腸道微生態(tài)與消化系疾病

1、腸道微生態(tài)與消化系疾病,原籍菌,外籍菌,環(huán)境菌,共生菌,腸道個(gè)體菌群,過路菌,腸道菌群是個(gè)非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),約有40個(gè)菌屬150個(gè)菌種,人體正常菌群種類達(dá)500余種 數(shù)量達(dá)100萬億個(gè)（人體體細(xì)胞只有10萬億個(gè)） 腸道中的細(xì)菌約占78.67% 為1000克,1g,1000g (78.67,20g,200g,20g,10g,20g,腸道菌群分布,腸道菌群的分類,有益菌：或稱共生菌，如雙歧桿菌、乳桿 菌、 優(yōu)桿菌等 中間菌：腸球菌、大腸桿菌、擬桿菌等 有害菌：如綠膿桿菌、葡萄球菌、梭狀芽 孢桿菌等,腸道菌群的形成及演化,出生時(shí)及1天 腸道及胎糞中幾乎無菌 24小時(shí)后 需氧菌與兼性厭氧菌開始增殖，

2、主 要是大腸桿菌、腸球菌與葡萄球菌 34天后 乳桿菌、雙歧桿菌開始繁殖增加， 第8天 雙歧桿菌的數(shù)量已占絕對(duì)優(yōu)勢(shì) 8天后 大腸桿菌、腸球菌逐步減少，雙 歧桿菌繼續(xù)增高,腸道菌群的形成及演化,嬰兒斷乳期 雙歧桿菌數(shù)量減少，而擬桿菌、優(yōu)桿菌與消化鏈球菌等細(xì)菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì) 斷乳期后 嬰兒的腸道菌群逐漸與成人接近 老年期 雙歧桿菌的數(shù)量減少，有害性和腐敗性細(xì)菌的數(shù)量增多，如：大腸桿菌、腸球菌、乳桿菌與梭狀芽孢桿菌,定居菌群分布,腸道細(xì)菌在腸道粘膜的分布層次 腸道細(xì)菌在消化道各部位的分布,腸道細(xì)菌在腸道的分布層次,深層：雙歧桿菌、厭氧乳桿菌等 中層：消化鏈球菌、韋榮球菌、 優(yōu)桿菌、擬桿菌等 淺層：大腸桿菌

3、、腸球菌等又稱腔菌群或游 動(dòng)菌,合稱膜菌群，或固有菌群,消化道各部位的細(xì)菌分布規(guī)律,十二指腸以后，隨著消化道下行，腔內(nèi)氧減少，厭氧菌愈來愈多 消化道各部位的pH值不同，其適應(yīng)菌群也不同 蠕動(dòng)頻率少，蠕動(dòng)速度慢的部位，細(xì)菌增殖的數(shù)量多,消化道各部位的細(xì)菌分布,消化道各部位的細(xì)菌分布,一個(gè)成年個(gè)體所攜帶的雙歧桿菌或乳桿菌菌種并非單一菌種, 其受遺傳支配,青春雙歧桿菌、長雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌是較常見的雙歧桿菌菌種,短乳桿菌、鏈形乳桿菌、加氏乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、唾液乳桿菌和干酪乳桿菌等是較常見的乳桿菌菌種,目前用于生態(tài)制劑的糞腸球菌、屎腸球菌、枯草芽胞桿菌、臘樣芽胞桿菌、丁

4、酸梭菌等均源于腸道正常菌群中較常分離的種群,具有一定的生理作用,腸道菌群的生理功能,參與消化吸收,蛋白、糖、脂肪的吸收,Fe的吸收,鈣及維生素D的吸收,合成維生素B、C、K,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,作為抗原刺激免疫功能成熟,抗衰老作用,腸道屏障,定植抗力,抗癌作用,降解致癌物質(zhì),微生物的免疫功能,促進(jìn)腸道向腸道相關(guān)淋巴樣 屏障功能 組織轉(zhuǎn)遞信號(hào) 平衡促炎癥及抗炎癥 啟動(dòng)上皮更新， 細(xì)胞因子的產(chǎn)物 粘膜血流及蠕動(dòng),粘膜免疫系統(tǒng)的 發(fā)展與功能,正常菌叢（益生菌）與腸道致病菌競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制 占領(lǐng)空間，競(jìng)爭(zhēng)必須營養(yǎng)與上皮附著點(diǎn) 制造抗微生物成份，揮發(fā)性脂肪酸，修飾膽酸 不利致病菌生長環(huán)境 誘導(dǎo)免疫細(xì)胞匯集，激活適當(dāng)?shù)?/p>

5、免疫與炎癥反應(yīng),BLACK BOX,大多數(shù)的有機(jī)化合物 營養(yǎng)成分 纖維素 消化分泌物,微生態(tài)代謝鏈,乳酸 SCFA 抗菌素樣代謝產(chǎn)物,微生物的代謝活性,有害的： 產(chǎn)生毒素，侵犯粘膜，引起炎癥反應(yīng)，激活致癌原 有益的： 合成維生素K，復(fù)合維生素B 產(chǎn)生次級(jí)膽酸 短鏈脂肪酸 發(fā)酵未消化殘?jiān)仨毜恼衬I養(yǎng)物 其它氨基酸 中和飲食中的致癌原 亞硝胺 轉(zhuǎn)化前藥（prodrugs）為活性代謝產(chǎn)物,微生態(tài)的生理功能,腸道菌群與食物的消化、吸收及營養(yǎng)的關(guān)系 雙歧桿菌等有益菌能分泌各種酶，如蛋白溶解酶、-淀粉酶、纖維素酶、蛋白酶、麥芽糖酶、葡聚糖酶及具有N-乙酰溶菌酶活性的各種酶，促進(jìn)新陳代謝。 雙歧桿菌等細(xì)菌

6、能產(chǎn)生乳酸和乙酸等短鏈脂肪酸，保持腸道pH在5左右，有利于Fe2+、Ca2+和維生素的吸收 雙歧桿菌產(chǎn)生維生素B1、B2、B6、B12、煙酸和葉酸等 大腸桿菌能合成維生素K,腸道菌群與機(jī)體免疫的關(guān)系 雙歧桿菌、乳桿菌等膜菌群緊附在腸粘膜表面，通過占位保護(hù)、營養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、產(chǎn)生細(xì)菌素、有機(jī)酸等物質(zhì)來阻擋或抑制致病菌或條件致病菌侵襲腸粘膜 腸道菌群及其產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物具有廣譜免疫原性，使機(jī)體獲得對(duì)許多致病菌及其毒性產(chǎn)物的抵抗能力,微生態(tài)的生理功能,腸道菌群與機(jī)體腫瘤的關(guān)系 有些菌群如大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌、腸球菌、擬桿菌等會(huì)促使食物中的亞硝酸鹽與胺結(jié)合成亞硝酸胺； 有些菌群如雙歧桿菌、乳桿菌等能將亞硝酸胺

7、降解成亞硝酸鹽與胺； 在菌群平衡的情況下，抑癌的菌群占優(yōu)勢(shì)，主要起到抑癌作用,微生態(tài)的生理功能,腸道菌群與膽固醇吸收、內(nèi)毒素血癥的關(guān)系 菌群平衡的情況下，雙歧桿菌等細(xì)菌能產(chǎn)生乳酸和乙酸，改善腸內(nèi)環(huán)境，減少內(nèi)毒素的來源，降低血中內(nèi)毒素的水平；可減少對(duì)膽固醇的吸收,微生態(tài)的生理功能,中國的巴馬地區(qū)，日本相原地區(qū)長壽老人多，長壽老人的腸道菌群中雙歧桿菌數(shù)量大，檢出率高，而梭狀芽孢桿菌檢出率低 自由基與衰老密切相關(guān)，雙歧桿菌可增加患者SOD和CAT活力，減少自由基對(duì)組織細(xì)胞的損害 免疫活力降低和紊亂是衰老的重要特征之一。雙歧桿菌增強(qiáng)和維持宿主的特異與非特異性免疫功能，產(chǎn)生相應(yīng)抗體和適量因子，如TNF、

8、IL-1等，同時(shí)維持宿主免疫監(jiān)視和免疫清除功能，不斷清除死亡和衰老細(xì)胞，使機(jī)體不因死亡細(xì)胞堆積而衰老下去,雙歧桿菌抗衰老研究進(jìn)展,微生態(tài)的生理功能,Role for probiotics,Concept,微生態(tài)制劑,Probiotics（益生劑,Prebiotics （益生元,Synbiotics(合生元,抗生素,Antibiotics,共同詞尾,biotics,具有某些殊途同功的作用,Role for probiotics,結(jié)腸粘膜一些菌種尤其是乳酸桿菌,阻止致病菌粘連,產(chǎn)生抗菌物質(zhì),增加局部的IgA產(chǎn)生,增加粘膜IL-6/10,干擾素,TNF的分泌,穩(wěn)定腸內(nèi)微生物區(qū)系,完整性, 和通透性,

9、保護(hù)性益生劑作用,Cremonini F et al. Dig Dis 2001;19:144,Role for probiotics,益生劑,通過調(diào)節(jié)宿主腸道微生物群生態(tài)平衡而發(fā)揮生理作用的微生物制劑,能通過宿主消化道屏障而存活,能在宿主消化道定植而發(fā)揮生理作用,或直接作用于粘膜的 “靶” 部位,刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),賦活機(jī)體免疫功能,必需是生理性活菌具有一定保存期,Concept,益生菌或護(hù)生菌(probiotics,正常定居于腸道,有益于健康的細(xì)菌?？僧a(chǎn)生抗微生物物質(zhì)，通過現(xiàn)代化加工而存活 主要包括:雙歧桿菌、乳酸桿菌、非致病性大腸桿菌(即大腸埃希桿菌)和酵母菌 加強(qiáng)腸道屏障功能，平衡促炎細(xì)

10、胞因子和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，創(chuàng)造宿主與微生物之間良好的共生關(guān)系，通過啟動(dòng)上皮更新、增加粘膜血流和腸蠕動(dòng)而影響粘膜免疫系統(tǒng)功能,護(hù)生菌（益生菌）Probiotics,條件： 有益的生理作用 來源于人類 應(yīng)用安全 在酸與膽汁環(huán)境中穩(wěn)定 能粘附于腸粘膜上，并可定植 能產(chǎn)生抗微生物物質(zhì) 通過現(xiàn)代加工能存活 護(hù)生菌：乳酸桿菌（Lactobacillus plantarum 299v 及Lactobacilks rhamnosus GG LGG） 雙歧桿菌，非致病性E.Coli，腸球菌、酵母菌,Role for prebiotics,益生元,能促進(jìn)宿主腸道內(nèi)一種或幾種生理性細(xì)菌定植,生長,繁殖或增殖,不被

11、宿主消化而被生理性細(xì)菌利用,被促進(jìn)生長的生理性細(xì)菌能發(fā)揮相當(dāng)?shù)纳鷳B(tài)效益（或生理作用,是不能被吸收的復(fù)合物,Concept,護(hù)生原(益生元) Prebiotics,能產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)的基質(zhì) 果糖、異麥芽糖、乳果糖、低聚糖類 乳果糖 乳酸 短鏈脂肪酸 小腸 結(jié)腸 （無分解酶） （細(xì)菌,Role for synbiotics,元生合,是指由益生劑（益生菌）和益生元混合的復(fù)合劑,內(nèi)含有通過宿主消化道屏障存活并定植，并產(chǎn)生相當(dāng)?shù)纳碜饔玫幕畹奈⑸?內(nèi)含有不被人類消化和利用的促進(jìn)一種或幾種生理性細(xì)菌生長，繁殖的物質(zhì),Concept,腸道菌群的致病性,有害代謝致病產(chǎn)物,侵入腸道外致內(nèi)源性感染,致癌作用,胃腸道

12、疾病是引起微生態(tài)失調(diào)的常見原因 胃酸缺乏、胃十二指腸潰瘍、胃腸道腫瘤 胃腸道手術(shù)如腸切除、胃腸吻合術(shù) 各種原因引起的腹瀉,引起 腸道微生態(tài)失調(diào) 腸道疾病 引起、加重,Helicobacter pylori treatment A role for probiotics ,Role for probiotics,在不同的細(xì)菌種類之間交互抑制的概念,在過去幾年是進(jìn)行一些體外和體內(nèi)研究的理論基礎(chǔ)。微生態(tài)制劑（或又稱益生劑)與H.pylori 在胃內(nèi)生長與定植的錯(cuò)綜復(fù)雜的,但有前途的關(guān)系已顯現(xiàn)出來,Cremonini F et al. Dig Dis 2001;19:144,Role for prob

13、iotics,Preclinical studies,Lactobacillus acidophilus (嗜酸乳桿菌,Lactobacillus salivarius (唾液乳桿菌,Lactobacillus casei sp.rhammosus (干酪鼠李糖乳桿菌,Lactobacillus spp. bifidus (兩歧乳桿菌,species,抑制 Hp的生長,影響Hp粘附到胃粘膜細(xì)胞,抑制 Hp刺激IL -8分泌,在體外降低Hp生存力,在體內(nèi)抑制尿素酶活性, 與較少的胃病損的組織病理學(xué)程度,results,Cremonini F et al. Dig Dis 2001;19:144,

14、益生劑分泌大量乳酸,先用乳桿菌粘附能阻止Hp的粘附 先用雙歧三聯(lián)菌也能成功阻止Hp粘附 這種空間位阻作用表現(xiàn)死菌也具有此作用,Bernetm等（1993、1994）證明粘附位置的競(jìng)爭(zhēng)抑制主要表現(xiàn)是粘附后的空間位阻作用,對(duì)Hp的治療作用,1）占位和空間位阻作用,阻止Hp的粘附,消除Hp感染的血清滴度IgM,2）產(chǎn)生乳酸（0.5mol/L)可抑制Hp生長,3）產(chǎn)生細(xì)菌數(shù)的類蛋白 酶樣物質(zhì)進(jìn)入Hp細(xì)胞,形成空泡球形結(jié)構(gòu),破壞菌細(xì)胞刷狀緣粘附,4) 抑制Hp尿素酶活性,抑制Hp定植減少IL-8分泌，降低胃粘膜 炎癥反 應(yīng)，減少復(fù)發(fā),乳桿菌可在酸性環(huán)境中生長，是胃內(nèi)的主要微生物。Mldolo等發(fā)現(xiàn)，乳桿

15、菌可在體外抑制Hp生長，這一作用與其產(chǎn)生L乳酸的濃度呈正相關(guān)，在0.5mol/L時(shí)，乳酸比乙酸或鹽酸有更顯著的抑制作用，乳酸濃度和環(huán)境中pH值對(duì)體外抑制Hp生長都是非常重要的,乳桿菌還可能產(chǎn)生其他一些細(xì)胞外復(fù)合物對(duì)Hp發(fā)揮抑制作用，這些物質(zhì)很可能是細(xì)菌素樣蛋白,Coconnier等研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌LB株的培養(yǎng)物上清(LB-SCS)與Hp共育后，Hp發(fā)生一系列超微結(jié)構(gòu)的變化，例如在菌體內(nèi)形成泡樣結(jié)構(gòu)，增大了細(xì)菌的彎曲度，使細(xì)菌成為U形甚至類球形,掃描電鏡顯示，未經(jīng)處理的Hp與細(xì)胞的刷狀緣及粘液素交互作用，而LB-SCS處理過的Hp僅粘附于細(xì)胞表面。LB-SCS可顯著降低Hp的存活力,Chin J

16、 Microecology 2002;14(2):117,Hp菌體表面的尿素酶可分解尿素產(chǎn)氨，中和了胃內(nèi)酸性環(huán)境，是Hp能在胃內(nèi)定植的一個(gè)重要條件; 乳桿菌LB株抑制其尿素酶活性，從而抑制了Hp的定植和繁殖。乳桿菌LAl株也能分泌一種抗菌物質(zhì)，可作為抗生素-抗酸治療的輔助制劑，預(yù)防Hp再感染。乳桿菌還可抑制Hp感染所致IL-8的分泌，降低胃粘膜的炎癥反應(yīng),Lykova等報(bào)道將含有乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌和三聯(lián)抗生素同時(shí)用于兒童的Hp相關(guān)性胃十二指腸疾病的治療，具有較好的療效，加入的益生菌能改善由于抗生素使用而失調(diào)的微生態(tài),鄒淑華等將康力得口服液(青春型雙歧桿菌活菌制劑復(fù)合物)與抗生素聯(lián)合使用治

17、療Hp感染所致胃炎、胃潰瘍等疾病，獲得比單純用抗生素更好的臨床結(jié)果，特別是對(duì)長期不合理應(yīng)用抗生素而形成耐藥性或引起胃腸功能率亂及腸道菌群失調(diào)的患者有明顯的治療效果，并能減少應(yīng)用抗生素所帶來的一系列不良后果,Chin J Microecology 2002;14(2):117,Role for probiotics,Clincial studies,Role for probiotics,Clincial studies,Italy randomized study,120 patients,Triple therapy + L.acidophilus,Triple therapy,eradic

18、ation,ITT analysis,88,70,Canducci F et al. aliment Pharmacol Ther 2000;14:1625,在抗-Hp三聯(lián)療法的期間減少副作用,根除Hp三聯(lián)療法胃腸道副反應(yīng)的效果,三聯(lián)療法 雷貝拉唑 20mg 克拉霉素 500mg Bid7天 替硝唑 500mg A組 B組 +LGG Bid +安慰劑 Bid (6109活菌) 療程 2wks 2wks 根除率 83.3% 80% 副反應(yīng)頻率 RR 95CI 惡心 10 36.6 0.3 0.1-0.9* 味覺障礙 23.3 50 0.5 0.2-0.9* 腹瀉 3.3 26.6 0.1 0.1

19、-0.9* * P0.01 Armuzzi A, et al 2001 Feb;15,Role for probiotics,嗜酸乳桿菌是在所有發(fā)表的試驗(yàn)中僅有的改善根除率的制劑,益生劑是一個(gè)可能的方法或手段,并行的,但是到現(xiàn)在為止還不能替代,傳統(tǒng)的抗-H.pylori療法,Cremonini F et al. Dig Dis 2001;19:144,Irritable bowel syndrome treatment A role for probiotics ,Postinfective IBS,1950年Stewart最早報(bào)道了從第二次世界大戰(zhàn)北非戰(zhàn)役返回英國的軍隊(duì),在患阿米巴痢疾后出現(xiàn)

20、不能解釋的腹瀉和腹部不適的癥狀，稱之為”post-dysenteric colitis” (Br Med J 1950;i:405,1962年Chaudhary等報(bào)道了130例”irritable colon syndrome” ,其中34例是繼發(fā)于細(xì)菌性或阿米巴痢疾發(fā)作后,首次采用”post dysenteric irritable bowel syndrome”名詞,并發(fā)現(xiàn)這部分患者的心理障礙發(fā)病率降低且預(yù)后要好于其他患者 (QJM 1962;123:307,1994年McKendrick等對(duì)英國約克郡地區(qū)暴發(fā)沙門菌感染的患者進(jìn)行預(yù)期性調(diào)查,發(fā)現(xiàn)31%患者出現(xiàn)新的IBS癥狀,且在感染后1年

21、仍持續(xù)存在 (J Infect 1994;29:1,Sheffield檢查75例胃腸炎患者,25%在感染后6個(gè)月評(píng)估發(fā)生新的IBS癥狀 (Lancet 1996;347:150,Parry等用IBS Rome II標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例對(duì)照研究,17%患者在6個(gè)月有新的PI-IBS,而對(duì)照組僅為1.9% (Gut 2002;50:1,胃腸炎發(fā)作后腸易激綜合征,United states ,6% : United kingdom,17,Longstreth GF et al. Gastroenterology 2000;118:A146,Postinfective IBS,潘國宗等對(duì)北京地區(qū)IBS的流行病

22、學(xué)調(diào)查發(fā)觀,痢疾史陽性可使IBS的發(fā)病危險(xiǎn)性上升2倍。對(duì)329例痢疾/腸炎患者進(jìn)行12年的隨訪后發(fā)現(xiàn)IBS的發(fā)生率為14.6%,對(duì)照組為0.8% (胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志 2000;9:88,A history of dysentery was the strongest risk factor for IBS with a relative risk of 3.00.6 (Pan G et al. Chin Med J 2000;113:35,In 295 patients recovering from bacillary dysentery, after a follow up peri

23、od of 1 2 years, 22.4% of patients developed symptoms of functional bowel disorders, and 8.1% - 10.2% of cases developed IBS-like symptoms (Rome II criteria,Wang LH et al. Gut 2004;53(8):1096,感染與腸道微生態(tài),宿主的微生態(tài)環(huán)境受到感染的影響，改變了 淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞 黏膜的內(nèi)分泌細(xì)胞 釋放多種炎性介質(zhì) ，破壞正常腸道屏障 引起腸道轉(zhuǎn)運(yùn)加快、分泌增多,IBS腸道菌群失調(diào),IBS結(jié)腸氣體、特別是氫氣的產(chǎn)生明

24、顯增多,IBS 癥狀與腸道細(xì)菌異常發(fā)酵產(chǎn)氣有關(guān) 當(dāng)飲食調(diào)整后，產(chǎn)氣減少伴有癥狀的緩解，估計(jì)與產(chǎn)氫細(xì)菌的活動(dòng)性改變有關(guān) IBS患者的乳糖呼氣試驗(yàn)（LBT）異常，LBT的正?；墒笽BS癥狀緩解 放射學(xué)發(fā)現(xiàn)IBS患者腸內(nèi)的氣體顯著增多 388例患者調(diào)查，81例符合IBS診斷，38例酵母菌感染陽性，兩者兼具15例，人酵母菌可能是菌群失調(diào)一種表現(xiàn) Giacometti Eur J Clin Microbiol Infect,1999;18:436-439,感染與IBS,感染后發(fā)生IBS的幾率增加10倍 感染后IBS存在菌群失調(diào) 抗生素的濫用增加腸道癥狀的出現(xiàn) 小腸動(dòng)力紊亂所致的小腸細(xì)菌過度生長可能是I

25、BS發(fā)病因素之一,Postinfective IBS,如彎曲桿菌屬、沙門氏菌、志賀菌屬、腸蘭伯賈第鞭毛蟲等,急性感染,腸壁的粘膜層、粘膜下層、固有層和神經(jīng)肌肉層的炎癥,增加活化的免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等,改變了腸道神經(jīng)肌肉功能和增加了腸道的敏感性,Hunt RH. J Clin Gastroenterol 2002;35(Suppl):S2,IBS與正常組的腸道菌群比較,注：括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)表示檢出率；*P0.05，*P0.01,SI jian-min .World Journal of Gastroenterology 2004,Postinfective IBS,細(xì)菌感染因素在

26、PI-IBS發(fā)生中起重要作用,感染,例數(shù),PI-IBS 例數(shù),彎曲桿菌屬 241 21,志賀氏菌屬 17 11,沙門氏菌腸炎 101 1,This strongly suggests that a key factor in developing PI-IBS is the severity of tissue damage and ulceration, which is a marked feature of Campylobacter and Shigella enteritis but not usually associated with Salmonella enteritidis

27、,Camilleri M et al. Irritable bowel syndrome 2002;88,Postinfective IBS,Relative risk of developing IBS,Duration of initial diarrhea,Relative risk (95%CI,8 14 2.94 (0.615,1521 6.46 (1.334,22 11.37 (2.258,Female vs. Male 3.39 (1.29.8,Neal KR et al. BMJ 1997;314:779,0 7 1.0,days,Postinfective IBS,Effec

28、t of duration of bacillary dysentery on the incidence of functional bowel disorders,Duration (days) n FBD cases (%) OR 95% CI,0 7 125 13 (10.40) 1.00,8 14 104 30 (31.18)* 3.49 1.71 7.13,15 66 23 (34.85)* 4.61 2.14 9.91,Prolongation of the duration of BD over seven days significantly increased the in

29、cidence of FBD (*p0.01,FBD = IBS, functional diarrhea, funcrtional abdominal bloading, functional constipation and unspecified functional bowel disorder,Wang LH et al. Gut 2004;53(8):1096,培菲康治療后不同時(shí)間的療效,SI jian-min .World Journal of Gastroenterology 2004,n=74 IBS,57,74,73,培菲康治療后單項(xiàng)癥狀積分與療效,SI jian-min .World Journal of Gastroenterology 2004,培菲康三聯(lián)活菌治