多囊卵巢綜合征治療

1、多囊卵巢綜合征,北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科 李美芝 教授,引 言,多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病, 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育齡期女性中 患病率為5%-10% 。,本病首先于1935年由Stein-Leven thal提出一組表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕和雙側(cè)卵巢呈多囊性增大的綜合征，稱(chēng)之為Stein-Leventhal綜合征。從60年代改稱(chēng)之為PCOS。,PCOS集合了一組多樣的，多系統(tǒng)的慢性?xún)?nèi)分泌紊亂，如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化的各種表現(xiàn)，囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等，多數(shù)病人只突

2、出表現(xiàn)其中幾種，是目前沒(méi)有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。,遺傳學(xué)說(shuō) PCOS呈家族群居現(xiàn)象, 家系分析得出 以常染色體顯性和X連鎖顯性等不同遺 傳方式的結(jié)論 非遺傳學(xué)說(shuō) 宮內(nèi)環(huán)境影響成年個(gè)體內(nèi)分泌狀態(tài)； 青春期患有貪食的女性常發(fā)生PCOS； PCOS的單卵雙胎的同胞不一定患病,一 、病因,*P0.01,我們通過(guò)病例父母-對(duì)照父母探討是否存在PCOS遺傳表型 表1 PCOS與正常對(duì)照父母患病情況,家系研究,本研究采用多元Logistic回歸進(jìn)一步分析得出，母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 根據(jù)1988年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高血壓患病率13.6%，男高于女。本文結(jié)果與之相似。

3、,（一）促性腺激素分泌異常 LH/FSH23，目前認(rèn)為是PCOS病人下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器對(duì)雌、孕激素反饋不敏感所致,二、發(fā)病機(jī)理,過(guò)去一直是LH過(guò)多引起 最近體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，是PCOS病人卵 泡膜細(xì)胞的P450c17酶活性異常增高 PCOS病人的顆粒細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也同樣 顯示分泌亢進(jìn),（二）雄激素生物合成途徑缺陷,PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體 后信號(hào)傳導(dǎo)途徑缺陷。發(fā)生機(jī)制不清楚 Dunaif 等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚 成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細(xì) 胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷,（三）胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺陷,較多樣化 典型表現(xiàn)為卵巢多囊性改變、高雄 激素血癥和LH/FS

4、H比值增高 還可不同程度地表現(xiàn)月經(jīng)異常如稀 發(fā)、量少、閉經(jīng)、功血；不孕、多 毛、痤瘡、油性皮膚、肥胖及脫發(fā),三、臨床表現(xiàn),（一）月經(jīng)改變 （二）LH/FSH23或T高；和或A高。 E2水平相當(dāng)于中卵泡期水平 （三）B型超聲可見(jiàn)卵巢體積增大，包膜回 聲增強(qiáng)，卵巢四周或散在多個(gè)囊性卵 泡，10個(gè)，其直徑2-8mm, 間質(zhì)回 聲增強(qiáng) 從嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備以上三項(xiàng)異常,四、診斷,五、易感疾病,PCOS異常的激素環(huán)境, 被認(rèn)為可能使病 人對(duì)與胰島素抵抗、高雄激素血癥有關(guān) 的幾種疾病易感,II型糖尿病 血脂紊亂 子宮內(nèi)膜癌,風(fēng)險(xiǎn)肯定或極可能增高的疾病,風(fēng)險(xiǎn)可能增高的疾病 高血壓 心血管疾病 妊娠糖尿病

5、妊高癥 卵巢癌 風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高的疾病 乳腺癌,（一) 促排卵藥物的應(yīng)用 1克羅米酚 2 HMG 3純FSH制劑的應(yīng)用 4促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a） 抑制LH峰，避免細(xì)胞過(guò)早黃素化， 與HMG合用，促使卵泡發(fā)育，改 善卵細(xì)胞質(zhì)量，提高妊娠率 5. 體外受精、胚胎移植,六、治療,(二)手術(shù)治療 1.卵巢楔形切除術(shù)（ovarian wedge resection, WR） 1956年Stein報(bào)道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘連。 2. 腹腔鏡手術(shù) 1967年P(guān)almen和Brux首先報(bào)道?，F(xiàn)多采用激光將看到的卵泡給以氣化和引流。,治療PCOS的新途徑改善胰島素抵抗胰島素增敏劑me

6、tformin,胰島素抵抗與PCOS 胰島素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS發(fā)病中起早期、中心作用,胰島素抵抗可以導(dǎo)致胰腺分泌胰島素增多，以維持正常血糖水平。 高胰島素血癥可以刺激脂肪儲(chǔ)存，改變脂蛋白和膽固醇代謝，可能還影響類(lèi)固醇激素代謝。 高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通過(guò)刺激垂體 LH 分泌使卵巢雄激素分泌增加。,胰島素抵抗的測(cè)定,空腹胰島素達(dá)到1014mU/L (72100 pmol/L) 提示有輕度IR。14mU/L提示中度或嚴(yán)重IR。相隔10分鐘一次，取3次血取其平均值 IR測(cè)定可在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)同時(shí)測(cè)定?？崭谷⊙?次，及服糖后

7、1小時(shí)、2小時(shí)同時(shí)測(cè)定胰島素，血胰島素最高值100mU/L（ 718pmol/L ）提示IR 空腹胰島素（ mU/L ）/空腹血糖（ mmol/L），此方法簡(jiǎn)單，又準(zhǔn)確，如4mU/ mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特異性84%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值87%，陰性預(yù)測(cè)值94% 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA IR) =空腹血糖空腹胰島素/22.5,胰島素抵抗 高胰島素血癥 改變類(lèi)固醇激素代謝 多囊卵巢綜合征 痤瘡、多毛、高雄激素血癥、不孕 治療PCOS的新途徑,常規(guī)目標(biāo)治療PCOS,新的目標(biāo)治療

8、PCOS,改變脂蛋白和膽固醇代謝,增加脂肪儲(chǔ)存,生活方式的改變,注意飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整： 2型糖尿病飲食結(jié)構(gòu)專(zhuān)家或社會(huì)上減肥工作者指導(dǎo) 簡(jiǎn)單告之“減輕體重”或“少吃”效果不明顯 鍛煉、停止吸煙,Metformin 美迪康,雙胍類(lèi)降糖藥，降低血糖濃度，改善周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗 近幾年用于PCOS高胰島素血癥的治療 改善PCOS患者胰島素敏感性, 降低胰島素濃度, 促進(jìn)排卵, 改善高雄激素血癥, 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低糖尿病和心血管疾病的發(fā)生, 改善PCOS患者異常的脂代謝,副作用和禁忌癥,主要副作用： 腹瀉和嘔吐, 胃腸道脹氣，消化道和腹部不適 腹瀉 惡心嘔吐 停藥 美迪康 53% 2

9、6% 5% 2250mg/日 安慰劑組 12% 8% 無(wú) 乳酸中毒 少見(jiàn), 30%50%是致命的,腎功能不全(肌酐1.4mg/dl) 由腎臟排泄，腎功能不全(肌酐 1.4mg/dl)，乳酸中毒 發(fā)生增加 心力衰竭、膿毒癥、肝臟疾患、 有乳酸中毒 史、手術(shù)期間液體限制,禁 忌 癥,應(yīng)用指征,胰島素抵抗 II型糖尿病 空腹血糖升高 糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖高 PCOS患者,一般劑量為1500 mg/日。 低劑量逐漸增量法(減輕副作用): 500mg，Qd，3-4天 500mg，Bid， 3-4天 500mg，Tid，3-4天 1000 mg，Bid。用餐時(shí)服 美迪康緩釋片 500mg/片, 全天的劑量

10、在晚 飯時(shí)用,最初500mg/日, 最大劑量2000mg/日,劑 量,一、改善內(nèi)分泌代謝 23例PCOS患者，口服美迪康250mg， 一日三次，服用8-12周后發(fā)現(xiàn) 血INS基礎(chǔ)值下降，血A、T水平下降， 血 SHBG升高，而LH水平無(wú)變化 15例月經(jīng)來(lái)潮，3例妊娠,美迪康在PCOS病人中的應(yīng)用,Nestler 等用美迪康治療肥胖PCOS，隨著INS的下降，LH也明顯減少，認(rèn)為INS除了刺激卵巢雄激素的合成，對(duì)垂體LH的釋放也有直接刺激作用。 我們的結(jié)果INS下降，但LH沒(méi)有明顯改變，可能與我們用藥量較小有關(guān)。 我們的結(jié)果提示對(duì)PCOS病人，都要對(duì)其INS水平有所估價(jià),對(duì)INS高者，可嘗試降I

11、NS治療。,二、改善PCOS自發(fā)排卵率及CC誘導(dǎo)的排卵 率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（12/35） 安慰劑 5week 4%（1/26） 美迪康+ CC50mg 90%（19/21） 安慰劑組+CC50mg 8%（2/25）,三、促性腺激素促排卵治療的輔助用藥 De Leo 20例CC拮抗的PCOS患者 FSH進(jìn)行促排卵治療 一組：治療前用美迪康1500mg/天，共1個(gè)月 另一組：促排卵2個(gè)周期后加用美迪康 結(jié)果：前者的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)少，雌激素濃度明顯低于后者，因過(guò)度刺激產(chǎn)生的周期取消率降低 推測(cè)：美迪康能改善PCOS卵泡對(duì)外源促性腺激素的反應(yīng)，降低多胎妊娠率，減少卵巢過(guò)度

12、刺激的發(fā)生。,四、IVF-ET的輔助治療 1999年美國(guó)ASRM大會(huì)，PCOS患者IVF-ET和ICSI時(shí),在GnRHa抑制前的周期第一天開(kāi)始用美迪康500mg，一天兩次，直到妊娠檢測(cè)日。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)美迪康明顯增加成熟卵泡的數(shù)目、受精率和胚胎數(shù)，并不改變卵泡數(shù)和雌二醇的峰值。 Stadtmauer發(fā)現(xiàn)CC拮抗的PCOS患者IVF時(shí)用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和臨床妊娠率增加，其機(jī)理可能是美迪康通過(guò)增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1濃度從而調(diào)節(jié)IGF水平所致。,五、降低妊娠糖尿病的發(fā)生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治療可以安全地 使妊娠糖尿病的發(fā)生降低10倍,

13、六、降低早期流產(chǎn)率 PCOS患者早期流產(chǎn)率可達(dá)30%-50%。妊娠后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍，可減低流產(chǎn)率,Jakubowicz PCOS患者妊娠期服用美迪康 早期流產(chǎn)率 用藥組 65例 8.8% 未用藥 31例 41.9%,兩組有過(guò)流產(chǎn)史的患者比較 早期流產(chǎn)率 用藥組 11.1%(4/36) 未用藥 58.3%(7/12),Glueck 妊娠期給予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日 結(jié)果: 早期流產(chǎn)率明顯降低 沒(méi)有明顯副反應(yīng) 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胎兒有先天缺陷 提示: 美迪康是比較安全的,Elter：40例非肥胖PCOS患者，治療4個(gè)月 一組： Diane 另一組：Diane+美迪康500mg，3次/日 T

14、A Ferriman-Gallwey評(píng)分 體重 單獨(dú)組 聯(lián)合組,七、與口服避孕藥合用,有待研究的問(wèn)題？ 美迪康應(yīng)用指征尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí) 是否對(duì)PCOS患者均可使用美迪康治療 單劑量治療的療效 治療的長(zhǎng)期效果 治療的安全性 最佳的治療持續(xù)時(shí)間,PCOS患者的隨訪,PCOS與“代謝綜合征 高血脂癥、 高血壓、II型糖尿病、 心肌梗死（發(fā)生率為正常婦女的7.4倍） 妊娠期糖尿病、妊高征 一些惡性病變，如子宮內(nèi)膜癌等,大部分PCOS患者應(yīng)作糖耐量試驗(yàn)，間隔5年重復(fù)一次?？崭寡?3年一次 PCOS患者的父母應(yīng)做糖耐量 如父母有糖尿病，患者同胞應(yīng)做糖耐量 妊娠患者: 孕早期應(yīng)做糖耐量; 2628周重復(fù)一次,

15、監(jiān)測(cè),PCOS患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率 是正常人群的10倍 長(zhǎng)期無(wú)排卵 子宮內(nèi)膜單純受雌激素刺激,子宮內(nèi)膜癌的防治,病人年齡35歲 月經(jīng)持續(xù)達(dá)10天以上 月經(jīng)淋漓不凈者,應(yīng)常規(guī)取子宮內(nèi)膜病理檢查, 以 及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生病變,預(yù)防有以下方法 （一）口服避孕藥 內(nèi)含雌、孕激素，可有效防治子宮內(nèi)膜增生。適用于月經(jīng)稀者，可服3個(gè)月，停3個(gè)月，間斷應(yīng)用。 （二）促排卵藥 如克羅米芬可誘發(fā)排卵，可使子宮內(nèi)膜不致長(zhǎng)期受單一雌激素刺激，也可間斷應(yīng)用。 （三）孕激素 如安宮黃體酮，每日10mg,每月應(yīng)用10天，停藥后來(lái)月經(jīng)。,多囊卵巢綜合征 今后研究熱點(diǎn),一、重視PCOS引起代謝綜合征,早在10年前Reave

16、n就提出X綜合癥概念，即對(duì)胰島素誘導(dǎo)葡萄糖攝取的抵抗、葡萄糖耐量減低、高胰島素血癥、VLDL-TG濃度增高、HDL-C濃度降低、高血壓等一組以胰島素抵抗為基本特征的綜合征,高胰島素血癥 胰島素抵抗,向心性肥胖,運(yùn)動(dòng)減少,微量蛋白尿,小而密LDL,HDL,IGT，糖尿病,BP,前胰島素,纖維蛋白原,PAI-I,TG,代謝綜合征,有證據(jù)表明許多胰島素抵抗/高胰島素血 癥女孩腎上腺功能初現(xiàn)提前 這些女孩通常有肥胖和高雄激素血癥， HDL也低，許多人有NIDDM家族史 長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，不少人表現(xiàn)肥胖、黑棘 皮征、葡萄糖非耐受、NIDDM、血脂 紊亂、心血管疾病和PCOS， 與X綜合征 類(lèi)似,Dunaif等首先報(bào)道PCOS婦女血糖 水平高于對(duì)照組，葡萄糖非耐受比 例也比預(yù)期高 隨后又證明PCOS婦女葡萄糖非耐 受和高胰島素血癥較年齡和體重匹 配的對(duì)照組增高，不能完全由肥胖 解釋,北醫(yī)三院于2002年10月至2003年4月， 對(duì)60例PCOS患者觀察血脂變化 發(fā)現(xiàn)18例血脂異常，其中肥胖者11例。 主要表現(xiàn)為T(mén)G升高11例，TC升高8例， LDL升高4例,108例P