藥物毒理學(xué)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)藥物毒性是否產(chǎn)生，取決于：藥物本身的理化特性（毒性類型、毒性作用劑量）給藥情況（劑量和給藥途徑）如何被機(jī)體代謝（間接毒性）對(duì)一特定藥物而言，最重要的影響毒性的因素：給藥途徑體內(nèi)停留時(shí)間給藥頻率

（影響靶組織的藥物濃度）半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）

：能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:

藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥物的安全性。?

有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥物的安全性并不可靠。（原因？）?安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。安全范圍六、藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)（adversereaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；?急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)?慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用：?急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、對(duì)機(jī)體的可能損害；?慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、損害可逆性。（三)藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序（三水平）第一水平，急性毒性試驗(yàn)：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3）致突變活性初篩。第二水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用

途徑；（2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床

生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗(yàn)；（5）受試動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；（6）行為試驗(yàn)；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。第三水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第二階段）

（1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年致癌試驗(yàn)；（4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類臨床試驗(yàn)；（6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)各階段的任務(wù)第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會(huì)考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）多數(shù)毒物發(fā)揮其毒性作用至少經(jīng)歷四個(gè)過程：毒物吸收后經(jīng)過多種屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到一個(gè)或多個(gè)靶部位；進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用；毒物引起機(jī)體分子、細(xì)胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)紊亂；機(jī)體啟動(dòng)不同水平的修復(fù)機(jī)制。當(dāng)此機(jī)制低下或功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過機(jī)體修復(fù)能力時(shí)，機(jī)體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥、纖維化等毒性損害。藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟途徑指對(duì)動(dòng)物反復(fù)多次連續(xù)用藥的毒性試驗(yàn)?zāi)康模河^察反復(fù)給藥情況下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、量效關(guān)系、主要的靶器官、損害程度及其可逆性等；能耐受的劑量范圍、完全無毒性反應(yīng)的安全劑量長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的意義判斷受試藥物能否進(jìn)行臨床試驗(yàn)；預(yù)測(cè)人類臨床用藥時(shí)可能毒性和安全范圍；制定臨床試驗(yàn)中的防治措施；確定應(yīng)該著重評(píng)價(jià)的生理生化指標(biāo)；選擇I期臨床試驗(yàn)時(shí)的初試劑量，等。一、一般原則動(dòng)物選擇：敏感動(dòng)物，年輕動(dòng)物，雌雄各半2種（嚙齒—大鼠6w、非嚙齒—比格犬4-6m）體重差異不大于平均體重的20%單籠飼養(yǎng)、定量喂食分組：一般四組：3個(gè)試驗(yàn)組、1個(gè)溶劑對(duì)照組試驗(yàn)<90天，則每組雌雄各10只；

>90天，20只。若用大型動(dòng)物，每組雌雄各3-4只實(shí)驗(yàn)室條件：GLP

溫濕度、采光、通風(fēng)等；飼料、水，記錄攝入量；觀察記錄，每周稱體重劑量設(shè)計(jì)：高劑量：能足以使新藥的毒性作用充分表現(xiàn)出來，產(chǎn)生一定的毒性，如體重下降10%，器官毒性，個(gè)別動(dòng)物死亡但<20%;中劑量：引起輕微的毒性反應(yīng)，為高劑量的幾何平均值低劑量：應(yīng)為無毒劑量組，一般為動(dòng)物有效劑量或人臨床治療劑量的2-3倍。限度試驗(yàn)：

口服>5g/kg、注射>2g/kg未出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡時(shí)，做限度試驗(yàn)大鼠只做一個(gè)高于擬用于臨床劑量50倍的劑量組；犬只做一個(gè)高于擬用臨床劑量30倍的劑量組給藥途徑：應(yīng)與擬推薦的臨床用藥途徑一致口服：最好灌胃法，或混在飼料中；犬在給食前給藥臨床為靜脈給藥的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最好用其它適宜的注射途徑代替連續(xù)給藥，每天固定時(shí)間試驗(yàn)期3個(gè)月或以上的，每周6天給藥，間隔一天給藥容量：大鼠：一般1-2mL/100g體重；按等量不等濃度配藥試驗(yàn)周期：

一般必須為臨床給藥周期的3-4倍；

<5天的給藥2周；<2周的給藥4周

2-4周的給藥3月；1-3月的給藥6月

>3月的，嚙齒類給藥6個(gè)月，非嚙齒給藥9