帕金森病 內(nèi)三 楊全彥

帕金森病,內(nèi)三科 楊全彥,概念,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)，是一種中老年人常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等。發(fā)病年齡在4070歲之間，5060歲為發(fā)病高峰。據(jù)我國(guó)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口發(fā)病率為1.7%。,歷史帕金森病,我國(guó)古代醫(yī)學(xué)的奠基之作黃帝內(nèi)經(jīng)中早已對(duì)震顫麻痹的癥狀有所描述。 我國(guó)唐代的著名醫(yī)學(xué)家孫思邈在千金方中也曾報(bào)道了一例震顫麻痹患者。,病因及發(fā)病機(jī)制,1年齡老化 主要發(fā)生于50歲以上的中老年人，40歲以前很少發(fā)病，65歲以上發(fā)病明顯增多，提示年齡因素可能與發(fā)病有關(guān)。,2環(huán)境因素 環(huán)境中與四氫吡啶（MPTP）分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一,3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象4氧化應(yīng)激5.線粒體功能缺陷6.泛素-蛋白酶體功能異常 綜上所述，帕金森病的發(fā)病絕非單一因素，可能是遺傳易感性、環(huán)境毒素和衰老幾種因素共同作用的結(jié)果，而導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死,病理,主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留的神經(jīng)元胞漿中有路易小體形成，同時(shí)還可見病變區(qū)有膠質(zhì)細(xì)胞增生,生化改變,帕金森病最顯著的生物化學(xué)特征是腦內(nèi)多巴胺含量減少黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺神經(jīng)元自血液攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)的作用轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)，再經(jīng)過多巴脫羧酶(DDC)的作用轉(zhuǎn)化為DA左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA,臨床表現(xiàn)- 一般特點(diǎn),多在50歲后發(fā)病，男性稍多于女性，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇癥狀常自一側(cè)上肢開始-波及同側(cè)下肢-對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%70%)25%30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見,主要臨床表現(xiàn),主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常 初發(fā)癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%),臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫,常為首發(fā)癥狀(60%70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作，節(jié)律46Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫,臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直,肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)增高當(dāng)腕、肘關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，檢查者感受到的阻力增高是均勻一致的，稱為鉛管樣強(qiáng)直如果合并震顫，檢查感覺在均勻阻力上出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，如同齒輪轉(zhuǎn)動(dòng)一樣，稱為齒輪樣強(qiáng)直，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致,由于臂肌和手部肌肉強(qiáng)直，患者上肢不能做精細(xì)動(dòng)作，表現(xiàn)為書寫困難，寫字時(shí)越寫越小，呈現(xiàn)寫字過小癥。帕金森患者由于肌強(qiáng)直嚴(yán)重出現(xiàn)頸痛、腰痛及肢體關(guān)節(jié)疼痛,臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩,因肌張力增高、姿勢(shì)反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩表情肌活動(dòng)少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，隨意動(dòng)作減少，尤以開始動(dòng)作時(shí)為甚。,臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常,輕癥患者走路時(shí)患側(cè)上肢自動(dòng)擺臂動(dòng)作減少，走路時(shí)患側(cè)下肢拖曳逐漸加重時(shí)雙上肢伴隨動(dòng)作消失，雙足擦地行走，步態(tài)變小、變慢，遇障礙物不敢跨越，走下坡路更為恐懼。晚期自坐位、臥位起立困難，還可出現(xiàn)帕金森特有體征“慌張步態(tài)”,其他癥狀,精神癥狀：抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、睡眠紊亂自主神經(jīng)癥狀：便秘、血壓偏低、多汗、排尿障礙、流涎感覺障礙：麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征,輔助檢查,血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF、尿中高香草酸降低DNA印跡技術(shù)(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能顯著降低,帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),1.中老年發(fā)病，緩慢進(jìn)行性病程2.四項(xiàng)主癥（靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常）中必備運(yùn)動(dòng)遲緩一項(xiàng)，其余三項(xiàng)至少具備其中之一3.左旋多巴治療有效4.患者無眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等,鑒別診斷- 1.繼發(fā)性帕金森病,藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動(dòng)脈硬化）,鑒別診斷- 2.特發(fā)性震顫,特征是姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩1/3患者有家族史,鑒別診斷-3.伴有帕金森征表現(xiàn)的其他神經(jīng)變性疾病,(1) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀,根據(jù)主要癥狀分為： 紋狀體黑質(zhì)變性(SND)：表現(xiàn)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩，但震顫不明顯，伴有小腦共濟(jì)失調(diào)、錐體束癥和自主神經(jīng)功能障礙，左旋多巴治療無效。 Shy-Drager綜合征(SDS)：自主神經(jīng)損害癥狀明顯，表現(xiàn)為體位性低血壓、頭暈、排尿障礙等。 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)：臨床表現(xiàn)為少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫，CT或MRI均顯示腦干和小腦萎縮、第四腦室擴(kuò)大。,(2) 肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運(yùn)動(dòng)有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加,(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診,治療原則,綜合治療、藥物為主、改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量,一、藥物治療,目前各種治療方法中以藥物治療最為有效，通過維持紋狀體內(nèi)多巴胺與乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。,在藥物治療時(shí)的注意事項(xiàng)：掌握好用藥時(shí)機(jī)，早期無需治療，鼓勵(lì)適度活動(dòng)鍛煉，影響生活和工作時(shí)行藥物治療堅(jiān)持“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效”的用藥原則堅(jiān)持“l(fā)ow”及“slow”原則，盡可能維持低劑量，增加劑量應(yīng)緩慢，以最小劑量達(dá)到相對(duì)滿意程度強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療,首選藥物原則,65歲且不伴有智能減退的患者可選擇:非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶抑制劑或加用維生素E金剛烷胺復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑復(fù)方左旋多巴65歲或伴有智能減退的患者：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,（1）抗膽堿能藥物,震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：12mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用,（2）金剛烷胺,最初作為一種抗病毒藥物應(yīng)用，現(xiàn)認(rèn)為它可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取,（3）復(fù)方左旋多巴,可補(bǔ)充黑指紋狀體內(nèi)多巴胺的不足，對(duì)震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩均有效，是帕金森病最重要的治療藥物。劑型 ： 普通劑型：美多芭控釋劑：息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快,流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期左旋多巴治療顯著延長(zhǎng)PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)副作用： 消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺、焦慮、錯(cuò)亂 劑未現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等并發(fā)癥,（4）多巴胺受體激動(dòng)劑,可直接刺激突觸后模多巴胺D1、D2受體，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元可能有保護(hù)作用。麥角類：溴隱亭非麥角類：普拉克索、吡貝地爾控釋片,（5）單胺氧化酶抑制劑,可抑制神經(jīng)元內(nèi)多巴胺分解代謝，增加腦內(nèi)多巴胺含量，與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，同時(shí)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。司來吉蘭、雷沙吉蘭,（5）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,通過抑制左旋多巴在外周代謝、維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定、加速通過血腦屏障以增加腦內(nèi)多巴