特發(fā)性正常壓力腦積水發(fā)病機(jī)制的研究新進(jìn)展

1、特發(fā)性正常壓力腦積水發(fā)病機(jī)制的研究新進(jìn)展特發(fā)性正常壓力腦積水（idiopathicnormalpressurehydrocephalus，iNPH），是顱內(nèi)壓在正常范圍的一種特殊類型的交通性腦積水，主要發(fā)生于成人，以步態(tài)異常、認(rèn)知障礙和尿失禁為典型表現(xiàn)。盡管臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)典型，但其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。目前認(rèn)為顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性降低、蛛網(wǎng)膜顆粒功能受損，導(dǎo)致腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）的流動(dòng)和吸收障礙，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀。然而，CSF循環(huán)動(dòng)力學(xué)異常、炎癥反應(yīng)、滲透異常和淋巴引流障礙等都與iNPH的發(fā)病機(jī)制息息相關(guān)。本文就iNPH發(fā)病機(jī)制的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。1

2、.炎癥反應(yīng)目前，普遍認(rèn)為，CSF的循環(huán)流動(dòng)障礙是腦積水的主要發(fā)病機(jī)制之一。因?yàn)?，CSF由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞（choroidplexusepithelial，CPE）分泌，沿著特定的通路流動(dòng)（腦室系統(tǒng)），被靜脈竇吸收（主要是上矢狀竇），所以，CPE分泌CSF增多或靜脈吸收受阻都可能引發(fā)iNPH，而炎癥反應(yīng)對(duì)兩者均有影響。研究表明，感染、創(chuàng)傷、出血等誘發(fā)的腦膜或腦室炎癥反應(yīng)可引起腦積水，可能的機(jī)制包括：腦膜或腦室的炎癥，誘發(fā)室管膜瘢痕，致使腦室內(nèi)阻塞和積水；炎癥誘導(dǎo)CPE分泌CSF增多，導(dǎo)致腦積水；胎兒腦室炎癥還可能導(dǎo)致室管膜纖毛發(fā)育障礙和功能異常，影響室管膜纖毛沿腦室壁的黏附和定位，導(dǎo)致CSF循環(huán)動(dòng)

3、力學(xué)異常，引起腦積水。進(jìn)一步的研究表明，急性炎癥和慢性炎癥在腦積水的形成中的作用是不同的：急性炎癥，由損傷相關(guān)的分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）/病原體相關(guān)分子模式與Toll樣受體4結(jié)合后，通過髓樣分化因子激活核轉(zhuǎn)錄因子-B信號(hào)通路，上調(diào)腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而激活STE20/SPS1R相關(guān)的脯氨酸/丙氨酸激酶，調(diào)節(jié)鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Na-K-2Cl-cotransporter1，NKCC1）、水通道蛋白（aquaporin，AQP）1、鈉非依賴性Cl-/HCO3-交換體、鈉依賴的Cl-/HCO3-交換體等的表

4、達(dá)，最終導(dǎo)致CPE過度分泌CSF；慢性炎癥，通過釋放宿主來源的DAMP加重炎癥反應(yīng)，促使結(jié)締組織成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞，引起纖維化、炎性細(xì)胞的募集和炎性介質(zhì)的過度產(chǎn)生，影響腦室（室管膜瘢痕）、淋巴或靜脈（蛛網(wǎng)膜顆粒受損或腦實(shí)質(zhì)及蛛網(wǎng)膜瘢痕）的CSF引流，從而引起腦積水。同時(shí)，有研究還觀察到慢性感染后腦積水或出血后腦積水均存在CPE受損、腦室內(nèi)纖維化、間隔以及室管膜脆化，從病理角度證實(shí)了腦積水中炎癥反應(yīng)的存在。2.滲透理論除了被廣泛認(rèn)可的CSF循環(huán)流動(dòng)理論，近年來，有學(xué)者提出CSF滲透理論。循環(huán)理論建立在腦實(shí)質(zhì)對(duì)水分子不通透的前提下，但有研究發(fā)現(xiàn)，雖然有血腦屏障、CSF-腦

5、屏障以及CSF-血液屏障的存在，腦實(shí)質(zhì)還是可以通過水通道蛋白和離子通道對(duì)水分子通透，因此衍生出了滲透理論。滲透理論與炎癥中CSF的高分泌有些類似，區(qū)別在于CSF高分泌時(shí)強(qiáng)調(diào)的是CPE對(duì)AQP1和NKCC1等離子通道的一種主動(dòng)調(diào)控，而滲透理論強(qiáng)調(diào)的則是CSF的溶劑-水分子在腦室系統(tǒng)與腦實(shí)質(zhì)、淋巴或靜脈之間的一種雙向流動(dòng)。這種雙向流動(dòng)與AQP和相關(guān)的離子通道、大分子物質(zhì)的滲透壓及相關(guān)的清除機(jī)制有關(guān)。如果雙向流動(dòng)過程出現(xiàn)阻塞，特別是吸收過程的阻塞（實(shí)質(zhì)是功能的障礙，而不是機(jī)械的阻擋），則有可能引起iNPH。2.1AQP和離子通道蛋白功能異常腦實(shí)質(zhì)的膠質(zhì)細(xì)胞以及室管膜細(xì)胞都存在一系列的離子通道和水分子

6、通道，如NKCC1和AQP。研究表明，實(shí)驗(yàn)性腦室出血后24h至7d，CSF分泌增加，而NKCC1抑制劑布美他尼可抑制這一現(xiàn)象；而且，AQP4在星形膠質(zhì)細(xì)胞表面分布廣泛，提示水分子在腦實(shí)質(zhì)和血管系統(tǒng)是可以通透的。Mestre等發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈搏動(dòng)可以驅(qū)動(dòng)血管周圍間隙CSF向腦實(shí)質(zhì)的整體流動(dòng)。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠AQP4基因敲除后可導(dǎo)致導(dǎo)水管堵塞，引起腦積水。這些提示AQP和離子通道蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可能引起腦積水。2.2滲透梯度異常由于水分子在腦組織中是可通透的，當(dāng)腦室系統(tǒng)中一些不能滲透的溶質(zhì)存在調(diào)節(jié)障礙時(shí)，則會(huì)在腦室及血管系統(tǒng)之間形成異常的滲透梯度，進(jìn)而驅(qū)使水分子從血液進(jìn)入CSF，導(dǎo)致腦室擴(kuò)大，誘發(fā)

7、腦積水。腦積水病人CSF存在高水平的蛋白質(zhì)，如血小板生成素、鐵蛋白、神經(jīng)生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子1、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和血管內(nèi)皮生長因子等等。但是，這些大分子蛋白質(zhì)與CSF滲透梯度的維持和變化，以及與CSF形成和腦積水之間的關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。2.3物質(zhì)清除障礙CSF物質(zhì)清除障礙，既可能破壞滲透梯度的穩(wěn)態(tài)，引起水分子過度地進(jìn)入CSF，還可能造成腦室內(nèi)有害物質(zhì)的積累，兩者共同作用，導(dǎo)致腦積水。大腦中存在兩種大分子物質(zhì)的清除渠道：腦實(shí)質(zhì)旁血管通路和鼻腔淋巴通路。Oliveira等發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)靜脈高壓會(huì)阻礙蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)CSF的吸收，進(jìn)而引起iNPH。此外，Ringstad等發(fā)現(xiàn)iN

8、PH病人淋巴通路受損。這些研究表明，兩條通路無論哪一個(gè)受阻，都可能會(huì)導(dǎo)致腦積水。外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在物質(zhì)清除的過程中十分重要，可以調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)CSF中溶質(zhì)分子，維持CSF微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究顯示，抑制排外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腦積水，上調(diào)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)可緩解腦積水。因此，腦積水誘因中，如感染及創(chuàng)傷，產(chǎn)生的內(nèi)源性或外源性物質(zhì)可能對(duì)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在損傷作用，進(jìn)而導(dǎo)致清除功能受損，最終加重或誘發(fā)腦積水。有研究發(fā)現(xiàn)，腦積水發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平升高，進(jìn)而降低P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。此外，腦室內(nèi)有害物質(zhì)的積累也可能導(dǎo)致腦積水。腦室內(nèi)血紅蛋白可表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致脈絡(luò)叢細(xì)胞損傷及腦室周圍腦

9、損傷，血紅蛋白的降解產(chǎn)物-游離鐵，可能通過激活Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致腦室擴(kuò)張、腦水腫、基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性及長期的運(yùn)動(dòng)功能受損。此外，其他物質(zhì)，例如凝血酶和纖維蛋白原也可能與腦積水有關(guān)，盡管它們?cè)谀X積水形成中的作用還存在爭議。3.CSF循環(huán)動(dòng)力學(xué)異常CSF循環(huán)動(dòng)力學(xué)包括經(jīng)典循環(huán)通路及修正后通路，前者是指CSF從CPE產(chǎn)生，經(jīng)由腦室系統(tǒng)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，最后被蛛網(wǎng)膜顆粒吸收的過程；后者主要是強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈搏動(dòng)驅(qū)動(dòng)周圍間隙的CSF，經(jīng)由星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP4，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)周圍間隙，與實(shí)質(zhì)細(xì)胞的代謝廢物及組織間液混合后，進(jìn)入靜脈或神經(jīng)周圍間隙，最后匯入靜脈或淋巴的過程。3.1動(dòng)脈搏動(dòng)性減弱近年來，越來越多的

10、研究表明與心臟跳動(dòng)相關(guān)的動(dòng)脈搏動(dòng)的減弱與iNPH的發(fā)病關(guān)系密切。Mestre等研究證實(shí)在腦血管周圍間隙中，CSF的總體流動(dòng)與心動(dòng)周期的頻率相同。Reeves等也發(fā)現(xiàn)心動(dòng)周期中的動(dòng)脈搏動(dòng)可驅(qū)動(dòng)血管周圍CSF流向淋巴，同時(shí)，由呼吸產(chǎn)生的壓力波動(dòng)和血管張力的變化也有助于對(duì)流流動(dòng)，從而增加了淋巴引流量。Wang等發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈搏動(dòng)與CSF搏動(dòng)和腦室擴(kuò)大有關(guān)，即動(dòng)脈搏動(dòng)減弱可能會(huì)導(dǎo)致CSF搏動(dòng)增強(qiáng)，致使CSF反流入腦室，導(dǎo)致腦室擴(kuò)大；此外，伴隨著iNPH的進(jìn)展，導(dǎo)水管搏動(dòng)量逐漸增加，CSF速度及壓力梯度也顯著升高。3.2引流受阻Bateman等發(fā)現(xiàn)病人鼻竇狹窄和靜脈壓的升高，會(huì)影響蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)CSF的吸收。W

11、ang等在iNPH中發(fā)現(xiàn)逆行的頸靜脈流能夠引起高靜脈壓的傳遞，導(dǎo)致上矢狀竇中的液體流速降低；而且，腦室旁白質(zhì)中的室管膜CSF吸收的異常激活可能充當(dāng)補(bǔ)償CSF外流阻力升高的替代途徑，這可能會(huì)導(dǎo)致腦室白質(zhì)高信號(hào)。另外，Jacobsson等發(fā)現(xiàn)iNPH病人的流出阻力偏高，相同顱內(nèi)壓下的CSF搏動(dòng)更強(qiáng)，可能存在引流障礙。此外，血管的順應(yīng)性異常也可誘發(fā)iNPH，例如特發(fā)性靜脈外流阻力增高、靜脈萎縮、靜脈血栓形成、顱底靜脈出口狹窄以及顱面發(fā)育不良等均與腦積水有關(guān)。3.3其他Satow等發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，CSF循環(huán)通道的僵硬、靜脈壓力的升高及生理結(jié)構(gòu)的老化，引起的CSF吸收不足會(huì)導(dǎo)致CSF的積聚，進(jìn)一步

12、促進(jìn)CSF搏動(dòng)性驅(qū)動(dòng)的腦室擴(kuò)張。另外，Romn等發(fā)現(xiàn)睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停，可能導(dǎo)致覺醒增加，睡眠質(zhì)量下降，腦A積聚增加；或因氣道阻塞，減少氧氣攝入，致使低氧血癥和封閉氣道的呼吸性酸中毒，導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓，引起心臟靜脈回流減少，繼而顱內(nèi)靜脈壓升高，減少靜脈周圍CSF流出和CSF-組織間液的交換，導(dǎo)致間質(zhì)A積聚和腦室增大；同時(shí)，這種顱內(nèi)血管高壓還可能通過減少動(dòng)脈搏動(dòng)而進(jìn)一步加劇淋巴引流障礙。另外，腦灌注不足、腦實(shí)質(zhì)的受損以及CSF高搏動(dòng)性所致腦室反流，也都可能與iNPH的發(fā)病相關(guān)。4.淋巴引流障礙除靜脈竇外，淋巴系統(tǒng)也可能是CSF外流的一種途徑，即在動(dòng)脈搏動(dòng)的驅(qū)使以及AQP4的參與下，CS

13、F與代謝廢物和組織液混合之后，匯入腦膜基底部和頸部淋巴。血管周圍的流入和流出被認(rèn)為是CSF-組織間液流動(dòng)的低阻力途徑，因?yàn)樗膶挾缺冉M織間隙或大腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間的間隙大幾個(gè)數(shù)量級(jí)。盡管如此，淋巴引流仍然是有爭議的。目前，較為被認(rèn)同且有特征性的淋巴流出路線是沿著嗅神經(jīng)和篩板，通過鼻粘膜進(jìn)入頸部淋巴管。Ringstad等發(fā)現(xiàn)iNPH病人的淋巴引流率顯著受到抑制。Ding等發(fā)現(xiàn)在生發(fā)基質(zhì)出血的新生兒中，星形膠質(zhì)增生性瘢痕形成，會(huì)減少CSF和組織間液的流動(dòng)以及CSF通過腦膜淋巴管的重吸收，進(jìn)而引起腦積水。此外，Ma等發(fā)現(xiàn)CSF流出主要通過淋巴管，并且在老年小鼠中減少。Eide等發(fā)現(xiàn)iNPH病人大腦中脈絡(luò)叢的CSF生成減少，可能進(jìn)一步減弱淋巴管介