人體試驗倫理問題.ppt

1、涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究中的倫理,課前調(diào)查,實驗、研究、試驗、臨床研究、臨床實驗、臨床試驗 Study、 research、experimentation、Trial 、 investigation 以上的詞當(dāng)中，給您感覺最好的詞是哪些？,主要內(nèi)容,一、涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理論證 二、涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的歷史教訓(xùn) 三、涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際和國家倫理準(zhǔn)則 四、人體試驗（臨床試驗）中的若干倫理問題,案例1 食管癌術(shù)后放療實驗,2003年75卷國外某胸外科雜志發(fā)表中國某著名腫瘤研究所的一篇文章Value of Radiotherapy After Radical

2、 Surgery for Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients（食管癌手術(shù)后放療的價值：495病例報告）。文后的編者按說：“這篇文章違反了十分重要的倫理標(biāo)準(zhǔn)，病人沒有知情，沒有表示自愿的同意，他們同意的只是參加治療。但編者認(rèn)為該研究提供的信息（醫(yī)學(xué)科學(xué)信息）非常有價值。該雜志表示：本雜志堅定支持赫爾辛基宣言及其對參加研究的病人的保護(hù)，不會輕易發(fā)表違反研究倫理原則的研究?！?在發(fā)表的文章前面發(fā)表了一篇題為“不合倫理的研究：知情同意的重要”的長篇評論，說： “這是不合倫理的研究的一例。 ”進(jìn)而說：由于中國是個“專制國家”，“政治壓迫、社會控制

3、、破壞人權(quán)、強(qiáng)迫絕育和流產(chǎn)”, “不講知情同意”?！半m然雜志決定發(fā)表這篇文章，但要同時發(fā)表評論，指出論文不符合倫理?！?該文的作者的解釋：這是一項長達(dá)12年之久的前瞻性研究項目，觀察對手術(shù)后的食管癌患者繼續(xù)放療的效果。結(jié)果表明繼續(xù)放療的效果明顯好。因為考慮到我國患者對實驗一詞的反感，因此沒有告訴病人這是一項實驗、研究，只是讓病人選擇手術(shù)后放療與否。該作者表示：“我們出于對病人最佳利益的考慮，希望找到更好的治療辦法。” 該院倫理審查委員會沒有審查這個研究方案，因為他們只審查國際合作研究項目。 問題： 1、這項研究是否“不符合倫理”？ 2、倫理審查委員會只審查國際合作科研項目，不審查國內(nèi)項目的做法

4、是否可?。?案例2 腦外科立體定向手術(shù)戒毒,我國某醫(yī)院自2001年起用立體定位技術(shù)、激光導(dǎo)向儀和射頻儀毀損雙側(cè)伏隔核，進(jìn)行毒品戒斷治療。這是一項經(jīng)過省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)的科研項目。 本研究的目的與意義：毒癮是一個迫切需要解決的嚴(yán)重的健康問題和社會問題。一般戒毒后復(fù)吸率在95以上，通常吸毒者本人及其家庭有強(qiáng)烈的戒毒要求。按照神經(jīng)科學(xué)的知識，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著一個與藥物依賴性有關(guān)的“獎賞中樞”，位于中腦邊緣系統(tǒng)，包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核等。手術(shù)毀損伏隔核有可能消除毒癮。據(jù)該院介紹，俄羅斯已經(jīng)進(jìn)行了1000余例戒毒手術(shù)，取得了很好的效果。,作為科研立項的立體定向腦外科戒毒手術(shù)，對患者的要求是這樣的： 病

5、人入院時要簽一份“入院知情同意書”，說明“本人自愿入住醫(yī)院手術(shù)戒毒，我已知曉住院規(guī)則和醫(yī)護(hù)人員為我安排的治療方案及應(yīng)承擔(dān)的風(fēng)險，我愿意配合醫(yī)護(hù)人員對我實施的治療”。手術(shù)前還要簽一份與一般腦部手術(shù)前相仿的“知情同意書”。 在科研設(shè)計上：沒有提供文獻(xiàn)綜述，沒有動物實驗結(jié)果，沒有手術(shù)技術(shù)的設(shè)計與評估，沒有治愈標(biāo)準(zhǔn)，沒有手術(shù)后的心理康復(fù)計劃，沒有具體的術(shù)后長期隨訪計劃。該院引用了大量媒體報道來證明手術(shù)戒毒的有效性，尚為發(fā)現(xiàn)有份量的科學(xué)文獻(xiàn)作為有效的證據(jù)。 沒有進(jìn)行手術(shù)利益與風(fēng)險的倫理分析：強(qiáng)調(diào)手術(shù)的效果和成功率，對于手術(shù)的遠(yuǎn)期影響，特別是對認(rèn)知能力、人格、神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的影響沒有充分的估計。 該院對

6、每例手術(shù)收費24萬元，從2004年2月到2005年11月已做了190余例。據(jù)統(tǒng)計，近年在全國幾個醫(yī)院有700余名或者接受了這樣的手術(shù)。,一、涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究：是否可以得到倫理辯護(hù)？,合理性論證： 假設(shè)兩種情形 A 和 B: 情形A:不進(jìn)行涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究和實驗，也就沒有所謂受試者的風(fēng)險存在 。不過對整個社會的風(fēng)險和代價則要高得多。 情形 B: 進(jìn)行涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究和實驗 。存在對受試者的風(fēng)險，但是對整個社會而言，風(fēng)險和代價則要低得多。,涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究/實驗是醫(yī)學(xué)發(fā)展所以必須的，也是在道德上可以接受的，并且也是道德所要求的。理由： 人類需要團(tuán)結(jié)互

7、助，需要相互支持，特別需要支持和幫助那些遭受疾病和痛苦折磨的人們。 缺乏嚴(yán)格設(shè)計的科研/實驗，會導(dǎo)致大規(guī)模無序而有風(fēng)險的臨床實驗 不過，就研究/實驗而言， 我們需要在發(fā)展醫(yī)學(xué)知識VS.不傷害受試者之間做出最佳的平衡：只有對受試者可能造成的風(fēng)險是最低的，才是在倫理學(xué)上可以接受的。 因此，在涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究中，試驗的設(shè)計要有最好的質(zhì)量保證和最嚴(yán)格的控制，包括嚴(yán)格的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這是絕對必要的。,DR. CLAUDE BERNARD(1813-1878),19世紀(jì)最杰出的生理學(xué)家(法國), 現(xiàn)代試驗醫(yī)學(xué)之父。他死之后甚至一個世紀(jì),他的方法學(xué)基本理論仍然是生物醫(yī)學(xué)理論與實踐的核心。他所 建立

8、的試驗醫(yī)學(xué)原則至今仍然被科學(xué)家廣泛地引用。 諾貝爾獎金得主Peter Medawar 稱贊道: “Claude Bernard 提供了迄今為止對科學(xué)方法最明智的判斷.,DR. CLAUDE BERNARD,“道德并不禁止在其鄰居或他自己身上做實驗. 醫(yī)學(xué)的原則和手術(shù)道德性就在于決不在人體身上進(jìn)行可能會有任何傷害的實驗, 即使實驗的結(jié)果可能對科學(xué)的進(jìn)步(例如對他人的健康) 極有意義也是如此” (1865). “Wrong to injure one person regardless of the benefits that might comes to others”. “傷害一個人是錯誤的，

9、盡管這樣做可能有利于他人”。 -An Introduction to the Study of Experimental Medicine (1865),二、涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的歷史教訓(xùn),19世紀(jì)歐洲人體實驗 納粹的醫(yī)學(xué)戰(zhàn)爭罪行 日本731部隊滅絕人性的“人體實驗” 猶太慢性病醫(yī)院的癌癥研究 柳溪（Willowbrook）肝炎研究 塔斯基吉梅毒研究,三、涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際和國家倫理準(zhǔn)則,（一）紐倫堡法典1947 （二）赫爾辛基宣言1964 WMA （三）倫理學(xué)與人體研究國際指南與涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究國際性倫理指南 1982 CIOMS （四）貝爾蒙報告美國1974

10、（五）涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法 （試行）我國衛(wèi)生部于2007年1月11日 （六）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范2003,四、人體試驗（臨床試驗）中的若干倫理問題,新藥、生物制品、醫(yī)學(xué)器械的開發(fā)程序 一、臨床試驗的基本倫理準(zhǔn)則 二、風(fēng)險/受益分析問題 三、選擇受試者的倫理問題 四、隨機(jī)對照試驗的倫理問題 五、利益沖突問題,一、臨床試驗的基本倫理準(zhǔn)則,（一）維護(hù)受試者利益和健康的準(zhǔn)則 （二）以動物實驗為前提準(zhǔn)則 （三）知情同意準(zhǔn)則 （四）為醫(yī)學(xué)目的準(zhǔn)則 （五）實驗對照準(zhǔn)則,二、風(fēng)險/受益分析問題,經(jīng)國家藥品管理委員會批準(zhǔn)，美國一藥廠在中國一些醫(yī)院進(jìn)行臨床藥理試驗，檢驗治療骨質(zhì)疏松的新藥。試驗分兩

11、組：一組是試驗組，服新藥；另一組服安慰劑。參加者都是中老年有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的病人，時間為一年。 有的醫(yī)院倫理委員會認(rèn)為這對安慰劑組的病人造成傷害，拒絕批準(zhǔn)；但其他醫(yī)院的倫理委員會認(rèn)為沒有事，批準(zhǔn)了。,風(fēng)險受益分析,有利原則不是“仁善”而是義務(wù)。它既涉及特定研究項目，也涉及整個研究事業(yè)。就特定的研究項目而言，研究人員及其研究機(jī)構(gòu)的成員有義務(wù)將研究帶來的利益最大化和風(fēng)險最小化。 對誰的利？（確定） 什么樣的利？（確定） 利有多大？（估計） 利的意義？（評價）,風(fēng)險受益分析,對受試者的風(fēng)險：藥物的毒性反應(yīng)、對照組得不到醫(yī)療、試驗組新療法效果并不好、其他可能的風(fēng)險（選擇不當(dāng)?shù)龋?對受試者的利益：獲得

12、否則無法得到的醫(yī)療、獲得研發(fā)中的新治療、周到的醫(yī)療、因利他和團(tuán)結(jié)而獲得心理滿足、經(jīng)濟(jì)收益（報酬、補(bǔ)償）。 對非受試者和社會的風(fēng)險：資源分散、研究中感染擴(kuò)散、不良事件影響受試者家庭、利益沖突或?qū)W術(shù)腐敗對社會的影響 對非受試者和社會的受益：獲得有效的新療法、基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步、預(yù)防和治療的改進(jìn)、疾病預(yù)防或治愈后可避免醫(yī)療費用的支出和生產(chǎn)力的損失、因經(jīng)濟(jì)發(fā)展（提高生產(chǎn)力）和贏利而得益等。,治療性研究屬于干預(yù)性研究，如新藥、新的手術(shù)技術(shù)、新的預(yù)防手段或疫苗等，它們無疑可使病人受益，但也會給受試者帶來風(fēng)險甚至較大的風(fēng)險。 對治療性程序的倫理學(xué)分析實質(zhì)上是“風(fēng)險利益的微積分學(xué)”。 非治療性研究為非干預(yù)性研究，

13、屬于解釋性(explanatory)研究，包括問卷調(diào)查、心理指數(shù)、一些無重大傷害的額外檢查如血液或X線等，它們完全是為了回答科學(xué)上的問題而無治療意圖和作用。 對于非治療性程序的倫理學(xué)分析屬于“風(fēng)險知識的微積分學(xué)”,采用非治療性程序必須滿足兩個條件：(1)與這些程序有關(guān)的風(fēng)險必須最低化； (2)這類程序的風(fēng)險必須和從該研究中獲得的知識即其科學(xué)價值成適當(dāng)?shù)谋壤?什么是最低風(fēng)險？,最低風(fēng)險僅僅適用于非治療性程序，是近年來國際上在研究倫理學(xué)方面的一個重要概念。 最低風(fēng)險指研究中預(yù)計的風(fēng)險或傷害“應(yīng)該既不多見于也不大于對這些人的常規(guī)醫(yī)學(xué)或心理學(xué)檢查的風(fēng)險”，例如收集外分泌物，做心電圖、腦電圖、超聲檢查

14、，以及數(shù)量和次數(shù)有限的靜脈取血等。最低風(fēng)險不是指某項孤立程序的風(fēng)險，而必須是該非治療性程序中所有風(fēng)險的總和。 有些非治療性研究如流行病學(xué)、遺傳學(xué)和社會學(xué)研究也會給某些社區(qū)、社團(tuán)、民族或種族群體帶來傷害，使他們遭受輕蔑和歧視，這類傷害和風(fēng)險也必須在研究設(shè)計中注意防止。,使研究中的風(fēng)險最低化 P258,(1)規(guī)范化的知情同意程序?qū)⒋偈寡芯空甙扬L(fēng)險降至最小，使病人/受試者有可能在充分知情的基礎(chǔ)上作出有利于自己的自主選擇，并使無行為能力的脆弱人群得到保護(hù)； (2)社區(qū)領(lǐng)袖或代表參與研究設(shè)計將有助于風(fēng)險的最低化； (3)成立一個獨立的“數(shù)據(jù)與安全性監(jiān)督委員會(Data and Safety Monito

15、ring Board, DSMB)”可督促研究者在研究的全過程中注意風(fēng)險最低化，并及時發(fā)現(xiàn)原先不知道的嚴(yán)重不良反應(yīng)，避免不必要地長期進(jìn)行效果較差的臨床干預(yù)試驗；和裁決。,(4)在研究過程中進(jìn)行中期分析，并在研究設(shè)計中明確規(guī)定受試者提前退出研究和整個研究項目提前終止的條件，這將有助于在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問題時及時保護(hù)受試者； (5)倫理審查委員會在審批研究申請書時，要特別注意對利益和風(fēng)險進(jìn)行倫理學(xué)分析，某個研究項目是否做到了風(fēng)險最低化，最終需要由倫理審查委員會作出判斷,在保證使研究風(fēng)險最低化的同時，還要做到研究利益的最大化，包括向受試者及東道國和社區(qū)提供相應(yīng)的醫(yī)療保健服務(wù)，在研究結(jié)束后向他們提供為研究所證

16、明有效的干預(yù)措施或科學(xué)知識。萬一受試者因為參與試驗而受到損害，受試者有權(quán)索賠，研究資助者有責(zé)任給予賠償。,案例4：風(fēng)險受益比,研究人員想對某癌癥試驗一種新的化療方法，首先進(jìn)行I期臨床試驗。這種癌癥發(fā)展很快，從診斷到死亡的平均時間為6個月?；歼@種癌癥非常疼痛，病人病情惡化很快。唯一已知的治療方法是延長病人生命6個月，但由于嚴(yán)重的副作用，生命質(zhì)量嚴(yán)重降低。新的化療方法會引起嚴(yán)重惡心、嘔吐和掉頭發(fā)，以及白細(xì)胞減少。參加試驗的受試者得不到任何直接的受益，但他們的參加最終會有助于確定合適的劑量。應(yīng)該如何評估和權(quán)衡受試者的風(fēng)險和受益？應(yīng)該批準(zhǔn)這項臨床試驗嗎？為什么？ 意見1：這項試驗不應(yīng)批準(zhǔn)，因為它給受試

17、者帶來的風(fēng)險已經(jīng)超過的最低程度的風(fēng)險； 意見2：這項試驗應(yīng)該批準(zhǔn)，因為它給其他病人和社會帶來的效益非常之大。,三、選擇受試者的倫理問題,由于人體試驗的風(fēng)險較大，為了保護(hù)弱勢群體，剛開始的倫理規(guī)章將“弱勢群體排除”在外，但后來發(fā)現(xiàn)保護(hù)過度了，反而使其受害。 案例 拜糖平是一種有效的控制糖尿病的藥物。但在進(jìn)行臨床試驗時沒有招募孕婦作為受試者。因此，該藥不能用于孕婦。 招募脆弱人群而不加以充分保護(hù)是不公正的，不讓脆弱人群參與試驗，因而使他們享受不到科學(xué)進(jìn)步的好處也是不公正的。,受試者風(fēng)險、利益和負(fù)擔(dān)的公平分配,所謂公平分配，是指任何個人、群體或階層在參與研究時都不得承受超過其所應(yīng)承受的公平的負(fù)擔(dān)；同

18、時，任何個人、群體或階層都不得被剝奪其所應(yīng)公平享有的研究的利益，包括近期或遠(yuǎn)期的利益，參與研究的直接利益和研究所產(chǎn)生的新知識帶來的利益。 選擇弱勢群體中的受試者，公平準(zhǔn)則需要有強(qiáng)調(diào)的或補(bǔ)充的要求。 選擇更為特殊的受試者，還必須遵循更為特殊的倫理規(guī)則。,受試者的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)既有科學(xué)問題，也有倫理學(xué)問題。,從科學(xué)上說，如果受試者的條件越單純越嚴(yán)格，就越容易得到有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，但研究結(jié)果的廣泛應(yīng)用性也就越受到限制。例如一項僅以男性或僅以某一年齡段的人為受試者的藥物研究，固然可以避免女性激素變化、妊娠以及老年人代謝與器官功能減退等影響，但如果將這樣的研究結(jié)果應(yīng)用在婦女或老年人，其效果可能會受到影

19、響； 從倫理學(xué)上說，把婦女和老年人排除在研究之外，是既不符合利益與負(fù)擔(dān)公平分配的公正原則，也剝奪了由婦女、老年人自己來決定是否要參與此類研究的權(quán)利，違背了尊重人的準(zhǔn)則。,精神或行為疾患而無充分知情同意能力的人的研究,大多數(shù)的此類患者有知情同意能力，針對那些無同意能力或由于情況惡化暫時無同意能力者應(yīng)注意： 如果試驗?zāi)茉谥悄苷５娜松砩蠒r行，則這些人絕不應(yīng)成為研究受試者 研究的目的是為了獲得與精神或行為疾患病人的特殊健康需求（嚴(yán)重疾?。┯嘘P(guān)的知識 對于缺乏同意能力時，可由代理人給予同意,以兒童為受試者問題,研究不能在成人那里進(jìn)行時 研究目的是為了獲得與兒童健康需求有關(guān)的知識（如某些兒童預(yù)防藥物實驗

20、） 已在成年人身上進(jìn)行過同樣實驗 以兒童為受試者必須得到其監(jiān)護(hù)人的同意 已取得兒童能力范圍內(nèi)的贊同，其意愿受到尊重,四、隨機(jī)對照試驗的倫理問題P260,所謂隨機(jī)對照試驗，是指在研究設(shè)計中包含一個或一個以上的對照組，并按照完全隨機(jī)化的原則把受試者分配到各研究組中，在試驗結(jié)束之前，無論是研究者或是受試者都不知道受試者所接受的究竟是哪一種干預(yù)措施(雙盲試驗)。,1989年進(jìn)行的CAST試驗,研究：針對室性心律紊亂是心肌梗塞后猝死的主要原因，而進(jìn)行了大規(guī)?？剐穆晌蓙y藥物的隨機(jī)對照試驗 結(jié)果：藥物治療組的死亡率比安慰劑對照組要高出一倍以上(分別為7和3%)，提示對于預(yù)防心肌梗塞后的猝死而言，安慰劑實際上

21、是比抗心律紊亂藥物更好的治療 這說明醫(yī)生原來的直覺、假設(shè)和臨床判斷都是錯誤的。這一意外結(jié)果導(dǎo)致大規(guī)模CAST臨床試驗的提前結(jié)束，而如果沒有隨機(jī)對照試驗，就不可能發(fā)現(xiàn)這個錯誤。,在隨機(jī)對照研究中，怎樣在受試者利益和研究的科學(xué)利益之間尋求一個平衡點呢？,檢驗隨機(jī)對照試驗是否符合倫理學(xué)原則的一個最重要標(biāo)準(zhǔn)就是研究者是否遵循了“不確定性”(Uncertainty)原則或者“均勢性”(Equipoise)原則。 所謂“不確定性”，就是該研究者對于被試驗的各種干預(yù)措施孰優(yōu)孰劣真正不能確定；在不能確定的條件下進(jìn)行隨機(jī)對照試驗在倫理學(xué)上是可接受的，是不違背醫(yī)生的責(zé)任的。 Freedman則提出 “臨床均勢性”

22、原則，它要求在醫(yī)學(xué)社團(tuán)和專家中間對于各種干預(yù)措施孰優(yōu)孰劣存在著真正的不確定性(即均勢)，而不一定要求醫(yī)生/研究者個人不能確定各種干預(yù)措施的優(yōu)劣,對照措施的選擇：什么時候可用安慰劑對照？,在某些情況下，使用另外一種對比措施，如安慰劑或無治療，在倫理上是可接受的。安慰劑可用于： 1）沒有已證明有效的干預(yù)措施時； 2）當(dāng)不給予已證明有效的干預(yù)措施至多只會使受試者暴露于暫時的不適或延緩癥狀的緩解時； 3）當(dāng)用已證明有效的干預(yù)措施作為對比不能產(chǎn)生科學(xué)上可靠的結(jié)果，而使用安慰劑不會增加任何使受試者蒙受嚴(yán)重或不可逆性傷害的風(fēng)險時” 。,作為一般性規(guī)定，隨機(jī)對照試驗應(yīng)該以已證明有效的干預(yù)措施作為對照措施，即所

23、謂積極對照(Active control)或等量對照(Equivalent control)。 它的優(yōu)點是能為對照組中的受試者提供更大的利益和更多的保護(hù)，并把傷害和風(fēng)險降至最低程度。 ，如果使用安慰劑會剝奪對照組受試者獲得已證明有效的干預(yù)措施的機(jī)會，使他們暴露在嚴(yán)重的傷害特別是不可逆的傷害面前時，那么，使用安慰劑顯然是不符合倫理學(xué)原則的。,AZT案件,1995年美國NIH和CDC啟動了一系列臨床試驗，以尋找預(yù)防母嬰傳播AIDS的有效且便宜的方法。試驗包括5個非洲國家和泰國等12211名婦婦。1994年就已報告艾滋病孕婦服用AZT可將母嬰傳播減少至2/3，美國使用AZT后每年出生的HIV感染的胎

24、兒降至500人。治療辦法就是：懷孕12周服用AZT，分娩過程中靜脈給藥，嬰兒出生后最初6周服藥AZT（076方案）。AZT價格昂貴，所以WHO準(zhǔn)備設(shè)計一個便宜和服用方便的AZT短期口服方案。但是如何判斷這一方案的有效性？ 1、是與076方案比較，但這不現(xiàn)實 2、是與該國標(biāo)準(zhǔn)的治療辦法比較，但這些國家沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療。HIV婦女根本不治。 3、是與安慰劑作比較。,以已證明有效的干預(yù)措施作為對照，在以下情況可能產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果：,(1)當(dāng)對照干預(yù)措施的有效性并沒有在研究東道國的人群中得到驗證時； (2)當(dāng)疾病在研究東道國人群中的表現(xiàn)不同于資助國，或存在某些不可控制的影響因素時。有些研究者認(rèn)為在

25、這種情況下應(yīng)該以安慰劑作為對照，但另一些人卻認(rèn)為即使在這種情況下仍然不應(yīng)該使用安慰劑，,其主要理由是： (1)擔(dān)心研究資助者以此為借口利用貧困國家或地區(qū)作為試驗場，來進(jìn)行在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)很難或不可能進(jìn)行的以安慰劑為對照的試驗； (2)認(rèn)為這會促使醫(yī)生/研究者將他們的病人納入安慰劑對照組，以取得科學(xué)上更可靠的試驗結(jié)果，從而使病人失去獲得有效干預(yù)措施的機(jī)會； (3)對于以已證明有效的干預(yù)措施為對照是否會產(chǎn)生在科學(xué)上不可靠的結(jié)果，不同的科學(xué)家可能會作出不同的判斷。,總之，需做好科研設(shè)計的科學(xué)，且注重受試者選擇的公正，風(fēng)險/利益比的倫理分析，風(fēng)險最低化及傷害賠償。,五、利益沖突問題,（一）定義 利益沖

26、突是一種境況，在這種境況下一個人的某種利益具有干擾他代表另一個人合適作出的判斷的趨勢。更形式化地說，利益沖突是一種境況，在這種境況下，某人P（不管是個人還是法人）有利益沖突。P有利益沖突，當(dāng)且僅當(dāng)(1)P與另一個人處于要求P代表他作出判斷的關(guān)系中，且(2)P具有某種（特殊的）利益，這種利益具有干擾他在這個關(guān)系中作出合適判斷的傾向,（二）利益沖突的原因及表現(xiàn),1利益沖突會直接危及病人的利益和安康 2利益沖突會使醫(yī)生/研究者違背“優(yōu)良臨床實踐”(Good Clinical Practice)的道德標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)， 3利益沖突會使醫(yī)療行業(yè)中的信托關(guān)系和醫(yī)生的誠信遭到破壞。,原因,表現(xiàn),1、醫(yī)生/研究

27、者的利益與病人/受試者利益的沖突 (1)醫(yī)生/研究者的物質(zhì)利益所引起的利益沖突 (2)醫(yī)生/研究者的科研成就、學(xué)術(shù)前途與病人/受試者利益的沖突 (3)醫(yī)生/研究者本人的學(xué)術(shù)觀點、政治傾向與宗教信仰和病人/受試者利益的沖突 (4)單位(研究所,大學(xué))利益與病人/受試者利益的沖突 2、企業(yè)的商業(yè)利益與受試者權(quán)益的沖突 3、利益沖突與醫(yī)學(xué)雜志,(三)利益沖突的解決方案,回避：例如，某醫(yī)生/研究者接受了某公司的科研資助或擁有生產(chǎn)某個新藥的公司股份，為了回避利益沖突，他/她就不應(yīng)該參加有關(guān)新藥的臨床試驗，或參與有關(guān)稿件或項目的評審。 公開：公開利益沖突可以防止欺騙，如果這種公開是充分完全的話。但與回避不

28、同，公開本身并不能避免或結(jié)束利益沖突，它僅僅避免欺騙、疏忽和辜負(fù)信任。公開應(yīng)按一定要求和程序進(jìn)行。 規(guī)則：為了妥善地解決利益沖突問題，制訂一定的規(guī)則或規(guī)范是完全必要的。 教育與能力建設(shè)：,1維護(hù)受試者安康和權(quán)益原則,維護(hù)受試者安康和權(quán)益原則，要求人體試驗首先考慮到的是維護(hù)受試者的健康利益。 當(dāng)這一原則與人體試驗的其它原則發(fā)生矛盾的時候，應(yīng)該遵循考慮這一原則，把這一原則放在更高的位置。 “首要性”“第一位”和“至上性”,1. 必須堅持安全第一,對于任何一項人體試驗，都要預(yù)測實驗過程中的風(fēng)險。必須首先進(jìn)行毒副作用實驗，只有在明確其毒副作用后，方可進(jìn)行有效性實驗 實驗過程必須有充分的安全措施，保證受

29、試者身體上、精神上受到的不良影響能降低到最低限度 在實驗中一旦出現(xiàn)嚴(yán)重危害受試者利益時，無論實驗多么重要，都應(yīng)該立即終止 人體試驗必須在有關(guān)專家和具有豐富醫(yī)學(xué)研究及臨床經(jīng)驗的醫(yī)師參與，或指導(dǎo)下進(jìn)行，尋找比較安全的科學(xué)途徑和方法。,2. 風(fēng)險/利益分析,4為醫(yī)學(xué)目的準(zhǔn)則,要求人體試驗的目的必須是為了研究人體的生理機(jī)制和疾病的原因、機(jī)制，通過促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展改善人類生存的環(huán)境、造福人類 出于政治軍事、經(jīng)濟(jì)、個人成功等非醫(yī)學(xué)目的的人體試驗，要么已經(jīng)被歷史證明是嚴(yán)重違背人類倫理的、要么值得倫理評估,出于經(jīng)濟(jì)、個人目的等非醫(yī)學(xué) 目的的人體試驗，需要倫理評估,在現(xiàn)實醫(yī)學(xué)科研實踐中，這一目的往往與其他目的

30、交織在一起，有時甚至難以區(qū)分 應(yīng)該承認(rèn)，作為醫(yī)學(xué)科研人員追求自我價值的實現(xiàn)，作為公司的醫(yī)藥企業(yè)追求經(jīng)濟(jì)效益也是合情合理的 必須把追求經(jīng)濟(jì)效益的目的與醫(yī)學(xué)目的性原則有機(jī)地統(tǒng)一起來，把醫(yī)學(xué)目的性原則作為前提和必要條件 此外，不僅注重目的正當(dāng)，也要注重手段的正當(dāng)性，防止“為醫(yī)學(xué)而醫(yī)學(xué)”而走入歧途！,3. 醫(yī)學(xué)目的性原則服從于維護(hù) 受試者健康利益原則,人體試驗研究合乎倫理的必要條件，但并非充分條件 面對“受試者健康利益與科學(xué)發(fā)展之間”的倫理矛盾，必須使醫(yī)學(xué)目的性原則服從于維護(hù)受試者健康利益原則,人體試驗的四個基本設(shè)計原則,1. 對照原則：設(shè)立對照組的意義在于使試驗組和對照組內(nèi)的非處理因素基本一致，使處

31、理因素的效應(yīng)得以顯示 2. 隨機(jī)化分組：使每個受試對象被分配到試驗組或?qū)φ战M的機(jī)會均等，分組不受人為因素的干擾和影響。隨機(jī)數(shù)字表和隨機(jī)排列表 3.重復(fù)原則：試驗要有足夠的樣本含量 4.均衡原則：各組的受試對象除接受的處理因素不同外，其它影響試驗效應(yīng)的非處理因素要基本相同。只有在均衡的條件下，各組才具有可比性，方可客觀地反映處理因素的效應(yīng),為什么需要知情同意？,保護(hù) Protection 個人可以了解他們參加研究的利益是什么，從而可以保護(hù)自己 自我決定 Self-Determination 人權(quán) Human Right (消極權(quán)利) 道德目標(biāo) Moral Ideal (積極權(quán)利) 尊重的象征 S

32、ign of respect 人是自主選擇的主體 People as autonomous choosers,對參與研究的知情同意的信息的揭示,說明參加的是一項研究 對要求受試者所完成研究過程的描述 對受試者可能承擔(dān)風(fēng)險和不適的描述 對受試者可能的收益的描述 對數(shù)據(jù)保密范圍的描述 對補(bǔ)償以及對與研究風(fēng)險有關(guān)的可得的醫(yī)療的描述 對與聯(lián)系人聯(lián)系方式的說明（如果受試者個人有任何與研究有關(guān)問題） 說明參加研究是自愿的，受試者退出的權(quán)利并且不會受到任何處罰,什么是有效的知情同意？,Disclosure 揭示信息（告知） Understanding 理解 Voluntariness 自愿,絕對自愿的參與，

33、有權(quán)在任何時候退出研究 ， 拒絕參與研究的受試者不會受到任何懲罰（變相的？）,如何獲得同意？,禁止不正當(dāng)?shù)挠绊?完全知情、理解信息后的同意 一般情況下要求書面同意(也可口頭同意、有證人證明的同意) 如果研究的條件或程序有變動，那么每個人的知情書也應(yīng)重簽 如果一個長期研究項目有中斷，知情同意書也應(yīng)重簽,受試者為文盲無法簽署書面知情同意書時，知情同意的獲得可以使用錄像或者錄音作為同意的文件,受試者不識字時怎么辦？,不告知信息：有意的欺騙 什么時候允許？,第一，如果其是研究必須的，受試者不會受傷害，以及如果受試者知情的話，一個理性的受試者是不會拒絕參加（就是允許的） 第二，獲得倫理委員會的批準(zhǔn) 第三

34、，在試驗結(jié)束后必須告訴受試者（推遲的同意）,免除同意什么時候允許？,非侵入性急診研究 在試驗的任何階段尋求同意是不可行的，并且整個程序是完全沒有侵入性的，在這種情況下可以免除知情同意。 舉例說，流行病學(xué)研究，使用匿名的醫(yī)療檔案和人體組織樣本 侵入性急診研究 危及生命情況下，治療時間有限，標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)無效以及試驗可能獲益的情況下，可以免除知情同意。 雖然在這種情況下免除知情同意是可以的，努力獲得書面同意的證據(jù)是不可缺少的。,關(guān)于個人同意VS.集體同意,社區(qū)是否有同意的權(quán)利？ 誰有代表社區(qū)說話的話語權(quán) 社區(qū)領(lǐng)導(dǎo)/宗教頭領(lǐng)可以代表社區(qū)居民/教民同意嗎？ 當(dāng)局代理：自治？ 丈夫vs.妻子：尊重自主決定vs

35、.尊重文化？,是否必須毫無例外地在知情同意書上簽字？ 由于害怕，不信任，懷疑等原因 簽署知情同意書可能會證實受試者參與了某種敏感的研究（ HIV/AIDS，賣淫或者吸毒等非法行為 ）,告知 vs. 教育 知情 vs. 理解,理解的標(biāo)準(zhǔn)？ 過低或者過高：項目都無法繼續(xù) 對研究設(shè)計的解釋 隨機(jī)選擇（隨機(jī)化）Randomization 安慰劑 Placebo （雙盲/揭盲）,因此，知情同意應(yīng)該由與該研究直接有關(guān)的人員獲取，以保證受試者得到充分的教育，完全理解了研究者所提供的有關(guān)信息 知情同意書既有法律上的要求，也有倫理學(xué)上的要求，研究人員負(fù)有法律的和倫理的義務(wù)確保預(yù)期的受試者對知情同意的內(nèi)容有充分的

36、認(rèn)識和全面的理解 上述信息要以書面文字的形式交給受試者，受試者的簽字應(yīng)當(dāng)意味著受試者已經(jīng)閱讀并且理解了這些信息 受試者簽署知情同意書并不意味著他們放棄任何法律權(quán)利,書面知情同意書的獲得,同意就是一切嗎？（兩種觀點）,是的：自由選擇做我們想做的事 不是：科學(xué)家和審查人員有責(zé)任不使受試者接觸 不應(yīng)有的風(fēng)險 可以避免的或者最小化的風(fēng)險 不能為潛在的效益辯護(hù)的風(fēng)險,同意就是一切嗎？（兩種觀點）,是的：自由選擇做我們想做的事 不是：科學(xué)家和審查人員有責(zé)任不使受試者接觸 不應(yīng)有的風(fēng)險 可以避免的或者最小化的風(fēng)險 不能為潛在的效益辯護(hù)的風(fēng)險,中國的知情同意問題,社會利益與個人權(quán)利 肯定的是社會或者整體的利益

37、，容易忽視的是個人應(yīng)該享有的權(quán)利 代理同意的問題 代理同意可以完全取代患者個人的自我決定權(quán)? 社區(qū)代表的“允許”可以“取代”個人的知情同意?,19世紀(jì)歐洲人體實驗,許多實驗在國家政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行，受試者多為窮人、孤兒、精神病患者 在實驗中讓受試者感染淋病，梅毒，肺結(jié)核等傳染病 大多受試者對研究毫不知情，也幾乎沒有獲得受試者同意 此類實驗結(jié)果公開后，雖遭媒體的批評，但并未受到制裁 對未獲受試者同意的研究的批評更多（尤其是致命的感染或外科手術(shù)） 人們常用“科學(xué)/醫(yī)學(xué)的發(fā)展”來為實驗辯護(hù)：“停止實驗，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步也必定停止?！?(John V. Shoemaker, JAMA 1883),納粹的暴行,納粹

38、人類研究的受害者主要是猶太人，也包括吉普賽人、戰(zhàn)俘、政治犯 納粹殘暴的人體實驗有： 壓力試驗：將受試者置于壓力試驗室，觀察他們?nèi)绾卧诟邏合峦Ｖ购粑?冷凍試驗：將受試者浸泡在冰水中作“冷凍”試驗；脫光衣服置于戶外雪地里直到凍死 缺氧試驗：將受試者置于空軍的減壓艙，抽掉空氣，觀察受試者缺氧死亡過程和反應(yīng)，然后解剖尸體 觀察吉普賽人單喝鹽水能活多長時間； 給受試者注射斑疹傷寒和黃疸病毒使他們感染疾病.,Dachau的高海拔實驗室,Dachau 的降溫試驗,紐倫堡審判和紐倫堡法典,在紐倫堡，美國軍事法庭對在集中營犯下暴行的納粹醫(yī)生進(jìn)行了審判（1946） 法官們對審判的決議形成了紐倫堡法典（1947）

39、 醫(yī)學(xué)專家的證詞起了很大作用：例如A.C Ivy和其他的美國醫(yī)學(xué)專家的證詞說，當(dāng)時流行的標(biāo)準(zhǔn)包括風(fēng)險最小化，和確保受試者能自由、知情地給予同意等。,日本731部隊滅絕人性的“人體實驗”,日本侵略軍在侵華戰(zhàn)爭期間，建立了一批從事人體細(xì)菌戰(zhàn)實驗的殺人工廠，其中最為臭名昭著的就是位于中國東北遼寧省平坊的 731部隊，即石井支隊。該部隊的工作人員總數(shù)多達(dá)約5000名，包括300500名醫(yī)生和科學(xué)家，600800名技術(shù)員。 大多數(shù)受害者是中國愛國者或游擊隊員，其他是無家可歸者、吸鴉片者、智殘者、戰(zhàn)俘、“外國間諜”和罪犯。國籍包括中國人、俄羅斯人、朝鮮人、蒙古人和歐洲人 實驗內(nèi)容： 強(qiáng)迫使受試者感染鼠疫、

40、炭疽、氣性壞疽或傷寒；對染上疾病的人行活體解剖，收集血液和新鮮組織器官以備進(jìn)一步研究之用； 在嚴(yán)寒和野地進(jìn)行冷凍和細(xì)菌彈聯(lián)合實驗等。 在19411945年間至少有3000人死于石井支隊。這個數(shù)目不包括1941年以前死亡的人以及在日本侵華戰(zhàn)爭期間死于其他死亡工廠的人。有人估計，至少有50006000人死于長春、牡丹江、南京等地的細(xì)菌戰(zhàn)死亡工廠。,案例1 ：猶太人慢性病醫(yī)院布魯克林（Brooklyn）1963,問題（20世紀(jì)60年代）：癌癥是由于免疫系統(tǒng)失靈而引起的嗎？ 如果是，為什么？有以下幾種可能 一些人的內(nèi)在特征嗎？ 癌癥削弱了免疫系統(tǒng)嗎？ 由于個人的身體條件，當(dāng)免疫系統(tǒng)被削弱時，發(fā)生癌癥？

41、 研究：注射癌細(xì)胞到癌癥患者 發(fā)現(xiàn)：虛弱的免疫系統(tǒng)不會對癌細(xì)胞產(chǎn)生排斥 如何回答其余的問題？ 正常人體對癌細(xì)胞的反應(yīng)？ 發(fā)現(xiàn)：免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞產(chǎn)生排斥 那么，患嚴(yán)重疾病的患者對癌細(xì)胞反應(yīng)？ 不過：從哪里得到受試者呢？,案例2 ：Willowbrook 肝炎研究,研究問題：肝炎是如何引起的，能研制一種疫苗來預(yù)防它嗎？ 需解決的問題 1 需要在對照的情況下引起疾病，并試驗疫苗 2 誰會同意做受試者？ 解決方案： 在收留智殘兒童的紐約 Willowbrook 州立學(xué)校中開展這項研究，如果答應(yīng)進(jìn)入醫(yī)院的護(hù)理，接觸有活性的肝炎病毒，那么學(xué)校就讓排隊的兒童入學(xué)（ 孤兒院兒童， 故意感染甲肝） 理由： 20

42、世紀(jì)60年代，有許多人等著進(jìn)入專門收留智殘兒童的紐約 Willowbrook 州立學(xué)校 肝炎是Willowbrook的地方病，發(fā)病率很高，本來他們也極可能就會感染肝炎 有利于開發(fā)疫苗 （而且的確開發(fā)出來了）,在14年內(nèi)共從700名兒童 獲取25000份血清標(biāo)本。研究者還故意使身體健康的新入學(xué)的兒童感染肝炎, 以獲取感染前、潛伏期、感染期、恢復(fù)期的全面系統(tǒng)資料。這項研究得到紐約州、美國陸軍和紐約大學(xué)的批準(zhǔn)和支持。,案例3：Tuskegee梅毒研究,塔斯基吉梅毒試驗，是美國公共衛(wèi)生服務(wù)部進(jìn)行的長期黑人男性研究，是美國最聲名狼藉的長期侵犯研究受試者弱勢群體權(quán)利的例子 該研究開始于20世紀(jì)30年代，研

43、究無治療條件下的梅毒自然史；該實驗一直持續(xù)到1972年. 觀察二期梅毒的自然病程共40年 該研究第一次出現(xiàn)是在1972年的全國出版物上。導(dǎo)致的公眾憤怒，致使健康、教育和福利部任命特別顧問小組來檢查該研究及建議怎樣保證這種實驗不會再發(fā)生。在建議中要求議會“成立永久性的組織，授權(quán)管理所有聯(lián)邦資助的涉及人類對象的研究” 政府承認(rèn)自己的責(zé)任，一直在給予活著的研究受試者和已故的研究受試者家屬補(bǔ)償。 Clinton總統(tǒng)在 1996年正式對這些受試者道歉,科學(xué)共同體的反應(yīng)： 該研究并沒有對全國醫(yī)學(xué)科學(xué)共同體保密。 在1933年項目負(fù)責(zé)人與大量性病專家和相關(guān)合并癥專家保持著聯(lián)系。其中大部分專家的反應(yīng)是支持該項

44、研究 美國心臟學(xué)會要求澄清科學(xué)上的合法性，繼而表示了對研究的檢測和過程都表示了極大的懷疑和批評。 但項目負(fù)責(zé)人仍然設(shè)法使人相信該研究是有效的而且會證明非裔美國人與歐洲血統(tǒng)美國人之間的梅毒感染有所不同。,到1943,性病處開始在全國使用青霉素對梅毒患者進(jìn)行治療，但是仍然沒有考慮對Tuskegee 研究中的受試患者的治療 這些患者只被視為實驗受試者（guinea pigs）而拒絕對他們進(jìn)行抗生素治療。 PHS的官員仍然堅持認(rèn)為該項研究提供了更多研究機(jī)會 沒有任何證據(jù)表明該項研究曾經(jīng)就紐倫堡法典人體實驗的倫理學(xué)準(zhǔn)則，進(jìn)行過討論。于是該項研究仍按照慣例進(jìn)行,“黑人男子的梅毒沒有得到治療” Macon縣

45、, 阿拉巴馬州（Alabama）1932-1972,“Tuskegee梅毒研究”,腰椎穿刺， 1933,對歷史教訓(xùn)的兩種認(rèn)識,1.錯誤在于：某些群體受到了錯誤對待（例如囚犯、敵人、殘疾人、孤兒、少數(shù)民族、窮人等） 2.錯誤在于：為了集體的利益，犧牲了受試者的福利 無論（錯誤）問題出在哪里，沒有做到知情同意都是成問題的 對于認(rèn)識 1，如果公平對待（人權(quán)得到尊重），那么研究是可行的。 但對于認(rèn)識 2 ，研究是有問題的,外部監(jiān)督的開始,Henry K. Beecher, “Ethics and Clinical Research,” (倫理學(xué)和臨床研究) New England Journal of

46、 Medicine (1966) Governments (beginning with U.S. Public Health Service in 1966) established requirements for prior review of protocols by committees (usually based at research institutions, but some outside) 政府（開始于1966年的美國公共衛(wèi)生署）要求由委員會（通常以研究機(jī)構(gòu)為基礎(chǔ)，也有成員來自外部）對研究課題計劃書進(jìn)行事先審查，審查不限制科學(xué)家參加,Henry Beecher, NEJM, 1966,美國研究倫理方面具有劃時代意義的論文,美國研究倫理方面具有劃時代意義的論文,比契爾在新英格蘭雜志的文章中描述了22個案例,例子中顯示醫(yī)生“從沒有令人滿意地向病人解釋風(fēng)險，而且很明顯，盡管許多病人已經(jīng)遭受了嚴(yán)重的后果，但是他們?nèi)耘f不