甲磺酸伏美替尼片-藥品臨床應用解讀

甲磺酸伏美替尼片甲磺酸伏美替尼片申報摘要

目錄01藥品基本信息02安全性信息03有效性信息04創(chuàng)新性信息05公平性信息01甲磺酸伏美替尼片基本信息-131、通用名：甲磺酸伏美替尼片2、注冊規(guī)格：40mg/片，28片/盒3、藥品批準文號：國藥準字H202100084、中國大陸首次上市時間：2021年3月2日；新增一線適應癥的批準上市時間：2022年6月28日5、全球首個上市國家/地區(qū)及時間：無6、是否為OTC產(chǎn)品：否7、是否為獨家：是獨家、化合物專利產(chǎn)品8、參照藥品建議：甲磺酸奧希替尼片（泰瑞沙?）9、

適應癥：本品適用于：具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。既往經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。10、用法用量：本品應在具有豐富經(jīng)驗的腫瘤?？漆t(yī)生指導下使用。在使用本品治療前，應采用經(jīng)批準的檢測方法確認存在EGFR外顯子19缺失突變（19DEL）或外顯子21置換突變（21L858R），或EGFRT790M突變。劑量及給藥方法本品推薦劑量為80mg，每天一次口服使用，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。本品應空腹服用。劑量調(diào)整使用本品過程中如出現(xiàn)不良事件，可根據(jù)具體情況暫時中斷給藥、降低劑量或者停止本品治療。如果需要減量，則劑量可減至40mg，每天一次。特殊人群無需因為患者的年齡、體重、性別和吸煙狀態(tài)對劑量進行調(diào)整。肝功能損害輕度肝功能損害患者無需進行劑量調(diào)整。尚未在中重度肝功能損害患者中開展臨床試驗，中重度肝功能損害患者應慎用本品。腎功能損害輕中度腎功能損害患者無需進行劑量調(diào)整。尚未在重度腎功能損害患者中開展臨床試驗，重度腎功能損害患者應慎用本品。01甲磺酸伏美替尼片基本信息-2411、疾病基本情況

肺癌是全球發(fā)病率以及死亡率最高的惡性腫瘤之一，5年生存率約為17%1。在我國，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）《2020全球癌癥報告》顯示，2020年肺癌發(fā)病例數(shù)約81.56萬例，肺癌死亡例數(shù)約71.47萬例，均居惡性腫瘤首位2。其中，非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）約占所有肺癌的85%，約61%的NSCLC患者確診時已為晚期（IIIb/IV期）3。晚期NSCLC患者的預后較差，5年生存率為23%4，故改善和提高晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量和生存時間是肺癌治療面臨的重要問題之一。1SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2016[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2016,66(1):7-30.2SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.3MillerKD,NogueiraL,MariottoAB,etal.Cancertreatmentandsurvivorshipstatistics,2019[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2019,69(5):363-385.4ReckM,RabeKF.PrecisionDiagnosisandTreatmentforAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,2017,377(9):849-861.12、臨床未滿足的治療需求第一：EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC無疾病進展生存期存在進一步提升的空間。第二：醫(yī)保目錄內(nèi)的EGFR-TKI仍然存在皮疹、腹瀉、血液系統(tǒng)不良反應，血肌酸磷酸激酶升高等不良反應發(fā)生率相對較高的情況，需要更加安全，耐受的產(chǎn)品。第三：對于原發(fā)T790M，EGFR敏感突變合并腦轉(zhuǎn)移及EGFRex20ins突變的患者，需要有效的解決方案。02安全性不良反應情況：本品最常見的不良反應包括轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、皮疹、白細胞計數(shù)降低、心電圖QT間期延長等，多數(shù)為1-2級，總體耐受性良好安全性優(yōu)勢與不足：在常見不良反應上，與同類藥品奧希替尼相比，本品皮疹、腹瀉、血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率相對更低（差異絕對值29.0-50.4%），轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率相對略高（差異絕對值5.1-12.0%）；與同類藥品阿美替尼相比，本品皮疹、血肌酸激酶升高的發(fā)生率相對更低（差異絕對值8.9-21.6%），無明顯不足。在其他重點關注的不良反應上，本品間質(zhì)性肺炎發(fā)生率低于奧希替尼，與阿美替尼相似，心臟方面AE與其他同類藥物總體類似。本品耐受性總體良好。本品常見不良反應類型及發(fā)生頻率（發(fā)生率≥10%）不良反應類型發(fā)生率丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高22.0%天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高

21.1%腹瀉15.2%皮疹類事件14.8%白細胞計數(shù)降低14.6%心電圖QT間期延長12.8%與同類產(chǎn)品安全性數(shù)據(jù)的比較（非頭對頭）主要不良反應類型說明書或臨床研究中的發(fā)生率伏美替尼奧希替尼阿美替尼皮疹14.8%45%23.7%腹瀉15.2%47%12.5%血液系統(tǒng)不良反應白細胞減少14.6%血小板減少7.4%貧血9.0%白細胞減少65%血小板減少53%貧血38%*白細胞減少16.5%血小板減少13.5%貧血14.7%肝功能異常ALT升高22.0%AST升高21.1%ALT升高10%*AST升高16%*肝損傷指標異常29.6%心血管系統(tǒng)不良反應QT間期延長12.8%LVEF下降0.4%QT間期延長8%*LVEF下降3.2%心率異常15.5%LVEF下降1.6%血肌酸激酶升高5.2%-26.8%間質(zhì)性肺炎0.4%3.7%0.4%*說明書中未列舉，數(shù)據(jù)源自奧希替尼一線適應癥中國注冊臨床研究（FLAURA中國隊列）數(shù)據(jù)。參考信息：伏美替尼說明書；奧希替尼說明書；阿美替尼說明書；YingChengetal.TargetOncol.2021Mar;16(2):165-176.503有效性（1）：一線治療及二線治療參考信息：ShiY,etal.LancetRespirMed.2022Jun2:S2213-2600(22)00168-0.2021CSCO非小細胞肺癌指南石遠凱,等.肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）石遠凱,等.Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2021年版)韓寶惠.等.中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）伏美替尼一線治療的療效數(shù)據(jù)來自一項全國多中心、雙盲、雙模擬、隨機對照III期臨床FURLONG研究FURLONG研究在中國55家中心共入組358例EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機接受伏美替尼（艾弗沙??）或吉非替尼（易瑞沙?）一線治療相比于吉非替尼（易瑞沙?），伏美替尼無論是在整體人群，還是在腦轉(zhuǎn)移人群中，均體現(xiàn)出具有顯著統(tǒng)計學差異和臨床差異的療效優(yōu)勢：顯著延長中位無進展生存期（PFS），兩組分別為20.8和11.1個月（HR0.44，p＜0.0001）。伏美替尼組PFS延長9.7個月，降低疾病進展或死亡風險達56%顯著延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）PFS，兩組分別為20.8和9.8個月（HR0.40，p=0.0011）伏美替尼二線治療數(shù)據(jù)來自幾項單臂臨床研究，無對照藥品II期研究：客觀緩解率額（ORR）74%，疾病控制率（DCR）94%，PFS9.6個月，CNSORR66%，CNSDCR100%，CNSPFS11.6個月I期研究：ORR76.7%，DCR82.8%，PFS11.1個月，160mg/d劑量組CNSORR84.6%，CNSDCR100%，CNSPFS19.3個月既往該類人群的標準治療為化療。化療用于該類患者的ORR為31%，PFS為4.4個月伏美替尼一線治療的有效性伏美替尼二線治療的有效性603有效性（2）：與同類藥品比較參考信息：1.

ShiY,etal.LancetRespirMed.2022Jun2:S2213-2600(22)00168-0.

2.

Jean-CharlesSoria,etal.NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125.3.YingCheng,etal.TargetOncol.2021Mar;16(2):165-176.

4.

LuS,etal.JClinOncol.2022May17:JCO2102641.

5.

YuankaiShi,etal.LancetRespirMed.2021Aug;9(8):829-839.

6.

TonySMok,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.

7.

CaicunZhouetal.ESMO2017,1354P

8.

ShunLuetal.JThoracOncol.2021Nov19;S1556-0864(21)03323-2.一線治療：伏美替尼III期臨床研究主要終點——中位無進展生存期（PFS）數(shù)值上優(yōu)于同類藥品（非頭對頭數(shù)據(jù)）伏美替尼注冊臨床研究奧希替尼全球研究奧希替尼中國注冊臨床研究阿美替尼注冊臨床研究一線治療主要終點PFS結(jié)果（均為隨機對照研究，對照組均為一代EGFRTKI）20.8

vs11.1個月HR0.44(95%CI

0.34-0.58)p＜0.000118.9

vs10.2個月HR0.46(95%CI

0.37-0.57)p＜0.00117.8vs9.8個月HR0.56(95%CI

0.37-0.85)P=0.00719.3

vs9.9個月HR0.463(95%CI

0.359-0.596)p＜0.0001二線治療：伏美替尼II期臨床研究主要終點——客觀緩解率（ORR）數(shù)值上優(yōu)于同類藥品（非頭對頭數(shù)據(jù)）伏美替尼注冊臨床研究奧希替尼全球研究奧希替尼中國注冊臨床研究阿美替尼注冊臨床研究二線治療主要終點ORR結(jié)果（均為單臂研究，無對照組）ORR74%ORR71%ORR63%ORR68.9%7臨床指南/診療規(guī)范推薦情況?《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2022年版）》I級推薦?《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2022版）》1類推薦?《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）》收錄?《原發(fā)性肺癌診療指南（2022年版）》推薦?《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2021年版)》推薦?《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）》推薦

以上指南更新之時，伏美替尼一線數(shù)據(jù)尚未公開發(fā)表，一線適應癥正在審批進程中，因此該適應癥相關數(shù)據(jù)及推薦未在指南中顯現(xiàn)《技術評審報告中》關于本藥品有效性的描述?II期劑量延展試驗納入220例EGFRT790M突變陽性非小細胞肺癌患者，接受伏美替尼80mgQd治療，主要研究終點客觀緩解率（ORR）達74.1%，次要終點疾病控制率（DCR）93.6%，中位無進展生存期（PFS）9.6個月，中位總生存期（OS）尚未達到。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者中，CNSORR65.5%，CNSDCR100%?I期劑量探索階段納入116例EGFRT790M突變非小細胞肺癌患者，接受本品40mg~240mgQd治療，80mgQd組客觀緩解率（ORR）達77.88%參考信息：2021CSCO非小細胞肺癌指南石遠凱,等.肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）石遠凱,等.Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2021年版)韓寶惠.等.中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）03臨床指南/診療規(guī)范推薦情況及《技術評審報告中》關于本藥品有效性的描述8一、自主知識產(chǎn)權(quán)

由上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司自主研發(fā)，擁有中國、美國、歐洲、日本等國家和地區(qū)的17項專利。二、結(jié)構(gòu)創(chuàng)新：創(chuàng)新性引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，兼具以下特點和優(yōu)勢：1）雙活性：原型及主要代謝產(chǎn)物對多種EGFR突變均有較強抑制作用；

2）雙入腦：原型及主要代謝產(chǎn)物均可穿透血腦屏障，給藥24小時后全腦和

血漿藥物相關物質(zhì)暴露量比值均大于1；

3）高選擇：原型及主要代謝產(chǎn)物對野生型EGFR及其他激酶抑制作用弱；

4）代謝佳：人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物與原型藥性質(zhì)高度一致。三、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持上市藥品，課題編號：2018ZX09301014-009。四、獲得國家藥監(jiān)局“突破性療法”認定。04創(chuàng)新性05公平性1、所治療疾病對公共健康的影響：我國肺癌發(fā)病率、死亡率均居各項癌癥首位。伏美替尼可顯著改善