多發(fā)性硬化灰質(zhì)損傷

多發(fā)性硬化灰質(zhì)損傷,研究表明，除炎癥外，神經(jīng)元軸索的退行性變也是引起MS患者病情進(jìn)展和腦功能損傷的因素。Peterson發(fā)現(xiàn)MS患者皮質(zhì)病變區(qū)神經(jīng)元凋亡顯著增加，尤其以第、V層的大錐體細(xì)胞多見。Verceuino等發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)、下丘腦、基底節(jié)、海馬病灶區(qū)域神經(jīng)元的密度與健康對照組同一部位切片相比顯著減少，在繼發(fā)進(jìn)展型MS的皮質(zhì)脫髓鞘病灶中減少尤為顯著。,1 MS灰質(zhì)病變的病理表現(xiàn),灰質(zhì)病變的病理機(jī)制與白質(zhì)斑塊有所不同，在軟腦膜下皮質(zhì)病變的血管周圍炎癥區(qū)域很少或幾乎見不到T細(xì)胞、B細(xì)胞的組織浸潤和補(bǔ)體的沉積。皮質(zhì)的髓鞘破壞可能與炎癥發(fā)生后周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活有關(guān)，其損傷機(jī)制可能是：T細(xì)胞或者B細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子等活性物質(zhì)滲入皮質(zhì)組織后，激活局部小膠質(zhì)細(xì)胞，繼而引起直接或間接的髓鞘破壞，因此在腦膜和皮質(zhì)斑塊中可以看到少量T細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤。,Vercellino提出皮質(zhì)脫髓鞘可能與神經(jīng)元的缺失相關(guān)，認(rèn)為MS中神經(jīng)元的缺失至少有部分是由于神經(jīng)元凋亡及局部灰質(zhì)脫髓鞘造成的，而不僅僅是白質(zhì)軸索損害以后神經(jīng)元退行性變的結(jié)果。也有學(xué)者認(rèn)為皮質(zhì)脫髓鞘區(qū)域神經(jīng)元的缺失可能與髓鞘蛋白和少突膠質(zhì)細(xì)胞的缺失、慢性興奮性毒性有關(guān)。,2 MS灰質(zhì)病變類型與病程進(jìn)展,皮質(zhì)與皮質(zhì)下聯(lián)合病變皮質(zhì)內(nèi)血管周圍小病灶軟腦膜下皮質(zhì)脫髓鞘病灶,在不同病程階段表現(xiàn)的皮質(zhì)脫髓鞘的類型不同：前兩者在MS的各階段都可以出現(xiàn)。軟腦膜下皮質(zhì)脫髓鞘主要在原發(fā)進(jìn)展型與繼發(fā)進(jìn)展型MS患者中出現(xiàn)。皮質(zhì)與皮質(zhì)下聯(lián)合病變、皮質(zhì)內(nèi)血管周圍小病變隨機(jī)分布在整個(gè)大腦中，與白質(zhì)病變相似；軟腦膜下皮質(zhì)脫髓鞘病變主要在腦溝底部發(fā)現(xiàn)，尤其多見于皮質(zhì)深部皺褶(如島葉)。,2 灰質(zhì)損傷的病理特征及可能病因,2.1 灰質(zhì)損傷的病理特征： MS的灰質(zhì)損傷主要以神經(jīng)元凋亡以及樹突、軸突橫斷為特征。有關(guān)MS患者腦組織的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，在皮層、丘腦基底節(jié)和下丘腦均有脫髓鞘損害，皮層損害區(qū)的神經(jīng)元密度明顯減少，提示灰質(zhì)脫髓鞘和神經(jīng)元丟失可能導(dǎo)致MS患者殘疾和認(rèn)知障礙。,3 MS灰質(zhì)病變與臨床表現(xiàn),“皮質(zhì)型MS”的神經(jīng)行為功能異?？煞譃?類：情緒改變、記憶力下降、特異的皮質(zhì)癥狀(distinct cortical symptoms，如失讀、失寫、失認(rèn)等)、轉(zhuǎn)換性癥狀(conversion symptoms，即歇斯底的軀體癥狀) 其他精神癥狀。,統(tǒng)計(jì)顯示抑郁是“皮質(zhì)型Ms”最常見的癥狀；健忘、其他精神癥狀(如個(gè)性改變、興趣缺乏)，還有特異的皮質(zhì)癥狀也較常見。,MS的認(rèn)知障礙與皮層灰質(zhì)萎縮有關(guān)；MS患者表現(xiàn)出較嚴(yán)重的殘疾，也與區(qū)域性的灰質(zhì)皮質(zhì)變薄有關(guān)；部分MS患者臨床可出現(xiàn)癲癇，據(jù)報(bào)道癲癇在MS中發(fā)生率較正常人高；一些病例可在皮層檢測出斑塊病灶。其機(jī)制可能與神經(jīng)元鈉離子通道的異常表達(dá)，以及脫髓鞘病變周圍水腫累及灰質(zhì)神經(jīng)元，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性增高有。,2.2 MS的可能病因和機(jī)制2.2.1 炎性損害：炎癥損傷不僅引起髓鞘脫失，還可引起軸索破壞。在MS尸檢研究中，灰質(zhì)病灶包含了少許炎性細(xì)胞，但無血管周圍袖套樣結(jié)構(gòu)，皮質(zhì)損害包括神經(jīng)炎性腫脹以及樹突、軸突的橫斷，推測炎癥反應(yīng)可能是進(jìn)行性皮質(zhì)損傷的重要機(jī)制。目前認(rèn)為MBP特異性CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群對神經(jīng)細(xì)胞可能存在直接作用，導(dǎo)致免疫炎性損傷。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，皮層病變部分是繼發(fā)于白質(zhì)炎癥，獨(dú)立的神經(jīng)變性過程的激活。,2.2.2 逆向軸索潰變及神經(jīng)元損傷：Bonatz等在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，切斷皮質(zhì)脊髓束軸索后，不僅運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡高達(dá)4050，而且存活神經(jīng)元也出現(xiàn)明顯的繼發(fā)性萎縮。隨著MS病情的進(jìn)展，腦白質(zhì)內(nèi)非可逆性、慢性長T1病灶不斷增加，可引起神經(jīng)元軸突的橫斷性損害，然后出現(xiàn)逆行性潰變，導(dǎo)致灰質(zhì)神經(jīng)元的退行性變；,2.2.3 其他機(jī)制：如神經(jīng)毒性和變性壞死等代謝性改變也可導(dǎo)致皮質(zhì)損傷，跨突觸效應(yīng)可放大直接損傷作用。此外，髓鞘成分、不同神經(jīng)元之間抗氧化能力的差異和其他原因，也可能參與特定部位選擇性的損害。,四、相關(guān)的輔助檢查有報(bào)道“皮質(zhì)型MS”患者腦脊液檢查有83出現(xiàn)寡克隆帶陽性；“皮質(zhì)型MS”患者中出現(xiàn)視覺誘發(fā)電位反應(yīng)時(shí)間延遲的比例可達(dá)82，因此視覺誘發(fā)電位即使在沒有視覺異常表現(xiàn)的病例中也應(yīng)該作為常規(guī)的檢查項(xiàng)目。,最近的研究顯示：Ms患者大腦灰質(zhì)病變部位的磁化傳遞率和表觀彌散系數(shù)增高，以及質(zhì)子磁共振波譜顯示的N乙酰天冬氨酸(NAA)峰值和彌散張量成像各向異性降低。fMRI提示特定的大腦區(qū)域的信號(hào)改變可能與Ms的非特異的臨床癥狀(例如疲勞、乏力等)相關(guān)。,PET能通過測量大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝率觀察大腦功能，從而顯現(xiàn)出常規(guī)頭顱磁共振上酷似正常的白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域的軸索缺失和功能障礙；對于一些常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)不能解釋的認(rèn)知障礙、情緒改變等臨床表現(xiàn)也可以用PET進(jìn)行研究。一項(xiàng)對22例Ms患者的PET研究表明，他們的整體和各腦葉的大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝率都降低，而且整體大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝率降低與整體的認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)，也與MRI顯示的T2病灶負(fù)荷總量顯著相關(guān)，并且大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝率的動(dòng)態(tài)測定比MRI的T2加權(quán)像更能顯示Ms斑塊的病理生理過程。,3 灰質(zhì)損傷的影像學(xué)檢測,3.1 灰質(zhì)的局灶性損害： 盡管一些尸檢研究顯示MS的灰質(zhì)損害非常多見，但這些病灶在傳統(tǒng)T2WI上常被漏診。釓增強(qiáng)后的快速Flair序列(快速液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖序列)和T1wI是作為探測多發(fā)性硬化灰質(zhì)損傷的首選策略。盡管深層灰質(zhì)的損害未得到廣泛研究，仍有25的患者在基底節(jié)區(qū)檢測到了T2增強(qiáng)病灶。,3.2 灰質(zhì)的彌漫性損傷Davies GR通過繪制NAGM(表現(xiàn)正常的灰質(zhì))和NAWM(表現(xiàn)正常的白質(zhì))的MTR(磁化傳遞速率)直方圖，發(fā)現(xiàn)早期RRMS患者的NAGM內(nèi)即存在隱匿性的損傷?；屹|(zhì)異?？赡軙?huì)隨疾病持續(xù)時(shí)間而增加，這在進(jìn)展型MS患者中更為顯著?；屹|(zhì)的MTR變化和臨床殘疾、認(rèn)知損傷具有相關(guān)性，但和疲勞無關(guān)。在一項(xiàng)8年的隨訪研究中，灰MTR的改變也預(yù)示了后來殘疾的加重。,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：MS患者的皮層灰質(zhì)及皮層下組織有代謝異常，包括NAA CHO濃度降低，濃度增加。這在早期RRMS患者及表現(xiàn)出CIS(臨床孤立綜合征)、預(yù)示有MS的患者中有出現(xiàn)。SPMS和RRMS患者丘腦內(nèi)也證實(shí)存在有NAA的減少。,3.3 灰質(zhì)萎縮對117例復(fù)發(fā)-緩解型MS患者做持續(xù)9個(gè)月的縱向研究，每月做1次詳細(xì)的檢查，時(shí)間趨勢分析顯示，患者的灰質(zhì)體積隨病程呈遞減趨勢，而白質(zhì)體積則相對穩(wěn)定。表明在短期的觀察時(shí)間內(nèi)RRMS患者的灰質(zhì)損害進(jìn)展較顯著。,另一項(xiàng)大樣本調(diào)查也顯示：所有MS患者均有白質(zhì)分?jǐn)?shù)和灰質(zhì)分?jǐn)?shù)的顯著減少，繼發(fā)進(jìn)展型MS(SPMS)患者灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮與腦損傷程度較復(fù)發(fā)一緩解型MS(RRMS)患者顯著；腦損傷與白質(zhì)、灰質(zhì)(主要是灰質(zhì))有關(guān)；而腦灰質(zhì)萎縮是確定最終殘疾的最重要的MRI變量。,區(qū)域性的灰質(zhì)損害也同樣得到評估，證實(shí)了隨著病情進(jìn)展，MS患者大腦皮質(zhì)厚度普遍下降(主要在額、顳葉)，同時(shí)伴有局部皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域的皮質(zhì)變薄。MS的腦萎縮也累及深部灰質(zhì)核團(tuán)，并可能和整個(gè)腦部的萎縮不成比例。Chard等通過計(jì)算顱內(nèi)灰質(zhì)的相對體積變化后發(fā)現(xiàn)，MS早期丘腦內(nèi)也存在相對性萎縮現(xiàn)象。,3.4 皮質(zhì)功能重組 通過fMR(腦功能成像)的使用，功能性的皮質(zhì)改變已在所有MS分型的患者中得到了證實(shí)。有研究顯示：執(zhí)行單一的運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)，RRMS和SPMS患者功能性皮質(zhì)重組主要發(fā)生在