藥品每日允許暴露量評估方法

1藥品每日允許暴露量評估方法本標(biāo)準(zhǔn)適用于開展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測等活動參照執(zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適WS/T10011.4-2023《公共衛(wèi)生檢測與評價實驗室常用名詞術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第4部分：毒理學(xué)安全性評價》,國家疾病預(yù)防控制局，2024年5月實施；EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.Guidelineonsettinghealth-basedexposurelimitsforuseiidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities.EuropeanMedicinesAgency,2014.01；ICHQ3C(R9).Impurities:Guidelineforresidualsolvents.InternationalCouncilforHTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanuse.Step4ASTMInternational.ASTME3219-20:StandardGuideforDerivationofHealth-BasedExposureLimits2指在進行種間差異和種內(nèi)可變性的適當(dāng)調(diào)整后，劑量/濃度增加時出現(xiàn)的首要有害效指一系列應(yīng)用于定量風(fēng)險評估的數(shù)值因子，用于表示從特定試驗動物物種或暴露人群暴露濃度及其關(guān)聯(lián)的健康結(jié)局外推到目標(biāo)人群相同遞送劑量相關(guān)的暴露濃度（例如，從動物到），3.6觀察到有害作用最低水平LowestObservedAdverseEffect在規(guī)定的試驗條件下，通過實驗和觀察，外源化學(xué)物引起實驗動物可觀察到的形態(tài)、功能、3.7觀察到作用最低水平LowestObservedEffect在一項研究或一組研究中，在人或動物暴露于某物質(zhì)后任何生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度3.8未觀察到有害作用水平NoObservedAdverseEffec在規(guī)定的試驗條件下，通過實驗和觀察，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察到任何與外源3.9未觀察到作用水平NoObservedEffect外源化學(xué)物不引起生物系統(tǒng)或生態(tài)系統(tǒng)出現(xiàn)可觀察到的有害效應(yīng)的最開展藥品每日允許暴露量（PDE）評估時，通常需對該藥品活性成分的非臨床試驗數(shù)據(jù)以及人體臨床使用數(shù)據(jù)進行充分收集，經(jīng)過數(shù)據(jù)評估識別關(guān)鍵效應(yīng)，選出相應(yīng)毒性起始點（PoD），再依照相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評估原則進行調(diào)節(jié)因子及其它因子的設(shè)置，進而依據(jù)公式進行計算得到PDE數(shù)值。當(dāng)存在多個關(guān)鍵效應(yīng)時，應(yīng)該分別進行PoD的選擇和調(diào)節(jié)因子的賦值計算得到相應(yīng)的PDE數(shù)值，并綜合確定最終的PDE數(shù)值。需要注意的是，當(dāng)評估的藥品每日允許暴露量是針對特定暴露途徑或者藥品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄積性）時，評估過程另外，對于上市周期較短的藥品，考慮新的數(shù)據(jù)會出現(xiàn)并影響評估結(jié)果，藥品每日允許暴露量(學(xué)PoD2AF、MFAFPoD2AF、MFAF、MFAF、MF44.1.1數(shù)據(jù)來源優(yōu)先選擇國際主流藥品監(jiān)管機構(gòu)的公開數(shù)據(jù)信息，如EMA（歐洲藥品品監(jiān)督管理局）、NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）和P如遇到藥品監(jiān)管機構(gòu)公開數(shù)據(jù)有限的情況，應(yīng)進行其它權(quán)威數(shù)據(jù)庫和文獻的檢索，括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化理學(xué)計劃）、CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫）、IARC（國際癌癥研究機構(gòu)）、HSDB（有害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫）、E4.1.2物質(zhì)標(biāo)識信息物質(zhì)標(biāo)識信息需要收集物質(zhì)名稱、CAS號、分子式、結(jié)構(gòu)式4.1.5非臨床毒理學(xué)非臨床毒理學(xué)方面需要收集急性毒性、刺激性、致敏性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性和致癌性等數(shù)據(jù)。其中動物試驗數(shù)據(jù)可能包括嚙齒類和非嚙齒類動物的數(shù)據(jù)，如小鼠、大鼠、兔子、數(shù)據(jù)內(nèi)容上應(yīng)該關(guān)注試驗時間以及法規(guī)導(dǎo)則符合性聲明、試驗名稱、試驗設(shè)計如研究對動物或者細胞）、劑量設(shè)置、給藥方式、試驗日程、觀察期等，以及涵蓋試驗觀察指標(biāo)（例如試驗結(jié)論如致敏性的判定、遺傳毒性的判定、致癌性的判定、一般毒性和生殖發(fā)育毒性的閾劑4.1.6臨床相關(guān)數(shù)據(jù)需要收集人體臨床試驗數(shù)據(jù)和/或上市后臨床數(shù)據(jù)，主要圍繞報告頻率等，如果有流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)包括發(fā)病率、患病率、死亡率、是否有腫瘤風(fēng)險等健康指標(biāo)與4.2識別關(guān)鍵效應(yīng)識別關(guān)鍵效應(yīng)，即識別所有危害效應(yīng)中與目標(biāo)人群相關(guān)的最敏感效應(yīng)。用于評估藥品每日允（PDE）的關(guān)鍵效應(yīng)理應(yīng)是與臨床相關(guān)的，即該效應(yīng)在動物種屬和人類身上存在相似性成分來說，由于其藥理活性與毒性效應(yīng)都屬于藥品生產(chǎn)交叉污染場景下的有害效應(yīng)，因活性的劑量也需要在評估藥品每日允許暴露量（PDE）時納入計算，且通常會成為關(guān)應(yīng)的調(diào)節(jié)因子不同，仍然需要對所有相關(guān)的關(guān)鍵效應(yīng)（藥理活性、毒性效應(yīng)）進行計算后才能選出最5選擇PoD，即從已收集的非臨床毒理學(xué)試驗中的閾劑量、人體臨床用量中選擇相關(guān)數(shù)據(jù)用于算。選擇PoD時需要滿足數(shù)據(jù)有效性及數(shù)據(jù)可靠性要求，在對所有數(shù)據(jù)進行綜合分析的基通常來說，動物途徑應(yīng)優(yōu)先選擇非臨床毒理學(xué)試驗中關(guān)鍵效應(yīng)的NOAEL或NOEL數(shù)值作為P少NOAEL或NOEL數(shù)值時，可以選擇LOAEL或其他閾劑量數(shù)值作為P4.4.1F1因子：種間差異因子4.4.2F2因子：個體差異因子反映了人群內(nèi)部個體之間對化學(xué)物質(zhì)敏感性的差異。即使在同一種族、年齡、性別群體中，個體之間的生理特征、代謝能力、遺傳因素等也會導(dǎo)致對化學(xué)物質(zhì)的耐受性存在差異。通常取值范圍為10，4.4.3F3因子：考慮短期暴露的毒性研究的可變因子反映了暴露周期長短。對于非臨床毒理試驗，依據(jù)毒性研究試驗的開展時間選擇，通常更4.3.4F4因子：在諸如非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性當(dāng)試驗中觀察到了嚴(yán)重的有害效應(yīng)時，如果發(fā)生該有害效應(yīng)的劑數(shù)不夠大，則需要根據(jù)有害效應(yīng)的嚴(yán)重程度進行取值來覆蓋這一不確定性，通常的取值范4.4.5F5因子：未確定NOEL/NOAEL的可變因子，即LOEL/LOAE在只有LOEL/LOAEL可用時，使用該因子。根據(jù)有害效應(yīng)的危害程度，可以使用高達10的因子。4.4.6MF因子：修正因子（ModifyingFactor，MF）PDE評估過程中要根據(jù)數(shù)據(jù)的完整性情況，考慮是否有必要設(shè)置修正因子MF。在存在較大的數(shù)據(jù)缺口，且無法從其他數(shù)據(jù)方面得到間接的安全性支持，導(dǎo)致可能存在嚴(yán)重的毒性效應(yīng)無法評估的情況下，可以設(shè)置MF因子。MF因子不同于常規(guī)的校正因子，需要根據(jù)評估目標(biāo)的具體情況確定，取值4.4.7PK因子：藥代動力學(xué)因子（Pharmacokinetics，PK）PDE評估過程中需考慮目標(biāo)化合物的吸收、分布、代謝、清除等體內(nèi)過程，與此相關(guān)的需要考慮藥6代動力學(xué)因子的調(diào)節(jié)，PK因子可進一步細分為生物利用度α因子和蓄積效應(yīng)因子（Accumulati4.5計算及結(jié)果評估注：BW即體重調(diào)節(jié)因子，與所選定的PoD密切相關(guān)，通常情況下如果PoD的劑量單位為mg/kg/天，體重調(diào)節(jié)通?；诒Ｊ乜紤]以成人體重50kg進行調(diào)節(jié)，如果PoD的劑量單位為mg/天，則體重調(diào)節(jié)因子為1，如果PoD的劑量單位為mg/m2/天，則適用體表面積調(diào)節(jié)因子，通常基于保守考慮成人按照1.35m2 進行調(diào)節(jié)。對于特定的兒童用藥物（如適用年齡范圍較大缺少可靠的體重參考均值），可在PDE評估中不進行體重因子調(diào)節(jié)，在后續(xù)的風(fēng)險管理中根據(jù)相關(guān)藥品治療劑量（通常為mg/kg/天或mg/m2/天）進行 基于不同的PoD計算得到多個PDE數(shù)值之后，通常應(yīng)基于保守性原則選取最低的PDE數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果，或者基于科學(xué)性和人體相關(guān)性選擇最7?否包含不同性別？試驗動物數(shù)量是否滿足要物的暴露途徑和評價的目標(biāo)途徑是否具有相數(shù)據(jù)，如急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、致癌性等，不同周期的系列試驗中觀察應(yīng)是否具有相關(guān)性？同一試驗中觀察到的毒低劑量下觀察到的有害效應(yīng)是什么，該效應(yīng)是計學(xué)意義、是否具有毒理學(xué)意義，是否可以排婦女、兒童、老人、肝腎功能障礙患者是否有重復(fù)8。F3因子：考慮短期暴露的毒性研究的可變）；,或為期3.5年的非嚙齒動物研究;,或為期2年的非嚙齒動物研究；用的藥物，如降壓藥，），;如果PoD因未確定NOEL而選自如果PoD因未確定NOEL而選自,9,比如3。。PK因子α=FPDE/FPoDFPDE為評價的目標(biāo)途徑的生物利用度。蓄積因子PK-AF（AccumulationFactor）是