糖尿病藥物治療71377

1、2型糖尿病的藥物治療,內(nèi)分泌科 文重遠(yuǎn), 人類對(duì)疾病治療的認(rèn)識(shí)總是在對(duì)疾病本身不斷深入了解的基礎(chǔ)上逐漸提高的 當(dāng)一種藥物的治療在療效上不滿意、副作用或使用不方便時(shí)，新的藥物就會(huì)應(yīng)運(yùn)而生 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融入了數(shù)學(xué)的模式以及尋證的態(tài)度以獲得最佳的治療方法 這種追尋在一定程度上推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展,General therapeutic aims in the treatment of diabetes mellitus,Prevent symptoms of uncontrolled diabetes,Maintain growth and development,Prevent acute complic

2、ations (DKA,hypoglycemia,etc.),Prevent long-term complications,Maintain quality of life,Optimize metabolic control,糖尿病治療史上的里程碑,糖尿病控制與并發(fā)癥研究 DCCT(1993)英國糖尿病前瞻性研究 UKPDS(1998),DCCT: Study design,1441 T1DM,Primary Prevention,Secondary Intervention,Age 13-39No retinopathyNo microalbuminuriaDuration 1-5y,A

3、ge 13-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15y,Randomization,Randomization,IntensiveTherapy,IntensiveTherapy,ConventionalTherapy,ConventionalTherapy,726,715,DCCT: Target,Target： FBS 6.7 mmol/L PBS 10mmol/L HbA1c 6.1% Method：Insulin Injection 3-4/d or insulin pump Glucose self-monitor 4-5/d

4、,No symptoms,Insulin injection 1-2/dGlucose self-monitor 1-2/d,Conventional,Intensive,DCCT: Summary, Retinopathy 27-76% Nephropathy 34-57% Neuropathy 60%,Ten years later Intensive therapy reduced,UKPDS: Study design,新診斷2型糖尿病年齡2565歲( n5102),在初始飲食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209),隨機(jī)入組,常規(guī)治療組,強(qiáng)化治療組,單獨(dú)飲食(n=11

5、38),無癥狀FBS15mmol/L,磺脲類(n=1573),胰島素(n=1156),二甲雙胍(n=342),FBS6.0mmol/L,UKPDS: Results,25%,12%,10%,6%,16%,33%,微血管并發(fā)癥,任何糖尿病 相關(guān)終點(diǎn),糖尿病相關(guān)死亡,全因死亡,心梗,白蛋白尿,0.0099,0.029,0.34,0.052,0.052,0.00054,對(duì)于2型糖尿病患者，所有強(qiáng)化治療HbA1c凈下降0.9%，可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥,血糖控制的結(jié)論,良好的代謝控制是減少或延緩糖尿 病并發(fā)癥的有力保證 HbA1c降得越低獲得的益處越大,血糖良好控制的遠(yuǎn)期作用,DCCT研究6年后：

6、,糖尿病治療方法,飲食治療,血糖監(jiān)測,運(yùn)動(dòng)治療,糖尿病教育,藥物治療,Important milestones in the management of T2DM,1988,Description of Syndrome X (The Metabolic Syndrome),1980,1978,1955,1929,1997,a-glucosidase inhibitors, e.g. Acarbose,Introduction of self-monitoring of blood glucose,Sulphonylureas,Biguanides,Prandial glucose regul

7、ators, -glinides,Thiazolidinediones, e.g. Rosiglitazone,1998,T2DM口服降糖藥物治療,磺脲類降糖藥(sulfonylureas,SU)格列奈類降糖藥(-glinides)雙胍類降糖藥(biguanides)a-葡萄糖苷酶抑制劑(acarbose)噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD),SUs的作用機(jī)理,SUs的適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),新診非肥胖T2DM 肥胖T2DM不能耐受雙胍類藥物或效果 不理想者聯(lián)合應(yīng)用 胰島素每日用量30U，聯(lián)合應(yīng)用, 1型糖尿病 酮癥或酮癥酸中毒 合并感染、手術(shù)和應(yīng)激情況 糖尿病妊娠或妊娠糖

8、尿病 嚴(yán)重肝腎功能不全, 低血糖,臨床常用磺脲類藥物,KATP通道,組成：由SUR及KIR緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)合體，4對(duì)1:1復(fù)合體組成KATP通道 SUR（磺脲類受體）：可以調(diào)節(jié)通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B） SUR1與SUR2有70的同源性（424氨基酸殘基中390個(gè)相同） KIR（K內(nèi)向調(diào)節(jié)子）：K流向通道，有6類,KATP通道亞單位(Kir及SUR)的組織分布差異,缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP),冠狀動(dòng)脈的長時(shí)間堵塞造成心肌較大面積的梗塞灶,反復(fù)短暫的血管堵塞使得心肌在隨后的長時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶,IP機(jī)制心肌KATP 通道的作用?,SUs與缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP),IP是一

9、種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使心臟免于致死性缺血輕度缺血時(shí)，心臟KATP通道自動(dòng)開放，出現(xiàn)IP抑制KATP開放的藥物對(duì)缺血的心肌可能有害糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài),磺脲類藥物與心臟,KATP通道的生理功能,糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)，KATP通道處于開放狀態(tài)保護(hù)作用 一些磺脲類降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺INS釋放的同時(shí)影響心臟的IP,SUs失效,原發(fā)性失效：嚴(yán)格飲食控制，SU用量達(dá)最大劑量（優(yōu)降糖10mg/d）并持續(xù)2周，血糖未良好控制或血糖降低30%繼發(fā)性失效: 在最初成功控制血糖后藥物失去療效,磺脲類降糖藥繼發(fā)失效的患者特點(diǎn),發(fā)病時(shí)血糖較高，尤以空腹血糖11mmol/L 發(fā)病年齡輕

10、 體型正?；蚱?癥狀比較明顯或有酮癥 -C功能低下 Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 Apr,UKPDS,口服降糖藥繼發(fā)失效的治療,保留原有口服降糖藥 聯(lián)合胰島素治療 胰島素日劑量接近生理劑量時(shí)改成胰島素替代治療,雙胍類降糖藥,UKPDS：二甲雙胍對(duì)超重患者并發(fā)癥的影響,與常規(guī)治療組比較,UKPDS Group, Lancet 1998;352,肥 胖 : 體重超過正常水平的20% 體重增加減少了組織中胰島素受體的相對(duì)數(shù)量 , 降低其對(duì)胰島素的敏感性 , 造成胰島素抵抗 磺脲類和胰島素治療對(duì)體重的影響,肥胖與胰島素抵抗,肥胖與胰島素抵抗,肥胖伴有FFA

11、增加 FFA, 抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競爭胰島素底物,降低其對(duì)胰島素的敏感性, 加重胰島素抵抗 依賴于胰島素受體磷酸化反應(yīng)的細(xì)胞因子/脂肪細(xì)胞因子反應(yīng), 食欲調(diào)節(jié),肥胖病人的急性冠脈事件危險(xiǎn)性,1.0 2.69 2.73 2.91 (1.36-5.31) (1.39-5.35) (1.49-5.67),P =0.004,P =0.003,P =0.002,腰-髖比,相對(duì)危險(xiǎn)性 95 %CI,急性冠脈事件發(fā)生率(%),Eur Heart J (2002) 23, 706,中國人群中心血管危險(xiǎn)性與BMI的關(guān)系,Obesity reviews 2002; 3, 147,RF =危險(xiǎn)因子 (R

12、isk Factor),二甲雙胍治療: 身體指標(biāo)的改變,Diabetes. 1999;48:A315,數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間: 6個(gè)月。,體重 (kg) BMI (Kg/m2) 總體脂 (L) 總皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 內(nèi)臟脂肪 (L) 肌肉質(zhì)量,與基礎(chǔ)狀態(tài) 相比的改變 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0,與基礎(chǔ)狀態(tài) 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 15% 沒有改變,P值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865,0 2

13、 4 6 8 10,體重,二甲雙胍 常規(guī)治療 (僅控制飲食),格列苯脲 胰島素,氯磺丙脲,-5,-2.5,0,2.5,5,7.5,10,隨機(jī)化后時(shí)間 (年),平均改變 (kg),UKPDS: 體重結(jié)果, -細(xì)胞,高血糖,胰島素分泌缺陷,增加肝糖產(chǎn)生,DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687,格華止抑制肝糖產(chǎn)生,減少糖攝取,格華止 延緩 腸道對(duì)葡萄糖的吸收,全面的降糖機(jī)制 徹底改善糖尿病基本生理、病理紊亂,格華止分解游離脂肪酸,格華止增加葡萄糖利用,雙胍類的適應(yīng)癥與優(yōu)點(diǎn),適應(yīng)癥： 肥胖T2DM 與其他降糖藥聯(lián)合使用 （尤其是SUs、INS聯(lián)合應(yīng)用）優(yōu) 點(diǎn)： 單獨(dú)使

14、用不發(fā)生低血糖 不增加體重/減輕體重,臨床常用雙胍類藥物,鹽酸二甲雙胍 0.25g/cap格華止 0.85g/cap,雙胍類的非適應(yīng)癥與不良反應(yīng),非適應(yīng)癥： 急性糖尿病合并癥及應(yīng)激狀態(tài) 肝、腎功能損害 妊娠不良反應(yīng)： 消化道癥狀 維生素B12和葉酸缺乏 乳酸性酸中毒,格華止 是雙胍類降糖藥的首選 鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優(yōu)于腸溶片,何林等.華西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181,(g/ml),上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度,血藥濃度,格華止改善代謝綜合癥患者相關(guān)指標(biāo),-12,-10,-8,-6,-4,-

15、2,0,BIGPRO 1.2 trial Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2,二甲雙胍與急性冠脈綜合癥,雙胍類藥物增加糖的無氧酵解、乳酸增多 急性冠脈事件時(shí)組織缺氧，同時(shí)有潛在的 腎功能衰竭傾向 應(yīng)激狀態(tài)時(shí)胰島素缺乏更為突出，易導(dǎo)致 乳酸酸中毒 避免使用雙胍類藥物,格 華 止 使 用 注 意 事 項(xiàng),禁 忌 癥 - 腎功能不全 : 血清肌酐水平高于 15mg/L (男) 或 14mg/L (女) - 急、慢性代謝性酸中毒 (包括酮癥酸中毒) - 慢性心功能不全 - 對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏 - 行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免飲酒

16、 - 監(jiān)測腎功能 (肌酐清除率) - 不推薦在孕婦使用,糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制,碳水化合物（淀粉、多糖、雙糖）,糖苷酶,小腸上段,單糖,血液,糖苷酶抑制劑（拜糖平、倍欣）,小腸下段 結(jié) 腸,競爭力強(qiáng)400倍,糖苷酶,糖苷酶抑制劑的特點(diǎn), 與糖苷酶結(jié)合時(shí)間為4小時(shí) 95在腸道排泄 控制餐后血糖效果好 單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖 可聯(lián)合應(yīng)用于T1DM及T2DM 18歲以下及孕婦禁用, 腹脹、腹痛、排氣多為常見副作用 作用與胃腸道副反應(yīng)呈劑量依賴性 連續(xù)服用副作用進(jìn)一步減小 不增加體重,T2DM的自然病程,PBS,Glucose level,Duration(yrs),Insulin level,7.0m

17、mol/L,胰島素抵抗 是多種代謝和心血管疾病的主要病因,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積 area (ml/m2),18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume per uni

18、t surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),Women Men,內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān),P 0.0001,NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標(biāo),具備下列3個(gè)或更多指標(biāo) 空腹血糖110mg/dl 血壓130/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性102cm，女性88cm,胰島素抵抗常常是T2DM的核心,進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況,兩者均異常 (54%),胰島素抵抗; 胰島素分泌正常 (28.7%),兩者均增長 (1.5%),胰島素分泌下降; 胰島素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al. Cir

19、culation 2000;101:975980.,隨訪: 7年,Modified formORahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,-cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,噻唑烷二酮的作用機(jī)制,羅格列酮(文迪雅，4mg/片),噻唑烷二

20、酮,胰島素敏感組織(肝臟、脂肪、肌肉),過氧化物酶體增殖活化受體 (PPARr),多種蛋白質(zhì)合成,GLUT4表達(dá),葡萄糖利用,降低胰島素抵抗,文迪雅可降低內(nèi)源胰島素的水平,Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859,Intent-to-treat population,注意事項(xiàng),有活動(dòng)性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5倍者禁用 服用文迪雅前檢測肝功。最初一年每2個(gè)月檢測一次肝功，以后定期檢查,噻唑烷二酮與心臟,水鈉潴留的作用引起浮腫已有或存在潛在心功能不全 的患者慎用,T2DM診斷時(shí)，B細(xì)胞功能已降至

21、50,隨著糖尿病病程的進(jìn)展多數(shù)DM患者最終都將通過胰島素 的治療來達(dá)到良好的血糖控制,T2DM胰島素治療的適應(yīng)癥, 嚴(yán)重慢性并發(fā)癥、肝腎功能嚴(yán)重受損 口服降糖藥失效或血糖不能達(dá)標(biāo) 因口服藥物副作用不能堅(jiān)持者 消瘦病人不能排除LADA 應(yīng)激狀態(tài)(急性并發(fā)癥、感染、手術(shù)等) 初診病人FBS13.9mmol/L,INS的治療機(jī)理,抑制肝糖產(chǎn)生(HGP ) / 輸出(HGO ) 阻止肝糖產(chǎn)生和分解 促進(jìn)外周肌肉Glut4合成、轉(zhuǎn)位 G 攝取 /利用(糖原合成及糖氧化) 抑制脂解FFA 、LDLTG 抗酮體形成 全面糾正DM代謝紊亂,胰島素的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用 開創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元 動(dòng)物胰島素人胰島素

22、提純技術(shù)的成熟 注射更加簡便和準(zhǔn)確,T2DM胰島素治療的進(jìn)階方案,OHA聯(lián)合治療,血糖控制無法達(dá)標(biāo)(FBS7.0,HbA1c7%),白天OHA睡前INS,血糖控制無法達(dá)標(biāo),停用OHA，每天二次INS,CSII或胰島素泵,血糖控制無法達(dá)標(biāo),第一階段,第二階段,第三階段,UKPDS：隨時(shí)間的推移，單一 治療的降糖作用逐漸減弱,T2DM聯(lián)合治療的基礎(chǔ), 單一治療藥物的繼發(fā)性失效率 磺脲類藥物每年10 雙胍類藥物每年10 胰島功能早期保護(hù)的理念,非肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟,飲食運(yùn)動(dòng)體重控制,失 敗,加磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或格列奈,失 敗,聯(lián)合磺脲類或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZ

23、D ,失 敗,加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療 ,：如果控制差盡早口服藥物：有代謝綜合癥表現(xiàn)者可盡早使用 ：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、 合并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用,超重或肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟,飲食運(yùn)動(dòng)體重控制,失 敗,加雙胍類、TZD或糖苷酶抑制劑,聯(lián)合以上23種或加磺脲類或格列奈,加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療,失 敗,失 敗,：如果控制差盡早口服藥物：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、合 并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用,T2DM血糖控制與年齡,Age(years) 55 65 75+,some,many,糖尿病治療的展望,T1DM,胰腺移植 人工胰腺胰島移植 干細(xì)胞移植,長期使用免疫抑制劑的副作用？如

24、何獲取足夠的B細(xì)胞？移植的B細(xì)胞如何感知血糖水平？干細(xì)胞移植在何處？生長如何控制？,T2DM,Resistin,糖尿病的血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變腎臟病變,大血管并發(fā)癥,冠心病腦血管疾病外周血管疾病,動(dòng)脈粥樣硬化,糖尿病的特征性血管病變,糖尿病的主要死亡原因,2型糖尿病的主要死亡原因,Mortality from CVD is high in type 2 diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,No diabetes and no previous MI (n = 1,304)Diabetes and no previous MI (n = 890)No diabetes and previous MI (n = 69)Diabetes and previous MI (n = 169),Survival(%),Year,Haffner SM, et al. N Engl J Med 1998; 339:229234.,MI