈濱循證醫(yī)學詳細用藥(1-2個療程誘導治療）難治AML定義克拉屈濱5mg/m2,2h,iv,d1-5Ara-C2g/m2,4h,克拉屈濱2小時后,iv,d1-d5MIT10mg/m2i.v.d1-d3G-CSF300ugsc,克拉屈濱輸注前24小時，d1-d6WBC>20x109/L,G-CSF與克拉屈濱同時

標準方案誘導化療未取得完全緩解

第1次完全緩解后6個月內復發(fā)者2次或2次以上復發(fā)或自體或異體干細胞移植后復發(fā)1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,et

al.AnnHematol.SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.;80(2):115-26.波蘭PALG研究組陸續(xù)進行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進行挽救治療多中心、開放，非對照II期臨床研究，該研究入組1998年-年波蘭11個中心進行克拉屈濱專題知識專家講座第9頁對于RR-AML患者，

CLAG-M方案CR率靠近50%或以上完全緩解率（%）該研究中不一樣時間入組RR-AML患者使用CLAG-M方案結果表明，其完全緩解率在50%左右，高風險患者CR高達58%1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,et

al.AnnHematol.SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.;80(2):115-26.二、克拉屈濱循證醫(yī)學高風險患者：初始誘導失??；在緩解后6個月內第一次復發(fā)；含大劑量阿糖胞苷聯(lián)合化療挽救治療無效；第二次或屢次復發(fā)；造血干細胞移植后復發(fā)?？死鼮I專題知識專家講座第10頁總生存(OS)無病生存(DFS)該研究對年-年，11個中心118例高風險RR-AML患者使用CLAG-M（其中一例使用CLAG方案)中位隨訪13月結果表明：中位OS為9個月；4年OS率為14%,66例取得CR患者中位DFS為17個月，4年DFS率為30%AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.;80(2):115-26.對于高風險RR-AML患者，CLAG-M方案4年OS為14%,4年DFS為30%時間(月)百分比(%)時間(月)百分比(%)N=118N=118二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第11頁Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.SeP;84(9):557-64.對于RR-AML患者，CLAG-M方案不良反應患者可耐受該研究對年-年，5個中心43例RR-AML患者使用CLAG-M方案，中位年紀為44歲，其結果表明對于CLAG-M方案血液學和非血液不良反應處于可接收范圍中性粒細胞<0.5g/l天數(shù)20(13-35)血小板<20g/l天數(shù)24(12-104)紅細胞填充單位(范圍)6(10-16)血小板單位(范圍)24(3-72)住院天數(shù)(范圍)33(19-54)抗生素治療天數(shù)20(11-34)CLAG-M方案治療后完全緩解患者造血恢復和支持治療(N=21)非血液學毒性(WHO>2)毒性(WHO3/4)患者百分比(%)惡心/嘔吐5(12)腹瀉7(16)粘膜炎/口腔炎8(19)肝中毒1(2)禿頭癥15(35)心肌毒性反應2(4)出血2(4)過敏1(2)未知起源感染/發(fā)燒21(49)二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第12頁MECvsCLAG治療RR-AML

(美國）PriceSL,etal.LeukRes.Mar;35(3):301-4.克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-d6CLAG組97例入選標準：第一次復發(fā)AML患者

難治AML患者:標準方案誘導化療兩個周期未取得完全緩解第一個標準方案誘導化療后骨髓中幼稚細胞降低＜50%患者 RR-AML患者162例隨機分組MEC組65例米托蒽醌8mg/m2,d1-5;vp-16100mg/m2,d1-5;Ara-C1g/m2,d1-5中位隨訪時間為20.3月二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第13頁MECvsCLAG治療RR-AML

(美國）PriceSL,etal.LeukRes.Mar;35(3):301-4.CLAG方案CR率OS顯著高于MEC方案二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第14頁MECvsCLAG治療RR-AML

(美國）亞組分析,對于難治AML患者:CLAG方案CR為45.5%高于MEC方案22.2%，P=0.09CLAG方案OS為11月高于MEC方案4.5月，P=0.07PR-AML患者完全緩解率(%）N=44N=24累計生存率OS時間(月)P=0.07PriceSL,etal.LeukRes.Mar;35(3):301-4.(N=44)(N=24)二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第15頁CLAG-M與標準“3+7”方案對MDS轉化AML療效比較

（美國）JaglalMV,etal.LeukRes.;38:443–436克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-6;Mitox10mg/m2,d2-4CLAG-M組28例入選標準：≥18歲既往MDS或MDS/MPN病史最少1療程阿扎胞苷或地西他濱治療上述治療后確診轉化為AMLMDS-AML患者52例“3+7”組24例標準化療方案DAorIA(Ara-C100mg/m2)二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第16頁CLAG-M與標準“3+7”方案對MDS轉化AML療效比較

（美國）CLAG方案總體反應率（CR/CRi)為64%高于標準“3+7”方案29%，P=0.014CLAG方案OS為202天高于標準“3+7”方案86天，P=0.025JaglalMV,etal.LeukRes.;38:443–436CLAG-M方案作為去甲基化治療首次誘導無效老年患者，再次誘導緩解率較“3+7”顯著提升二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第17頁CLAG方案治療33例難治復發(fā)AML療效及安全性

（中國）26例(78．8％)取得完全緩解(CR)難治組CR率低于復發(fā)組[64．7％(11/17)對93.8％(15/16)]DuanMH,

etal;ZhonghuaXueYeXueZaZhi.Jul;37(7):571-5.回顧性分析年4月1日至年12月9日采取1個療程CLAG方案治療33例難治復發(fā)AML患者臨床資料。二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第18頁CLAT方案治療難治AML療效觀察

（中國）ChenXM,etal.JournalofExperimentalHematology;；24(2)：399—404

克拉屈濱(Cla)5mg/m2·d),d1-5；阿糖胞苷1.0g/(m2·d),dl-5；拓撲替康(Top)1.25mg/(m2·d),d1-5；G-CSF)300ug／d,第6天直至中性粒細胞(ANC)>1．0×109／L10例(55.6％)取得完全緩解(CR)2例(11.1％)部分緩解(PR)總有效率(0R)66.7％(12／18)4例(22.2％)未緩解(NR)18例R-AML患者CLAT方案二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第19頁二、克拉屈濱循證醫(yī)學CLIA作為≤65年輕AML患者一線及挽救化療方案評價克拉屈濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷和伊達比星（CLIA方案）用于AML治療有效性II期臨床研究研究對象≤65歲AML患者（共101例）初治AML（47例）、繼發(fā)AML（8例）、復發(fā)難治性AML（46例）方案組成：誘導治療：克拉屈濱5mg/m2d1-5Ara-C1g/m2d1-5伊達比星10mg/m2

d1-3鞏固治療：CLIAX5療程FLT3-ITD突變患者能夠接收索拉菲尼400mgBIDPreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH.Number:1639克拉屈濱專題知識專家講座第20頁CLIA用于復發(fā)難治性AML

CR達30%,ORR達39%挽救治療后疾病緩解情況NCR（%）CRp（%）ORR全部挽救治療患者4622%9%39%首次挽救治療2330%13%52%第二次挽救治療1030%0%40%第三次及以上挽救治療130%0%15%PreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH.Saturday,December3,,5:30PM-7:30PM.Number:1639二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第21頁中位生存期8.8個月，半年生存率達58%中位緩解連續(xù)時間10.3個月，55%患者連續(xù)緩解六個月隊列總人數(shù)死亡數(shù)生存期中位數(shù)初治471518.9繼發(fā)844.8復發(fā)/難治46288.8隊列總人數(shù)失敗數(shù)中位RD初治385NR繼發(fā)20NR復發(fā)/難治18910.3CLIA用于復發(fā)難治性AML二、克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱專題知識專家講座第22頁克拉屈濱介紹克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）克拉屈濱專題知識專家講座第23頁24NCCN指南推薦難治/復發(fā)AML化療方案三、克拉屈濱指南推薦克拉屈濱專題知識專家講座第24頁普通情況好、耐受性好患者可選擇強烈化療方案1、CLAG±M/I方案

克拉屈濱5mg/m2，第1~5天Ara-C1~2g/m2，第1~5天，靜脈滴注3hG-CSF300μg/m2，第0~5天加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔紅霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］復發(fā)難治中國診療指南復發(fā)難治性AML常見化療方案—強烈化療方案中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組三、克拉屈濱指南推薦克拉屈濱專題知識專家講座第25頁克拉屈濱介紹克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）克拉屈濱專題知識專家講座第26頁四、克拉屈濱病例南方醫(yī)院回顧性研究CALG挽救性治療rrAML(/1/1-/12/31)CLAG挽救性治療rrAML(/1/1-/12/31)

22例患者普通情況復發(fā)：初治5:17男女百分比13:9中位年紀(歲）36（17-58）中位白細胞(*109/L)34(2.6-275)疾病類型FAB(例）M12M25M43M57MDS轉化1髓、T淋巴混合3高危原因（例次）FLT-3(ITD/TKD)4(3/1)P53基因缺失3復雜核型5CNSL1-7/9q-/11q232/3/2MLL4克拉屈濱專題知識專家講座第27頁克拉屈濱前治療情況5例復發(fā)患者誘導：1療程---2例；2療程---1例；3療程---2例鞏固：中位4（3-5），1例allo-HSCT，1例復發(fā)4次17例初治患者1-3療程誘導NR；治療方案克拉屈濱5mg/m2d1-5，Ara-C2gd1-5,G-CSF300ug,d0-5療效10/22取得CR，CR率45.5%，其中9例接收造血干細胞移植并發(fā)癥

全部患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，

CR患者粒缺中位時間11.1（8-14）天；感染：15例患者粒缺發(fā)燒（其中有肺部感染4例次，敗血癥2例次）

四、克拉屈濱病例克拉屈濱專題知識專家講座第28頁中位OS為9個月,1年OS

45.5%（95%CI:37.3-62.7%）中位DFS為7.9個月,1年DFS40.8%（95%CI:34.1-56.2%）四、克拉屈濱病例克拉屈濱專題知識專家