3、黃勛20130410G多耐藥細菌感染的監(jiān)測和預(yù)防控制講義

G陰性桿菌感染的治療黃勛(醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師）中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染控制中心衛(wèi)生部醫(yī)院感染監(jiān)控管理培訓(xùn)基地湖南長沙，410008huangxun224@126.com2024/8/16DrHuangXun衛(wèi)生部辦公廳

關(guān)于加強多重耐藥菌醫(yī)院感染控制工作的通知

衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕130號一、重視和加強多重耐藥菌（MDRO）的醫(yī)院感染管理二、建立和完善對多重耐藥菌的監(jiān)測

MRSA、VRE、ESBLs、多重耐藥的鮑曼不動桿菌三、預(yù)防和控制多重耐藥菌的傳播（一）加強醫(yī)務(wù)人員的手衛(wèi)生（二）嚴格實施隔離措施（三）切實遵守?zé)o菌技術(shù)操作規(guī)程（四）加強醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理四、加強抗菌藥物的合理應(yīng)用五、加強對醫(yī)務(wù)人員的教育和培訓(xùn)六、加強對醫(yī)療機構(gòu)的監(jiān)管二ＯＯ八年六月二十七日2024/8/16DrHuangXun多重耐藥，MDR定義：對3種或3種以上不同種類的抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥。C.Y.Wanget.Pandrug-resistantPseudomonasaeruginosaamonghospitalisedpatients:clinicalfeatures,risk-factorsandoutcomes.ClinicalMicrobiologyandInfection,2006,12(1):63-682024/8/16DrHuangXun泛耐藥，PDR定義：對現(xiàn)有的（或可獲得的）所有抗菌藥物耐藥，稱為泛耐藥。如：PDRPA，PDRABC.Y.Wanget.Pandrug-resistantPseudomonasaeruginosaamonghospitalisedpatients:clinicalfeatures,risk-factorsandoutcomes.ClinicalMicrobiologyandInfection,2006,12(1):63-682024/8/16DrHuangXunMDR&PDR其他定義多重耐藥的鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌定義為：對7類抗假單胞菌抗生素（抗假單胞的青霉素，頭孢菌素，碳青霉烯類，單環(huán)類，喹諾酮類，氨基糖苷類及多粘菌素）中至少5類耐藥。如果對上述7類抗假單胞抗生素均耐藥，則可稱為泛耐藥。敏感性試驗中耐藥和中介都歸為耐藥。MatthewEFalagaset.Outcomeofinfectionsduetopandrug-resistant(PDR)Gram-negativebacteria.BMCInfectiousDiseases2005,5:242024/8/16DrHuangXun革蘭陰性桿菌分類類科屬種革蘭陰性兼性厭氧桿菌腸桿菌科埃希菌屬愛德華菌屬枸櫞酸桿菌屬沙門菌屬志賀菌屬克雷伯菌屬腸桿菌屬哈夫尼亞菌屬沙雷菌屬變形菌屬普魯菲登菌屬摩根菌屬耶爾森菌屬克魯菌屬大腸埃希菌遲鈍愛德華菌弗勞地枸櫞酸桿菌、丙二酸陰性枸櫞酸桿菌傷寒桿菌、副傷寒甲桿菌痢疾、福氏志賀菌肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、坂崎腸桿菌、聚團腸桿菌蜂窩哈夫尼亞菌粘質(zhì)沙雷菌普通變形桿菌、奇異變形桿菌產(chǎn)堿普魯菲登菌摩根桿菌結(jié)腸耶爾森菌鼠疫桿菌弧菌科弧菌屬鄰單胞菌屬氣單胞菌屬嗜血菌屬霍亂弧菌類志賀鄰單胞菌嗜水氣單胞菌流感嗜血桿菌、副流感桿菌2024/8/16DrHuangXun革蘭陰性桿菌分類（續(xù)）類科屬種革蘭陰性需氧桿菌假單胞菌科假單胞菌屬軍團菌屬產(chǎn)堿桿菌屬布氏菌屬鮑特菌屬黃桿菌屬弗朗西菌屬銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌嗜肺軍團菌糞產(chǎn)堿桿菌牛布氏桿菌百日咳桿菌腦膜敗血型黃桿菌圖拉熱弗朗西桿菌奈瑟球菌科不動桿菌屬金氏桿菌屬鮑曼不動桿菌、洛菲不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌金氏桿菌革蘭陰性厭氧桿菌類桿菌科類桿菌屬梭桿菌屬脆弱類桿菌梭桿菌2024/8/16DrHuangXun臨床常見的革蘭陰性桿菌主要分為兩大群腸桿菌科非發(fā)酵菌群2024/8/16DrHuangXun腸桿菌科（Enterobactericaeae）包括致病性較強、能引起人類傳染病的菌屬--鼠疫耶爾森菌、傷寒沙門菌能引起人類腹瀉和腸道感染的菌屬埃希菌屬志賀菌屬沙門菌屬耶爾森菌屬一、概述2024/8/16DrHuangXun與醫(yī)院感染有關(guān)的條件致病菌枸櫞酸桿菌屬克雷伯菌屬腸桿菌屬泛菌屬沙雷菌屬變形桿菌屬普羅威登菌屬摩根菌屬2024/8/16DrHuangXun有許多細菌既是腸道的正常菌群，也是條件致病菌。在一定的條件下，能引起機會感染或二重感染。1）機體抵抗力下降2）寄居部位的改變3）腸道菌群失調(diào)約有40種以上腸桿菌科的菌種可以在臨床標本中出現(xiàn)。2024/8/16DrHuangXun二、臨床意義可致化膿性疾病、肺炎、腦膜炎、菌血癥以及傷口、泌尿道和腸道的感染。其中有些細菌是引起醫(yī)院感染的重要病原。本科細菌占臨床分離菌總數(shù)的50％和臨床分離的革蘭陰性桿菌總數(shù)的80％，將近50％的菌血癥、70％以上的泌尿道感染和大量的腸道感染由腸桿菌科細菌引起。2024/8/16DrHuangXun（一）人類腸道外感染除志賀菌外，許多腸桿菌科細菌均可引起腸外感染，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、奇異變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌等均可引起泌尿道、呼吸道、傷口和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，且往往為醫(yī)院感染。鼠疫耶爾森菌能引起甲類傳染?。菏笠?。2024/8/16DrHuangXun（二）人類腸道感染腸桿菌科細菌也是人和動物腸道感染的重要病原。雖然本科中許多細菌均與腹瀉有關(guān)，但比較明確的腸道病原菌是腸桿菌科中的埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬和耶爾森菌屬。主要引起各種急、慢性腸道感染、食物中毒、旅行者腹瀉及腸熱癥等。2024/8/16DrHuangXun三、生物學(xué)特性腸桿菌科細菌具有以下共同的生物學(xué)特性：1、形態(tài)特征：革蘭陰性桿狀或球桿狀、無芽胞、多數(shù)有鞭毛，能運動，有致病性的菌株多數(shù)有菌毛；2、培養(yǎng)特性：需氧或兼性厭氧，營養(yǎng)要求不高，在普通培養(yǎng)基和麥康凱培養(yǎng)基上生長良好；3、生化特性：發(fā)酵葡萄糖（產(chǎn)酸或產(chǎn)酸產(chǎn)氣）、觸酶陽性、氧化酶陰性、可將硝酸鹽還原至亞硝酸鹽。2024/8/16DrHuangXun腸桿菌科的共同特性1.形態(tài)染色相似：革蘭陰性桿菌2.培養(yǎng)特性相同：普通培養(yǎng)基上生長良好3.生化反應(yīng)活潑：發(fā)酵葡萄糖，氧化酶陰性，觸酶陽性，還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，O/F試驗為發(fā)酵型。4.抗原構(gòu)造復(fù)雜5.抵抗力弱6.易變異2024/8/16DrHuangXun四、微生物學(xué)檢驗標本采集1．腸外標本采自不同的感染部位如血液、體液、呼吸道、傷口、尿液及其他各種標本。2．腸道標本

宜在疾病的早期留取新鮮的糞便標本，挑取其中的膿血和粘液部分進行糞便培養(yǎng)。2024/8/16DrHuangXun革蘭陰性桿菌感染的臨床特點病前患者一般情況較差；院內(nèi)感染多見；從呼吸道、泌尿生殖道、腸道、膽道等入侵；遷徙病灶少見；出現(xiàn)革蘭陰性桿菌敗血癥雙峰熱、相對緩脈、部分病人體溫不升；易發(fā)生感染性休克、多臟器功能衰竭、DIC等。2024/8/16DrHuangXun革蘭陰性桿菌產(chǎn)ESBL之腸桿菌科細菌染色體介導(dǎo)TypeI

（AmpC）酶的陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等耐內(nèi)酰胺酶抑制劑的新型內(nèi)酰胺酶(IRTs)多重耐藥的銅綠、嗜麥芽和不動桿菌新型的內(nèi)酰胺酶多耐藥志賀菌屬、沙雷菌屬及霍亂弧菌耐氟喹諾酮類之彎曲桿菌屬多耐藥脆弱類桿菌2024/8/16DrHuangXun

-內(nèi)酰胺酶的分類BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211Ambler分h類Bush分類質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)主要底物克拉維酸抑制代表酶A2aP青霉素類+革蘭陽性菌中青霉素酶2bP,C青霉素類、頭孢菌素類+TEM-1,2,SHV-1,ROB-12beP青霉素類+TEM3-90一二三代頭孢菌素SHV2-9單環(huán)β-內(nèi)酰胺類K1,PER-1,2

等2brP青霉素類-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素類+PSE-1,3,4羧芐西林BRO-1,22eC頭孢菌素類+頭孢菌素誘導(dǎo)酶2fC青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1C,P頭孢菌素類-革蘭陰性桿菌中AmpC酶D2dP青霉素類、鄰氯西林±OXA1-15未定4C,P青霉素-洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)青霉素酶B3C,P全部β-內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類-IMP-1,CcrA,L-1注：P＝質(zhì)粒介導(dǎo)，C＝染色體介導(dǎo)2024/8/16DrHuangXun臨床意義腸道外感染：泌尿道感染（最常見）膽道感染、腹膜炎、肺炎菌血癥、新生兒腦膜炎腸道感染：

ETEC、EPEC、EIEC、

EHEC

2024/8/16DrHuangXun

又可分為3個亞種：肺炎亞種（subsp.pneumoniae）

臭鼻亞種（subsp.ozaenae）鼻硬結(jié)亞種（subsp.rhinoscleromatis）肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）2024/8/16DrHuangXun克雷伯菌屬與其他條件致病菌鑒別

生化反應(yīng)

克雷伯菌屬腸桿菌屬泛菌屬哈夫尼菌屬沙雷菌屬肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌產(chǎn)氣腸桿菌陰溝腸桿菌成團泛菌蜂房哈夫尼菌粘質(zhì)沙雷菌液化沙雷菌吲哚－+－－（－）－－－動力－－++（+）（+）++賴氨酸+++－－+++精氨酸－－－+－－－－鳥氨酸－－++－+++Dnase（25℃）－－－－－－+（+）明膠酶（22℃）－－－－－－++乳糖++++d－－－蔗糖++++d－++山梨醇++++d－++側(cè)金盞花醇+++（－）－－d－阿拉伯糖++++++－+2024/8/16DrHuangXun克雷伯菌屬的細菌多感染免疫力低下的人群，是醫(yī)院感染中最重要的條件致病菌。所致疾?。悍窝?、腦膜炎、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥臨床意義2024/8/16DrHuangXun肺炎克雷伯菌是臨床標本中常見的細菌，可引起典型的原發(fā)性肺炎。該菌在正常人口咽部的帶菌率為1%～6%，在住院病人中可高達20%，是酒精中毒者、糖尿病和慢性阻塞性肺部疾病患者并發(fā)肺部感染的潛在的危險因素。2024/8/16DrHuangXun肺炎克雷伯菌肺炎亞種還能引起各種肺外感染，包括腸炎和腦膜炎（嬰兒），泌尿道感染（兒童和成人）及菌血癥。近年在一些亞洲地區(qū)（特別是臺灣和韓國）由肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫等嚴重社區(qū)獲得性侵襲性感染有上升的趨勢。2024/8/16DrHuangXun由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類

-內(nèi)酰胺酶；除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解氧亞氨基-內(nèi)酰胺抗生素；被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制。產(chǎn)ESBLs細菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一。SirotD.JAntimicrob

Chemother.1995;36:19超廣譜

-內(nèi)酰胺酶

(extended-spectrum-lactamases,ESBLs)2024/8/16DrHuangXun大腸埃希菌和克雷伯菌屬

的主要耐藥機制產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）。一旦產(chǎn)生ESBL，即對所有的青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南耐藥，但對碳青霉稀類、β內(nèi)酰胺/酶抑制劑復(fù)合類抗菌藥物和頭霉烯類敏感。2024/8/16DrHuangXunESBL的耐藥特點水解青霉素，一代、二代和三代頭孢菌及單酰胺類（氨曲南）藥物，產(chǎn)生ESBL的細菌對上述抗菌藥物耐藥。對氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等多種抗菌藥物往往也同時具有耐藥性四代頭孢?2024/8/16DrHuangXun以下情況提示產(chǎn)ESBLs菌感染

腸桿菌科細菌，尤其大腸、克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降常伴有氨基糖苷、喹諾酮多重耐藥三代頭孢用藥史對頭孢呋新耐藥對碳青霉烯敏感頭霉素、部分酶抑制劑有效三、四代頭孢臨床治療效果不好2024/8/16DrHuangXunESBL敏感報告臨床分離到大腸埃希菌或克雷伯菌屬細菌，均應(yīng)檢測是否產(chǎn)ESBL，如確認為產(chǎn)ESBL菌株，不管體外藥敏試驗的結(jié)果如何，對所有頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報告耐藥。對頭霉素和碳青霉烯類按實際報告。PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting－CLSI2024/8/16DrHuangXunESBL菌株的治療原則1、當懷疑產(chǎn)ESBL時，不管體外敏感與否，應(yīng)避免使用頭孢菌素。2、第四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的問題，原則上，用它們治療產(chǎn)ESBL

菌株是不安全的。3、可以用頭霉菌素、碳青霉烯類、

-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。2024/8/16DrHuangXun菌株的治療原則針對ESBL特性和耐藥特點，推薦使用（1）碳青霉烯類抗菌藥物，如亞胺培南/西司他?。?）氨基糖甙類抗菌藥物，如阿米卡星（3）頭霉烯類抗菌藥物，如頭孢西丁、頭孢美唑（4）-內(nèi)酰胺酶/酶抑制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦2024/8/16DrHuangXun是腸桿菌科中最常見的環(huán)境菌群，醫(yī)院感染的重要病原菌。在臨床微生物室檢出率最高的是陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌，可引起泌尿道感染、呼吸道感染、傷口感染以及敗血癥。腸桿菌屬2024/8/16DrHuangXun腸桿菌屬細菌常產(chǎn)生AmpC酶，尤以陰溝腸桿菌最為突出。是導(dǎo)致革蘭陰性菌對1～3代頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、頭霉素類及含酶抑制劑的復(fù)合制劑耐藥的重要原因。產(chǎn)AmpC酶細菌的治療，首選4代頭孢（頭孢吡肟）和碳青霉烯類抗菌藥物。近年發(fā)現(xiàn)已有質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶出現(xiàn)，主要影響大腸和肺炎克雷伯菌。2024/8/16DrHuangXunAmpC的發(fā)展現(xiàn)狀當調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變，其作用受到抑制，對3代頭孢產(chǎn)生高水平、持續(xù)的去遏制的耐藥80年代前，都報道為染色體型80年代后，有質(zhì)粒型的，增加了傳播力AmpC

種類也在不斷增加。陰溝腸桿菌對三代頭孢菌素和氨曲南的敏感率均≤40~50%（上海瑞金醫(yī)院數(shù)據(jù)）2024/8/16DrHuangXunAmpC

酶往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的突變株第三代頭孢菌素是AmpC

酶的弱誘導(dǎo)劑，并具有選擇去阻遏突變株的作用所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶，相反克拉維酸是強誘導(dǎo)劑碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，故沒有選擇去阻遏突變株的作用2024/8/16DrHuangXun產(chǎn)ESBLs細菌感染的治療1．碳青霉烯類抗生素為首選，2．氨基糖甙類（AMK）、喹諾酮類----須聯(lián)合亞胺培南3．頭霉素（CFX，西力欣）---必須聯(lián)合用藥4．β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合藥：須相當高的劑量，少部分有效2024/8/16DrHuangXun產(chǎn)ESBL與AmpC

的差別

ESBL高產(chǎn)染色體或質(zhì)粒AmpC耐藥譜 多重 多重對三代頭孢 多耐藥 耐藥頭孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐藥哌拉/三唑 大多敏感 耐藥頭霉菌素 敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感2024/8/16DrHuangXun1.陰溝腸桿菌，弗勞第枸櫞酸桿菌，沙雷菌屬，普通變形桿菌2.三代頭孢菌素 耐藥3.酶抑制劑β-內(nèi)酰胺復(fù)合藥 耐藥4.單環(huán)類 耐藥5.頭霉素類 耐藥6.四代頭孢菌素 敏感7.碳青霉烯類 敏感

臨床怎樣推測細菌可能高產(chǎn)AmpC

酶？2024/8/16DrHuangXun產(chǎn)AmpC的細菌感染治療應(yīng)避免采用第二代或第三代頭孢菌素。碳青霉烯類中亞胺培南、美羅培南和帕尼培南是最有效的藥物，治療多重耐藥菌感染時常需與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。第四代頭孢菌素頭孢吡肟對AmpC類誘導(dǎo)酶較穩(wěn)定，初步臨床試用獲滿意療效。2024/8/16DrHuangXun四類酶的初步區(qū)別：

CLAVCLOXEDTA廣譜、超廣譜酶＋＋

――耐抑制劑廣譜酶

―――AmpC酶－＋＋

―金屬酶――＋＋2024/8/16DrHuangXun假單胞菌屬Pseudomonas 銅綠,熒光,惡臭,斯氏,門多辛,產(chǎn)堿不動桿菌屬Acinetobacter鮑曼,醋酸鈣,洛菲,溶血,瓊氏,約翰遜窄食單胞菌屬

嗜麥芽Stenotrophomonas伯克菌屬Burkholderia

洋蔥,鼻疽,假鼻疽,皮氏,麝香石竹產(chǎn)堿桿菌屬Alcaligenes

糞,木糖氧化脫硝亞種,木糖氧化亞種黃桿菌屬Flavobacterium短,腦膜敗血,IIb群,芳香莫拉菌屬Moraxella

缺陷,非液化,林肯,奧斯陸,苯丙酮酸鮑特菌屬Bordetella

支氣管敗血,鳥,百日咳,副百日咳寡桿菌屬Oligella

尿道,解脲叢毛單胞菌屬Comamonas

食酸,睪丸酮食酸桿菌屬Acidovorax

德氏,敏捷雪旺菌屬Shewanella

腐敗鞘氨桿菌Sphingomonas

少動無色桿菌Achromobacter B群土壤桿菌Agrobacterium

放射艾肯菌屬Eikenella

侵蝕金氏菌屬Kingella

金氏,口,脫氮2024/8/16DrHuangXun非發(fā)酵菌在GNB中的比例逐年上升

頭孢哌酮-舒巴坦對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌作用.汪復(fù),等.中國抗感染化療雜志2002;2:129-132(上海11家醫(yī)院,2000.4-2001.3)2024/8/16DrHuangXun非發(fā)酵革蘭陰性桿菌對8種抗菌藥物的敏感性抗菌藥物測定株數(shù)敏感株數(shù)敏感率%耐藥株數(shù)耐藥率%頭孢