揭開GPRC5D靶點的神秘面紗助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開發(fā)

揭開GPRC5D靶點的神秘面紗，助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開發(fā)前言多發(fā)性骨髓瘤屬于第二大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于骨髓造血組織的漿細胞惡性增殖。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為非特異性，如腰疼、反復感染等，造成誤診、漏診率較高，且難治愈易復發(fā)。目前臨床上的治療有靶向治療、放療、化療、干細胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫療法顯著，但仍有部分病人會復發(fā)。因此開發(fā)下一代療法迫在眉睫，靶向GPRC5D在臨床試驗中表現(xiàn)良好，具有極大潛力。01GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤，會導致廣泛的骨骼破壞、骨質(zhì)減少及病理性骨折。雖然目前已有能夠緩解病情的藥物，但無法痊愈且易復發(fā)。隨著用藥的增多，復發(fā)間隙會變短，惡性程度會加重，可能會發(fā)展為復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治療主要采用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的方法。靶向BCMA免疫療法效果較好，相關(guān)的ADC、CAR-T療法先后獲批上市。但是目前尚未解決MM患者獲得緩解后仍會復發(fā)的難題，尤其是BCMA低表達或陰性的患者治療效果不樂觀，還需尋找新的治療靶點解決MM治療的難題。GPRC5D（Gprotein-coupledreceptorclassCgroup5memberD）是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體，屬于7次跨膜蛋白。在正常組織表達有限，通常僅限于毛囊，但在MM細胞中卻特異性高表達。研究發(fā)現(xiàn)，GPRC5DmRNA的表達量與漿細胞負荷和基因畸變相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過50%的表達閾值。GPRC5D激活多個信號通路，包括細胞增殖、生存和遷移的途徑，促進MM細胞的生長和擴散。GPRC5D已被證明獨立于BCMA在骨髓瘤細胞表面表達，并已被確定為該適應(yīng)癥的替代免疫治療靶抗原。因此，針對GPRC5D的靶向治療成為MM治療的新方向。GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細胞中特異性表達（源自：Smithetal）02靶向GPRC5D藥物的研發(fā)進展GPRC5D作為一種全新的MM治療靶點，目前已有雙抗、ADC、CAR-T細胞、CAR-NK細胞等藥物形式。強生Talquetamab（JNJ-64407564）已獲得FDA的突破性療法和孤兒藥認定，獲批上市時間為2023年1月24日。近期南京維立志博自主研發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體LBL-034治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）臨床試驗分別獲得NMPA和FDA的批準，受到業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。部分在研GPRC5D藥物名稱靶點適應(yīng)癥類型研發(fā)進度TalquetamabCD3、GPRC5DMM雙抗批準上市RG6234CD3、GPRC5DMM雙抗臨床Ⅰ期GPA-0039CD3、GPRC5DMM雙抗臨床前Ori-CAR-017GPRC5DMM、實體瘤CAR-T臨床Ⅰ期BMS-986393GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期RD-138GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期MCARH-109GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期LM-305GPRC5DMMADC臨床Ⅱ期SNC-112BCMA、GPRC5DMMCAR-NK臨床前FT-555CD38、FCGR3B、GPRC5D、IL-15MMCAR-NK臨床前數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫03義翹神州助力GPRC5D藥物開發(fā)GPRC5D作為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)非常復雜，抗原制備、抗體開發(fā)和活性分析等都具有很大的挑戰(zhàn)。基于多次跨膜蛋白開發(fā)平臺，義翹神州成功制備出VLP、去垢劑、Nanodisc三種形式的GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品，滿足動物免疫、ELISA、SPR、BLI檢測、CAR陽性率檢測及細胞實驗等不同的應(yīng)用場景，全面支持GPRC5D藥物開發(fā)。GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品貨號表達宿主制備平臺活性24447-HNAH1HEK293VLP已檢測24447-HNAHHEK293VLP已檢測24447-HNAH-BHEK293VLP已檢測5A4669-M25HHEK293VLP已檢測24447-H18H-DDHEK293去垢劑已檢測24447-H18H-NAHEK293Nanodisc已檢測?義翹神州GPRC5D產(chǎn)品驗證數(shù)據(jù)如上，GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品均為HEK293表達，產(chǎn)品經(jīng)ELISA、SPR、BLI驗證，具有高生物活性及高批間一致性，歡迎客戶選購。VLP形式的GPRC5D靶點蛋白，具有天然的完整構(gòu)象，還有熒光標記和生物素標記蛋白供選擇。HumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein(Cat:24447-HNAH)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.高批間一致性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.HumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-DD)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)onNickelcoatedplatebindsanti-humanGPRC5Dantibody.高親和力：BLILoadedanti-GPRC5DantibodyonProteinABiosensorbindsHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof58.1nMasdeterminedinBLIassay.HumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-NA)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)canbindanti-HumanGPRC5Dantibody.高親和力：SPRCapturedanti-GPRC5Dantibodyonanti-HumanIgGFcviaCM5ChipbindsHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof9.609nMasdeterminedinaSPRassay.【參考文獻】1.Smith,etal.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcells.Sciencetranslationalmedicine,20192.Pillarisetti,etal.AT-cell-redirectingbispecificG-protein-coupledreceptorclass5memberDxCD3antibodytotreatmultiplemyeloma.Blood,20203./janssen-presents-new-data-talquetamab-first-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable4.TatsushiKodama,etal.Anti-GPRC5D/CD3BispecificT-Cell-RedirectingAntibodyfortheTreatmentofMultipleMyeloma.MolCancerTher,2019.5.ChariA,MinnemaMC,etal.Talquetamab,aT-Cell-RedirectingGPRC5DBispecificAntibodyforMultipleMyeloma.NEnglJMed,2022.doi:10.1056/NEJMoa22045916.JoshuaLi,etal.TheMoleculePagesdatabase.Nature.20027.Hauser,etal.TrendsinGPC