《B型肝炎的制藥》PPT課件.ppt

1、B型肝炎的製藥,第一組 主講人： 生科系 江筱筠 生科系 陳勃睿 科管所 王聰哲 生科系 齊 康,型肝炎（hepatitis B）病毒性肝炎,傳染方式 傳染途徑 B型肝炎病毒 潛伏期 約二個月或更久 傳染途徑 (1) 母子傳染（又稱垂直傳染） (2) 水平感染,B型肝炎病毒,不完全雙股DNA病毒 分類上屬於hepadnavirus 大小約為42 nm 西元1965年 Blumberg 所發(fā)現(xiàn) “澳洲抗原” (1976 Nobel Prize),B肝病毒,Hepatitis B Virus (HBV),surface coat,inner protein shell = core particl

2、e = capsid,B型肝炎表面抗原 ( hepatitis B surface antigen ),B型肝炎核心抗原 (hepatitis B core antigen),核心抗原的一部份會被釋放到受感染的細胞外，成為B型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg),How the virus reproduces ?,First the virus attaches to a liver cells membrane.,nucleus,The virus is then transported into the liver cell.,nucleus,The

3、core particle then releases its contents of DNA and DNA polymerase into the liver cell nucleus.,nucleus,Once within the cell nucleus, the HBV DNA causes the liver cell to produce, via mRNA, surface proteins, core protein, DNA polymerase.DNA polymerase causes the liver cell to make copies of HBV DNA

4、from mRNA.,DNA,The cell then assembles copies of the virus.,However because of the excess numbers of surface proteins produced, many of these stick together to form small spheres and chains.,The copies of the virus and excess surface antigen are released into the blood stream and can infect other li

5、ver cells and thus replicate effectively.,Life cycle,B型肝炎如何致??？ HBV主要的致病機轉(zhuǎn)並不是直接殺死肝細胞，它是藉 由人體的免疫機轉(zhuǎn)而導(dǎo)致肝細胞壞死的。人體免疫系 統(tǒng)內(nèi)的T cell，平常不會攻擊體內(nèi)的正常細胞，當(dāng)體內(nèi) 的正常細胞遭受到病菌感染時，它就會將已受感染的 細胞殺死，目的是為了要除去入侵的病菌。 B型肝炎病毒導(dǎo)致肝炎就是經(jīng)由這樣的途徑。T cell要 將HBV驅(qū)除出境，然而HBV是在肝細胞內(nèi)，所以在T cell欲除去HBV同時，肝細胞也跟著陪葬了。,全球B型肝炎患者分布情形,根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，全球約有二十億人感染型肝炎

6、病毒；其中慢性型肝炎患者達三億五千萬人。,資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),全球B型肝炎患者分布情形,大部分慢性B型肝炎患者分布在亞洲、大洋洲及非洲， 其中將近75的患者來自亞洲。,資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),高度流行 (8%): 約佔全球人口的45% lifetime risk of infection 60% early childhood infections common,中度流行 (2%-7%):約佔全球人口的43% lifet

7、ime risk of infection 20%-60% infections occur in all age groups,低度流行 (2%):約佔全球人口的12% lifetime risk of infection 20% most infections occur in adult risk groups,亞洲地區(qū)慢性B型肝炎感染情況,0.8%,Age at Infection,Chronic Infection (%),Birth,1-6 months,7-12 months,1-4 years,Older Children and Adults,100,80,60,40,20,

8、0,慢性B型肝炎感染年齡層,資料來源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC),新生兒感染率：90% 1-5歲感染率：45% 5歲以上感染率：10%,西藥與B型肝炎治療,現(xiàn)況,目前經(jīng)由美國FDA核準(zhǔn)上市的B型肝炎用藥可分為干擾素(interferon)和核苷類似物(nucleotide analogue): Interferon Intron A 主要成份為recombinant interferon -2b，由Schering-Plough製造 Nuleotide analogue Epivir-HBV 主要成份為lamivudine

9、，簡稱3TC，由GlaxoSmithKline製造 Hepsera 主要成份為adefovir dipivoxil，由Gilead Sciences製造,Intron A,簡介： Intron A中interferon -2b的作用是使B 型肝炎病毒由高活性變成低活性，可以降低日後發(fā)生肝硬化甚至肝癌的機會 作用機制： Interferon由受病毒感染的宿主細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白， 能作用在其他宿主細胞上，刺激未受感染的細胞，使細胞進入抗病毒狀態(tài)，產(chǎn)生許多antiviral effector molecules，這些分子會改變細胞表面蛋白質(zhì)抗原的組成，使得病毒不易感染細胞；另一方面受干擾素刺激的細

10、胞會活化RNAse-L，將mRNA分解；還能磷酸化eIF2，降低轉(zhuǎn)譯的效率，干擾病毒蛋白質(zhì)的合成。關(guān)於其作用機制尚有很多不清楚的地方。 副作用：產(chǎn)生像感冒般的癥狀，掉頭髮，情緒不穩(wěn)定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等,Interferon Signal Transduction,Epivir-HBV,簡介：Lamivudine是一個化學(xué)合成的核苷類似物(nucleoside analogue)，本來是用來治療愛滋病毒的，在較低劑量時也能對抗B型肝炎病毒，故而有醫(yī)師將之用來治療慢性B型肝炎 作用機制：Lamivudine (2, 3-dideoxy,3-thiacytidine)是可以抑制病毒反轉(zhuǎn)錄

11、酵素之藥物(NRTI, nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor)，可以阻斷病毒DNA的合成而抑制病毒的複製 副作用：極少，但較易產(chǎn)生抗藥性,Adefovir Dipivoxil,簡介：Adefovir原本是一種治療愛滋病的藥物，後來研究發(fā)現(xiàn)對於抑制B肝病毒也有療效。Adefovir可抑制B型肝炎病毒複製，改善肝功能指數(shù)及肝組織發(fā)炎 作用機制：Adefovir dipivoxil (9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine) 是一個deoxyadenosine monophoshate analogue，

12、可以在病毒的複製時進行chain termination。它是一個化學(xué)合成的核甘酸類似物(nucleotide analogue) 副作用：極少，產(chǎn)生抗藥性的機率低，但長期服用可能產(chǎn)生腎臟方面的問題,臺灣現(xiàn)況,臺灣經(jīng)過行政院衛(wèi)生署發(fā)給許可證的B型肝炎藥物有： 干安能(ZEFFIX，即lamivudine，Glaxo Wellcome製) 因治隆(interferon alfa-2b，Schering-Plough製) 以及多種B型肝炎表面抗原等等 羅飛龍-A(ROFERON-A，也是interferon alfa-2a，Roche製，但主要是C型肝炎的用藥),西藥市場,B型肝炎治療,B型肝炎治

13、療市場目前仍在開發(fā)階段。 根據(jù)健保局估計，九十一年度用於病毒性肝炎的醫(yī)療費用約近新臺幣五十億元。 預(yù)估B型肝炎藥物(HBV anti-viral therapy)市場將超出10億美金。,單位：百萬美金,*Combined sales figure for Intron A, PEG-Intron and Rebetol,資料來源： Dr Amanda Caples, ATSE Focus, No. 112, May/Jun 20002003 Financial Reports of Schering-Plough, Gilead and GSK,中藥與B型肝炎治療,中醫(yī)對肝的定義,肝者，將軍之

14、官，謀慮出焉 肝藏血，主疏泄 肝之於中醫(yī)：腦及神經(jīng)系統(tǒng)+ Liver,爆肝 v.s 保肝,改善身體環(huán)境 ,情緒 怒則傷肝 睡眠 人臥則血歸於肝 飲食 清淡忌油,中藥 協(xié)調(diào)失衡,中醫(yī)肝炎治療,中醫(yī)治療肝炎不在殺死病毒，而是在創(chuàng)造身體有利的條件以抵抗病毒,急性肝炎 袪邪為主，偏重祛風(fēng)去濕，清熱解毒 慢性肝炎 扶正為主，重在調(diào)理肝，脾，腎,Copyright Shen-Nong Ltd.,中醫(yī)肝炎治療,八綱辨證（陰陽、表裏、寒熱、虛實 ）,補其虛、瀉其實,Copyright Shen-Nong Ltd.,對癥下藥(B型肝炎),脾虛型：癥見食慾不振，水腫，大便溏薄，脈緩苔白。六君子湯，理中湯，平胃散加

15、減。 半表半裏型：癥見口苦，脅痛，疲倦，欲嘔，食慾不振，小柴胡湯加減。 氣滯血瘀型：癥見舌下青筋怒張，面晦暗，目黃濁，食慾不振，脅痛，腹脹，腹水，便祕，小便短赤。膈下逐痛湯加減。 藥膳：茯苓紅棗粥、柴胡疏肝糖漿,真珠草清除B肝病毒具潛力,真珠草（Phyllanthus urinaria）是一年生的草本植物 依據(jù)本草綱目拾遺中記載，真珠草具 有平肝清熱與利水解毒的效果 韓國、臺灣中南部、東部乾燥山區(qū) 韓國鄭泰浩博士 2002年六月，真珠草更在韓國 完成第三階段的臨床試驗,資料來源：生技時代 Vol. 11 September, 2002,作用機制,治療B肝 抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄脢(HBV rever

16、se transcriptase)及HBV DNA聚合脢(HBV DNA polymerase)作用 保肝 保護肝細胞膜、抗脂質(zhì)過氧化、促進蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 肝淨(jìng) 2003年4月 獲中華民國衛(wèi)生署批準(zhǔn)臨床試驗。,HBV病毒顆粒,經(jīng)真珠草萃取液治療後 破壞HBV病毒顆粒,中西醫(yī)比較,檢驗試劑與疫苗,檢驗試劑相關(guān)簡介,全球體外檢測試劑商機 330億美金 人體用檢驗試劑 260億美金 市場成長性 2%10% 全球檢驗試劑廠商 200家 臺灣廠商 20家,1950 Abbott 發(fā)表B型肝炎抗原檢驗試劑 1985 國產(chǎn)B型肝炎檢驗試劑 普生與德國Biognosis開發(fā)B型肝炎快速定量檢測 臺欣

17、與美國Sytron技術(shù)合作B型肝炎快速檢驗試劑 晶宇建立開放式B型肝炎檢驗晶片的技術(shù)平臺 看見基因建立Qgene Detector System 基因偵測系統(tǒng)應(yīng)用於B型肝炎檢測技術(shù) 金車B型肝炎病毒量偵測定時定量技術(shù),衛(wèi)生署規(guī)定,B型肝炎, C型肝炎, 愛滋病及人體噬T淋巴球病毒(HTLV)四項體外檢驗試劑,從嚴以藥物型態(tài)列管, 必須向衛(wèi)生署申請查驗登記才能銷售外, 其他檢驗試劑都屬於“暫無需辦理查驗登記的醫(yī)療器材”,HBV的檢驗方式,抗原檢驗 表面抗原(HBsAg) e抗原(HBeAg) 抗體檢驗 核心抗體 (anti-HBc ) 核心抗體IgM (IgM anti-HBc ) 表面抗體 (

18、anti-HBs ) e抗體 (anti-HBe ) 肝臟細胞破壞檢驗 ALT：ALT為肝臟細胞酵素，在血液中含量上升超 過30-40 IU/L 表示肝臟受到破壞,其他檢測系統(tǒng),Real-time PCR,檢驗試劑市場,肝炎檢驗試劑,國內(nèi)主要廠商 普生為國內(nèi)生產(chǎn)輸血傳染病檢驗試劑的最大廠商，市場佔有率也最高，目前肝炎試劑產(chǎn)品包括：A 型、B型、C型全系列肝炎檢驗等。 永進生物科技之產(chǎn)品為B型及C型肝炎檢驗試劑，產(chǎn)品以內(nèi)銷為主，其產(chǎn)品已取得國內(nèi)及歐洲多項C型肝炎檢驗試劑相關(guān)專利。 國外主要廠商 Roche Molecular Diagnostics Bayer HealthCare,B型肝炎疫苗,發(fā)展,1970s 將健康帶原者的血漿經(jīng)過處理以後，純化出B型肝炎表面抗原以製成疫苗，打入人體以後刺激產(chǎn)生表面抗體，以達到保護的目的。這種血漿製疫苗 (plasma-derived vaccine) 含有22 nm大小的B型肝炎表面抗原顆粒，其成份只是