抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)藥.ppt

1、第九節(jié) 抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)藥,一 抗結(jié)核病藥 結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可發(fā)生在某一器官，亦可累及多個臟器。結(jié)核病中肺結(jié)核最為常見，其次是淋巴腺結(jié)核、腎結(jié)核、骨結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等。常用的抗結(jié)核病藥（antinitubercu1osis drugs）可分為第一線和第二線藥兩類。第一線抗結(jié)核病藥包括異煙肼、利福平，利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素，它們的療效好且毒性較小，能有效地治療大部分結(jié)核??；第二線抗結(jié)核病藥包括對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環(huán)絲氨酸等，此類藥物或因療效,較差，或因毒性較大，僅用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能耐受的患者，或與其它抗結(jié)核藥配伍應(yīng)用。 結(jié)核病的治

2、療原則是：聯(lián)合用藥和督導(dǎo)服藥。聯(lián)合用藥可防止和減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；督導(dǎo)服藥，即在醫(yī)護(hù)人員監(jiān)督下服藥，以確保病人完成全療程，達(dá)到徹底治愈。目前廣泛采用以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主要藥物的6個月短程療法以及利福平、異煙肼為主的9個月短程療法；通常在上述療法的開始2個月加用乙胺丁醇。,異煙肼 isoniazid （雷米封，rimifon, INH） 【作用與作用機(jī)制】 異煙肼對結(jié)核桿菌有強大抗菌作用，體外實驗兼有抑菌和殺菌活性。最低抑菌濃度為0.0250.05g/ml，本品對生長旺盛的結(jié)核桿菌有強大的殺菌作用。它易于滲入細(xì)胞內(nèi)，故對胞內(nèi)的結(jié)核菌有很強的抗菌作用。本品對實驗性結(jié)核病療效極佳，明顯優(yōu)

3、于鏈霉素。,【臨床藥動學(xué)】 口服或注射均易吸收，口服常用量后12小時血漿濃度可達(dá)峰值。INH穿透力強，廣泛分布于肝、皮膚、肺、腦和腎中，易于擴(kuò)散至全身的組織細(xì)胞和體液中,可滲人纖維化或干酪樣病灶及淋巴結(jié)，亦能進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)。在關(guān)節(jié)腔、胸腔和腹腔液內(nèi)的濃度相當(dāng)高。腦脊液中的濃度約為血漿濃度的20，腦膜炎時，腦脊液中的濃度可與血漿中的濃度相似。主要在肝內(nèi)代謝成無活性的乙酰異煙肼和異煙酸，代謝產(chǎn)物及少量未代謝藥物經(jīng)腎排出。INH的乙?；拭黠@受遺傳基因,影響，根據(jù)乙?；俾士煞譃榭齑x型和慢代謝型兩種。前者t1/2為70分鐘, 后者t1/2為2小時。中國人慢代謝型者約占256，快代謝型者約占493。

4、 【適應(yīng)證】 主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等，包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。本品單用可適用于結(jié)核病的預(yù)防，與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合，以增強療效和減少耐藥菌的出現(xiàn)。此外可用于治療痢疾、百日咳、麥粒腫等。,【不良反應(yīng)及注意事項】 不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥劑量有關(guān)，一般治療量時發(fā)生較少，有報道2000名用藥患者中的發(fā)生率為5.4%。 1 周圍神經(jīng)炎 如果不同時應(yīng)用維生素B6,每日劑量在6 mg/kg時，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率約為20%。應(yīng)用維生素B6有防治作用。這可能由于INH的結(jié)構(gòu)與維生素B6類似，競爭相同酶系統(tǒng)妨礙維生素B6吸收，或二者結(jié)合促進(jìn)

5、排泄，導(dǎo)致維生素B6缺乏所致。預(yù)防性應(yīng)用維生素B6可防止周圍神經(jīng)炎及其它神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的發(fā)生。,2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和中毒性精神病 可能與該藥引起的維生素B6缺乏，谷氨酸脫羧酶活性降低，導(dǎo)致氨基丁酸（GABA）生成受阻有關(guān),表現(xiàn)為失眠和精神興奮興等癥狀,嚴(yán)重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。癲癇和精神病患者均應(yīng)慎用。 3. 肝損害 較大劑量或長期應(yīng)用可致肝細(xì)胞損傷、黃疸，嚴(yán)重者出現(xiàn)多發(fā)性肝小葉壞死、甚至引起死亡。服用本品的病人中約有12 %出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。用藥期間應(yīng)每月檢查肝功能，肝病者慎用。肝損傷機(jī)制尚不清，可能由于INH的代謝產(chǎn)物乙酰肼與肝臟蛋白,質(zhì)結(jié)合引起肝壞死有關(guān)，故快乙酰化者可能更易

6、受損。 4 變態(tài)反應(yīng) 可見各種皮疹、發(fā)燒、粒細(xì)胞減少、嗜酸性白細(xì)胞增多、血小板減少和溶血性貧血。溶血性貧血多發(fā)生于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的個體。用藥期間可能出現(xiàn)與抗核抗體（antinuclear antibody）有關(guān)的脈管炎，停藥后可消失。 5 關(guān)節(jié)炎綜合征 少數(shù)病人出現(xiàn)背痛，膝、肘和腕關(guān)節(jié)痛等癥狀。還可見排尿困難等。,【劑量與用法】 治療結(jié)核?。嚎诜?，成人每次0103g，每日020.6g。對急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，每次0.203g，1日3次。靜注或靜滴：對較重度浸潤結(jié)核，肺外活動結(jié)核等，每次0306g，溶于5葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液2040ml，緩慢推注，或加入25050

7、0ml輸液中靜滴。胸腔內(nèi)注射治療局灶性結(jié)核等局部應(yīng)用：每次50200mg。 治療細(xì)菌性痢疾：每次200mg，1日3次，連服37日。,3 治療百日咳：1日按1015mgkg，分為3次服用。 4 治療麥粒腫：1日按410mgkg，分為3次服用。 【相互作用】 可加強香豆素類抗血凝藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用。 抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同服。,利福平 rifampin （rifampicin） 【作用與作用機(jī)制】 利福平抗菌譜廣泛，有強大的抗結(jié)核桿菌作用，體外抑菌濃度為0.00502g/ml，它能加強鏈霉素和INH的抗菌活性，兼有抑菌和殺菌作用，對繁殖期

8、和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用，對實驗性結(jié)核病療效與INH相似，而比鏈霉素強；對麻風(fēng)桿菌也有明顯作用；對多種G(+)和G(-)球菌如金黃色葡萄球菌、腦膜炎球菌等均有強大的抗菌作用；對一些陰,性桿菌如大腸桿菌、流感桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞桿菌等也有抑制作用；高濃度時，對衣原體和某些病毒也有作用。本品抗菌作用的機(jī)制為特異性抑制細(xì)菌體內(nèi)依賴DNA的RNA多聚酶，抑制此酶反應(yīng)的起始過程，從而阻礙mRNA的合成。對人體細(xì)胞內(nèi)的RNA多聚酶無影響。高濃度的利福平也能抑制病毒的依賴DNA的RNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。 細(xì)菌對利福平迅速產(chǎn)生耐藥性，其原因可能是由于細(xì)菌的RNA多聚酶性質(zhì)發(fā)生改變所致。對利福平耐藥的細(xì)

9、菌的毒力也減弱。,【臨床藥動學(xué)】 口服600mg后24小時血漿濃度達(dá)峰值，但有明顯的個體差異。血漿蛋白結(jié)合率約89。廣泛分布到全身許多器官和體液，腦脊液中可達(dá)有效濃度，也可滲人吞噬細(xì)胞殺滅胞內(nèi)結(jié)核桿菌。此藥從胃腸道吸收以后，很快經(jīng)膽汁排入小腸，隨后進(jìn)行腸肝循環(huán)。主要在肝中代謝，其去乙?；痛x物的抗菌活性相當(dāng)于原形藥物的1/10。t1/2為155小時，肝功能不全時可延長t1/2。利福平對肝微粒體藥酶有誘導(dǎo)作用，每日連續(xù)用藥，其本身血藥濃度可逐漸下降，t1/2亦縮短。服藥,期間，尿、糞、唾液、痰、淚液和汗液等呈桔紅色（為藥物及其代謝物的顏色），宜事先告知病人，防止引起恐慌。 【適應(yīng)證】 本品常與

10、其他耐結(jié)核藥聯(lián)用治療各型結(jié)核病，為防止產(chǎn)生耐藥性；亦用于治療麻風(fēng)病和抗藥金葡菌引起的嚴(yán)重感染；本品在膽汁中濃度高，可用于嚴(yán)重的膽道感染。 【不良反應(yīng)與注意事項】 1. 可致惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、胃痛、腹脹等胃腸道反應(yīng)，還可致白細(xì)胞減少、,血小板減少。嗜酸細(xì)胞增多、脫發(fā)、頭痛、疲倦、蛋白尿、血尿、肌病、心律失常、低血鈣等反應(yīng)。 2. 可引起多種過敏反應(yīng)，如藥物熱、皮疹、急性腎功衰竭、胰腺炎、剝脫性皮炎和休克等，在某些情況下尚可發(fā)生溶血性貧血。 3. 個別病人可出現(xiàn)肝功能受損、肝損害，可見黃疸、肝大，停藥后可恢復(fù)。有報道在50萬用藥患者中有16人因此而死亡，故應(yīng)謹(jǐn)慎。肝損傷在正常肝功能者罕見

11、，在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人單用利福平或與異煙肼聯(lián)用時，肝損傷發(fā)生率增加。肝功能,不全者慎用。肝功能嚴(yán)重不全、膽道阻塞者及妊娠3個月以內(nèi)的孕婦禁用。嬰兒、一般肝病患者和妊娠3個月以上孕婦慎用,用藥期間應(yīng)檢查肝功能。 4. 服藥后尿、唾液、汗液等排泄物均可顯桔紅色。 5. 食物可阻礙本品吸收，空腹服藥惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道癥狀常見，但一般不嚴(yán)重。個別病人可見疲乏、嗜睡、頭暈、頭痛和運動失調(diào)等。 6. 動物實驗證實有致畸作用。,【劑量與用法】 1肺結(jié)核及其他結(jié)核病 成人：口服, 1日1次 0.450.6g,于早飯前服用，療程半年左右；112歲兒童1次量為10mgkg，1日2次,新生兒

12、1次5mg/kg,1日2次。 2其他感染 1日量0.61g,分23次給予，飯前1小時服用。 3沙眼及結(jié)膜炎 0.1滴眼劑，1日46次，治療沙眼的療程為6周。 4治療菌痢 本品0.6g加TMP O.2g，1日2次，連用1日。,【相互作用】 1 利福平是肝微粒體酶的強誘導(dǎo)劑，它能使許多藥物（洋地黃毒甙、奎尼丁、普奈洛爾、美托洛爾、維拉帕米、氯貝特、茶堿、氟烷、美沙酮、巴比妥類、腎上腺皮質(zhì)激素、口服抗凝劑、磺酰脲類口服降血糖藥、口服避孕藥、氟康唑、酮康唑和環(huán)孢素）的半衰期縮短，降低這些藥物的藥效。 2 延緩對氨水楊酸吸收，若二藥同時服用，應(yīng)間隔812小時。 與異煙肼聯(lián)合使用，對結(jié)核桿菌有協(xié)同的抗菌作

13、用。但肝毒性也增強，應(yīng)予以注意。,與對氨基水楊酸鈉合用也可加重肝毒性。 4 與乙胺丁醇合用有加重視力損害的可能。 利福定 rifamdin 利福定是我國首先應(yīng)用于臨床的新型半合成利福霉素類抗生素，本品口服迅速吸收，24小時血藥濃度即達(dá)峰值。體內(nèi)分布以肝臟和膽汁中濃度最高。本品的抗菌作用及不良反應(yīng)均與利福平相似。抗菌譜與利福平相似，對結(jié)核桿菌有強大的抑制作用，對麻風(fēng)桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和沙眼病毒等也有較強的抑制作用。本品它對結(jié)核桿菌和麻,風(fēng)桿菌的作用比利福平強。臨床用量為利福平的13時，可獲得近似或較高的療效。本品與利福平有交叉耐藥性，故不適用于利福平治療無效的病例。與INH、對氨水楊

14、酸、乙胺丁醇和氨硫脲等合用，可發(fā)揮協(xié)同作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。 用于治療結(jié)核病和各型麻風(fēng)病，也可用于其它敏感菌所致的感染，以及砂眼、急性結(jié)膜炎和病毒性角膜炎等。,乙胺丁醇 ethambutol 【作用與作用機(jī)制】 乙胺丁醇是人工合成的抗結(jié)核藥，對結(jié)核桿菌有抗菌作用,對耐INH和鏈霉素的結(jié)核桿菌也有效。其抗菌機(jī)制可能與二價金屬離子（如Mg2+）結(jié)合干擾細(xì)菌RNA的合成有關(guān)。單用時可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。與其它抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥。 【臨床藥動學(xué)】 口服吸收迅速，24小時血漿濃度即達(dá)高峰，廣泛分布于全身。一般情況下在腦脊液,中藥物濃度較低，但腦膜炎時可達(dá)有效濃度。部分在肝中代謝。50以原形經(jīng)

15、腎排泄，其余以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎臟排出，t1/2為34小時。 【適應(yīng)證】 主要用于治療各型結(jié)核病，特別是經(jīng)鏈霉素和INH治療無效的病人。由于治療量毒性小，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已有取代對氨水楊酸的趨勢。,【不良反應(yīng)與注意事項】 1 視神經(jīng)炎 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是視神經(jīng)炎，引起弱視、視野縮小和紅綠色盲等。其發(fā)生率與劑量有關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高，目前所用治療量已很少見，即使出現(xiàn)也很輕微，停藥后可恢復(fù)。應(yīng)定期檢查視力。 2 一般胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等。 偶見過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及高尿酸血癥?？杀憩F(xiàn)為下肢麻木、關(guān)節(jié)炎、粒細(xì)胞減少，高尿酸血癥、精神癥狀（幻覺、不安、失眠）、肝功損害等。有痛風(fēng)史者、

16、老年人、,孕婦、腎功不全者慎用，嬰幼兒禁用。 4 糖尿病患者必須在控制糖尿病的基礎(chǔ)上方可使用本品。已發(fā)生糖尿病性眼底病變者慎用，以防眼底病變加重。乙醇中毒者禁用本品。 【劑量與用法】 口服1次0.25g, 每日O. 50.75g。也可開始時每日服 25mg/kg,分23次給予，服藥至第8周后減量至1日15mgkg，分為2次。在長期聯(lián)合用藥方案中，本品可1周服用2次，1次50 mg/kg。,鏈霉素 streptomycin 【作用與作用機(jī)制】 鏈霉素對結(jié)核桿菌有強大的抗菌作用，其最低抑菌濃度（MIC）一般為05 mg/L。鏈霉素對許多G(-)桿菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬

17、、布魯菌屬、巴斯德桿菌屬也具抗菌作用，但由于耐藥菌株廣泛存在，鏈霉素已不適宜治療這些細(xì)菌引起的感染。鏈霉素對多數(shù)G(+)球菌的抗菌活性差。在常用劑量對腸球菌屬無抗菌作用，但與青霉素合用可發(fā)揮協(xié)同作用而具殺菌活性。各種鏈球菌、銅綠假單胞桿菌和厭氧菌,對本品均耐藥，非典型分枝桿菌對本品亦大多耐藥。 【臨床藥動學(xué)】 口服不吸收。肌注后，血藥峰濃度于3045分鐘內(nèi)達(dá)到。肌注051g后，血藥峰濃度可達(dá)2040mgL，一次肌注0.5g，有效濃度可維持12小時。注射后24小時內(nèi)，有3090的藥物以原形從腎排出。t1/2隨年齡增長而延長，年輕人t1/2為23小時，40歲以上者可延長到9小時或更長。腎功衰竭患者

18、t1/2可延長至50110小時。鏈霉素很容易滲入腹腔和胸腔，有炎癥時滲透性增強，其濃度幾,與血藥濃度相等。常用劑量時藥物可滲入結(jié)核性膿腔中，甚至在干酪化膿腔中也可達(dá)到有效濃度。鏈霉素可透過胎盤進(jìn)入羊水和胎兒循環(huán)中，但不易透過血-腦脊液屏障。 【適應(yīng)證】 主要用于結(jié)核病初始階段，與異煙肼、利福平、對氨水楊酸等聯(lián)合應(yīng)用。 本品可單獨用于兔熱病，療效良好，療程6天。 與四環(huán)素聯(lián)合為治療鼠疫的首選藥物。亦可用于布魯菌病。,由于臨床上耐藥菌株的普遍存在，目前鏈霉素已很少用于治療其它G(-)桿菌感染及尿路感染。 【不良反應(yīng)與注意事項】 見第七節(jié)氨基糖苷類抗生素。 【用法與劑量】 肌注，成人每日0751g，

19、分12次用，嚴(yán)重感染者可加至每日2g ，但療程不宜超過一周。40歲以上需較長時間應(yīng)用鏈霉素時（如結(jié)核病），以每日075g為宜。兒童每日1530mgkg，分2次；長期應(yīng)用于結(jié)核,病治療時宜每周給藥23次，每次20 mgkg。新生兒及早產(chǎn)兒每日1020mgkg。 吡嗪酰胺 pyrazinamide 【作用與作用機(jī)制】 本品在體外微酸條件下有殺菌作用，在體內(nèi)有較強的抑菌作用。對實驗性結(jié)核病的療效較INH、鏈霉素和利福平弱，但較對氨水楊酸鈉（PAS）強。單用時可迅速產(chǎn)生耐藥性，與INH和鏈霉素?zé)o交叉耐藥性。,兒每日1020mgkg。 吡嗪酰胺 pyrazinamide 【作用與作用機(jī)制】 本品在體外微

20、酸條件下有殺菌作用，在體內(nèi)有較強的抑菌作用。對實驗性結(jié)核病的療效較INH、鏈霉素和利福平弱，但較對氨水楊酸鈉（PAS）強。單用時可迅速產(chǎn)生耐藥性，與INH和鏈霉素?zé)o交叉耐藥性。,【不良反應(yīng)與注意事項】 長期應(yīng)用可致肝細(xì)胞損傷，若每日用藥3g,肝損害的發(fā)生率為15%,黃疸發(fā)生率為23 %，極少數(shù)患者因肝壞死而死亡。應(yīng)當(dāng)在用藥前及用藥期間每月檢查肝功能，肝病者應(yīng)慎用。抑制尿酸排泄，有誘發(fā)痛風(fēng)可能，用藥期間應(yīng)定期檢測血中尿酸。偶有皮疹、藥熱、光過敏等變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。有報道，用藥過程中可發(fā)生嚴(yán)重咯血。,對氨基水楊酸鈉 sodium para-aminosalicylate (PAS-Na) 【作用與作用

21、機(jī)制】 本品通過抑制結(jié)核桿菌合成對氨基苯甲酸過程,產(chǎn)生抑菌作用，抗菌作用較鏈霉素和INH弱，單用時對結(jié)核病無效，與鏈霉素或INH聯(lián)用均能產(chǎn)生協(xié)同作用并延緩耐藥性發(fā)生。本品還有抑制甲狀腺攝取碘的作用。及有較強的降血脂作用。 【臨床藥動學(xué)】 口服吸收良好，Vd 為0.23 L/kg。主要排泄,途徑為腎臟，約80 %的藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎臟排出。t1/2約1小時。 【適應(yīng)證】 PAS屬二線抗結(jié)核藥，與INH和鏈霉素等合用增強療效，延緩耐藥性產(chǎn)生；也可用于甲狀腺功能亢進(jìn)癥。對于甲亢合并結(jié)核患者較適用，在用碘劑無效而影響手術(shù)時，可短期服本品為手術(shù)創(chuàng)造條件。 【不良反應(yīng)】 對氨水楊酸毒性小，但不良

22、反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)1030。,1 胃腸道刺激癥狀較常見，飯后服用或與食物或抗酸藥同服可減少胃腸道反應(yīng)。 2 本品乙?；锎x產(chǎn)物溶解度低，經(jīng)腎排出時，在尿中濃度較高，少數(shù)病人可析出結(jié)晶損害腎臟。加服碳酸氫鈉堿化尿液以防結(jié)晶尿。偶見肝臟毒性，引起轉(zhuǎn)氨酶升高。肝腎功障礙時應(yīng)慎用。 3 偶見過敏反應(yīng)和干擾甲狀腺攝取碘，使腺體腫大，停藥后可恢復(fù)。,【劑量與用法】 1 口服：每次2g,1日812g,飯后服，小兒每日200300mgkg，分4次服。 2 靜脈滴注：每日412g （先從小劑量開始),以等滲氯化鈉注射液或葡萄糖液溶解后，配成34濃度滴注，小兒每日200300mg/kg。 3 胸腔內(nèi)注射：每次10

23、20溶液1020毫升（用等滲氯化鈉注射液溶解。 甲亢手術(shù)前：1日8g,分4次服，同時服用維生素B和C。服藥時間不可過長，以防毒性反應(yīng)出現(xiàn)。,【相互作用】 1 與利福平合用，可明顯抑制后者的吸收，兩者不宜同時口服。 2 注射用溶液宜新鮮配制，并于24小時內(nèi)應(yīng)用，藥物變色后不宜使用。 3 本品干擾利血平的吸收，二藥合用時，至少需相隔6小時。 4 與異煙肼合用時，可因酶抑作用使后者代謝減少，血藥濃度升高，在慢乙?；驼咧锌梢蚨黾佣拘?，應(yīng)予注意。,卷曲霉素 capreomycin 卷曲霉素屬多肽類抗生素，通過抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生對結(jié)核桿菌有抑制作用?？菇Y(jié)核作用較INH弱。單用可產(chǎn)生耐藥性，與卡

24、那霉素和新霉素有交叉耐藥現(xiàn)象。臨床用于復(fù)治的耐藥病例。使用鏈霉素?zé)o效的患者，改用卷曲霉素往往有效。 不良反應(yīng)與鏈霉素相似。可有顯著的腎毒性，表現(xiàn)為尿素氮升高、肌酐清除率降低、蛋白尿、管型尿、腎功障礙等?？梢鹇犃εc前庭功能障礙，一般在用藥至24月可出現(xiàn)前庭功能障礙，聽覺損害則較少見。有一定的,神經(jīng)肌肉阻滯作用，也可產(chǎn)生過敏反應(yīng)。兒童及孕婦應(yīng)禁用，哺乳期應(yīng)慎用。細(xì)菌對本品與氨基糖苷類和其他同類抗生素（如紫霉素）間可有不完全的交叉耐藥性 環(huán)絲氨酸 cycloserine 環(huán)絲氨酸能抑制結(jié)核桿菌生長，但作用較弱，對結(jié)核病的療效也較低，單用可產(chǎn)生耐藥性，但比其它抗結(jié)核藥發(fā)生緩慢，與其它抗結(jié)核藥之間無交

25、叉耐藥性。其抗菌作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，從而使細(xì)胞壁缺損。本品口服吸收迅速，34小時后血漿藥物濃度達(dá)峰值。,廣泛分布于全身組織和體液中，腦脊液中的藥物濃度與血液中近似。大部分以原形從尿中排出，約35被代謝。本品與其它抗結(jié)核藥伍用，主要用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或?qū)ζ渌菇Y(jié)核藥不能耐受者。 常見的不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、眩暈、震顫、反射亢進(jìn)、抑郁等。偶見驚厥和中毒性精神病，有癲癇或精神病史及腎功不良者不宜使用。,二、抗麻風(fēng)病藥 氨苯砜 diaminodiphenylsulfone （dapsone, DDS） 氨苯砜和苯丙砜（solasulfone,phenp

26、rofone）均屬砜類（sulfone）化合物，是目前重要的抗麻風(fēng)病藥物。苯丙砜是氨苯砜的前體藥。 【作用與作用機(jī)制】 氨苯砜（DDS）的抗菌譜及抗菌作用機(jī)制均與磺胺類相似，其對麻風(fēng)桿菌有較強的抑菌作用。,【臨床藥動學(xué)】 氨苯砜從胃腸道吸收緩慢而完全，48小時血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率約為5060，分布于全身組織和體液中，易存留于皮膚和肌肉，特別是肝和腎中，病變部位皮膚中的藥物濃度遠(yuǎn)比正常皮膚為高。DDS在肝內(nèi)乙?；?，代謝物主要經(jīng)腎排出，部分藥物可經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)小腸再吸收，延長在體內(nèi)的存留時間，t1/2可達(dá)2030小時。服用期間應(yīng)周期性地中斷藥物，以免出現(xiàn)蓄積中毒。,【適應(yīng)證】 主要用于麻

27、風(fēng)病的治療。麻風(fēng)病人用藥36個月后自覺癥狀改善。鼻、口和咽喉等處的病變好轉(zhuǎn)較快，皮膚病變恢復(fù)較慢。約需時13年，細(xì)菌逐漸消失。瘤型麻風(fēng)患者細(xì)菌消失所需時較長，甚至服藥5年后，半數(shù)瘤型麻風(fēng)病人涂片檢查仍可為陽性，因此應(yīng)堅持長期用藥，不得隨意減少劑量或過早終止治療。瘤型和結(jié)核型麻風(fēng)病患者，在達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)后，繼續(xù)鞏固治療時間不得少于5年。為了減少和防止毒性反應(yīng)，用藥時應(yīng)從小量開始，逐漸增至最適劑量。,近年來有報道，本品治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痤瘡、銀屑病、帶狀皰疹等有一定療效。 【不良反應(yīng)】 1 常見不良反應(yīng)是溶血性貧血和發(fā)紺，G-6-PD缺乏者尤易發(fā)生，大劑量應(yīng)用時，發(fā)生率幾乎可達(dá)100%。 2 高鐵

28、血紅蛋白血癥也常見。在紅細(xì)胞內(nèi)還可見到海恩茨氏體（Heinz Body）。 3 胃腸道反應(yīng)及頭痛和周圍神經(jīng)病變（認(rèn)為后者系由于軸突退行性變所致）；也有誘發(fā)藥熱、皮疹、血尿和精神病的報道；偶見致命的傳染性單核細(xì)胞增多癥樣綜合征。,4 可引起瘤型麻風(fēng)病加劇。稱為“砜綜合征”（sulfone syndrom),表現(xiàn)為發(fā)燒、不適、剝脫性皮炎、黃疸伴肝壞死、淋巴結(jié)病變、高鐵血紅蛋白血癥和貧血等。出現(xiàn)輕度“砜綜合征”一般不需停藥，癥狀嚴(yán)重者酌情減量或停藥，可用沙利度胺（thalidomide，反應(yīng)停）或糖皮質(zhì)激素類制劑進(jìn)行治療。沙利度胺有嚴(yán)重的致畸胎作用，孕婦禁用。 5 治療中須定期檢查血象和肝腎功。嚴(yán)重

29、貧血、肝腎疾患、對砜類過敏者及有精神病史者禁用。,【劑量與用法】 治療麻風(fēng)病 口服，1次50100mg，日100200mg?？捎陂_始時每日口服12.525 mg，以后逐漸加量到每日100mg。由于本藥有蓄積作用，故每服藥6日后停藥日，每服10周停藥2周。必要時可與利福平每日600mg，聯(lián)合應(yīng)用。兒童劑量為每日.mgkg。 其他 治療紅斑狼瘡：1日100 mg，連用36月。痤瘡：1日50mg；銀屑病或變應(yīng)性血管炎：日100150mg;帶狀皰疹：1日3次，1次25mg，連服314日；糜爛性扁平苔癬：日50mg，連用3個月。上述應(yīng)用，均應(yīng)遵循服藥6日停藥1日的原則。,氯法齊明 c1ofazimine （氯苯吩嗪 lamprene B663） 【作用與作用機(jī)制