第四十七章 抗惡性腫瘤藥課件

第四十七章抗惡性腫瘤藥

藥理教研室吳尚魁第四十七章抗惡性腫瘤藥

授課要點

1.抗惡性腫瘤藥物作用機制

2.生長比率，G0

期細胞的意義。

3.抗惡性腫瘤藥物的主要不良反應第四十七章抗惡性腫瘤藥

一、概述（一）抗惡性腫瘤藥在治療中的作用惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病，多發(fā)病，全世界每年死于惡性腫瘤達500萬以上，約占死亡人數(shù)的四分之一。

從第一個化療藥物氮芥（1942年）開始，到目前已篩選出50萬種藥物，用于臨床達70余種。

因惡性腫瘤病因、發(fā)病機制等尚未闡明，故治療效果不十分理想，當今腫瘤治療已進入綜合治療，以手術切除、放射治療、化學治療和免疫治療等手段相結(jié)合，其療效及生活質(zhì)量均已提高，延緩或減少病人死亡。第四十七章抗惡性腫瘤藥（二）抗惡性腫瘤藥對腫瘤細胞的選擇性目前臨床上常用的抗惡性腫瘤藥，對腫瘤細胞雖然有一定的選擇性，但不如抗菌藥對細菌的選擇性高，故大多數(shù)抗癌藥在殺傷癌細胞同時往往對一些更新快的正常組織也產(chǎn)生明顯毒性。1.骨髓造血抑制：白細胞、血小板等減少。

骨髓造血抑制為最嚴重的不良反應，因此限制用藥劑量，影響療效發(fā)揮。第四十七章抗惡性腫瘤藥2.消化道毒性嚴重的惡心、嘔吐是最常見的消化道反應，一般認為是藥物刺激嘔吐中樞引起。3.毛囊毒性引起脫發(fā)，一般說來停藥后毛發(fā)可再生。4.生殖系統(tǒng)毒性如閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)；精子減少及不育。多數(shù)抗癌藥有致畸作用。5.其它毒性肝毒性，腎毒性，神經(jīng)毒性等。第四十七章抗惡性腫瘤藥（三）細胞增殖周期的基本概念細胞增殖周期是研究細胞群體生長、繁殖和死亡的動態(tài)規(guī)律，對了解腫瘤細胞生物學特性，幫助設計最佳聯(lián)合用藥方案，提高療效有一定意義。

1.腫瘤細胞分兩部分：

（1）增殖細胞群屬于細胞增殖部分，不斷按指數(shù)分裂增殖，是腫瘤細胞增長的指標，這部分細胞在腫瘤全細胞群中的比率稱為生長比率。腫瘤全細胞數(shù)增殖細胞數(shù)生長比率＝第四十七章抗惡性腫瘤藥

生長比率大的腫瘤（急性白血病），腫瘤增長快，對藥物敏感性高，藥物療效好。生長比率小的腫瘤（多數(shù)實體瘤），腫瘤生長慢，對藥物敏感性差，藥物療效差。

根據(jù)細胞內(nèi)DNA含量變化，增殖細胞群中細胞生長繁殖周期可分為四期：

G1期：DNA合成前期，為DNA合成作準備

S期：DNA合成期，

G2期：DNA合成后期，DNA合成結(jié)束，為分裂作準備。

M期：分裂期。第四十七章抗惡性腫瘤藥

每個細胞分裂為2個子細胞，新生的細胞一部分直接進入增殖周期；另一部分暫時靜止或休止不分裂，待一定條件才進入增殖周期（G0期）。（2）非增殖細胞群

靜止期細胞（G0期）：又稱后備細胞，暫時不進行分裂，當增殖周期中細胞被藥物或其它因素殺滅后，Go期細胞即可進入增殖周期補充。對于腫瘤細胞，G0期細胞是復發(fā)的根源，G0期細胞對藥物不敏感。無增殖能力細胞：這部分細胞很少，無治療上的意義。第四十七章抗惡性腫瘤藥2.周期特異性和周期非特異性抗癌藥

（1）周期非特異性抗癌藥

對增殖周期中各期細胞均有殺滅作用，這類藥物多數(shù)能與細胞中的DNA結(jié)合，如烷化劑、抗癌抗生素。藥物對癌細胞殺傷能力與劑量成正比，而對骨髓抑制也成正比。

（2）周期特異性抗癌藥

對增殖周期中的某一期細胞有殺滅作用。作用于S期：甲氨喋呤，巰嘌呤，阿糖胞苷等。

作用于M期：長春鹼堿。第四十七章抗惡性腫瘤藥（四）抗腫瘤藥物作用機制

1.干擾核酸合成的藥物該類藥物在不同環(huán)節(jié)上阻止核酸的合成，抑制蛋白質(zhì)合成，阻止細胞分裂增殖。

（1）抗葉酸制劑（甲氨喋啶）：二氫葉酸還原酶抑制劑。

（2）抗嘌呤藥（巰嘌呤）：阻止嘌呤類核苷酸生成藥。

（3）抗嘧啶藥（氟尿嘧啶）：阻止嘧啶類核苷酸生成藥。

（4）抑制核苷酸還原酶藥：羥基脲。

（5）抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷。第四十七章抗惡性腫瘤藥2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

如：烷化劑，絲裂霉素，博萊霉素，順鉑，喜樹堿等。3.嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物

如：放線菌素D，柔紅霉素，多柔比星。4.干擾蛋白質(zhì)合成的藥物如：長春堿類5.影響激素平衡，抑制腫瘤的藥物如：腎上腺皮質(zhì)激素，雄激素，雌激素。第四十七章抗惡性腫瘤藥

三、抗腫瘤藥物應用原則（一）聯(lián)合用藥

1.根據(jù)細胞增殖動力學用藥（1）對增長慢的實體瘤，G0期細胞較多。先用周期非特異性藥物，殺滅增殖周期及部分G0

細胞，使瘤體縮小，同時可促進G0期細胞進入增殖周期，再用周期特異性藥物。

（2）對增長快的腫瘤（如白血?。┫扔肧期或M期的周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物殺滅其它各期細胞，待G0

期細胞進入增殖周期，重復上述過程。

（3）實際上在腫瘤細胞群中，各期細胞都有，可將作用不同周期的藥物合用。第四十七章抗惡性腫瘤藥

2.從藥物毒性考慮合用具有不同毒性的藥物，可提高療效，而毒性降低。如多數(shù)抗腫瘤藥可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博萊霉素對骨髓抑制作用輕。3.從藥物作用機制考慮

合用抗癌環(huán)節(jié)不同的藥物，可提高療效。如：甲氨喋啶（抗葉酸代謝藥）和巰嘌呤（抗嘌呤藥）合用。4.從抗瘤譜考慮第四十七章抗惡性腫瘤藥（三）腫瘤的免疫治療自20世紀80年代以來，雖著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術迅速發(fā)展，給惡性腫瘤的免疫治療帶來了新的轉(zhuǎn)機：

1982年提出：生物反應調(diào)節(jié)

1984年提出：生物治療在正常情況下，腫瘤與機體防御之間處于動態(tài)