肝纖維化的病因病機(jī)與中醫(yī)藥治療初探

1、肝纖維化的病因病機(jī)與中醫(yī)藥治療初探【關(guān)鍵詞】 肝纖維化;病因病機(jī);中醫(yī)藥治療1 概述我國的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其導(dǎo)致的肝硬化，具有進(jìn)展?jié)u變性、病變可逆性、最終難治性等特點(diǎn)。目前西藥無特效的抗病毒藥，近年來中醫(yī)藥針對肝纖維化的研究方興未艾，中醫(yī)抗肝纖維化是我國的特色和優(yōu)勢，通過中醫(yī)辨證施治為指導(dǎo)，利用中藥復(fù)方多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理學(xué)干預(yù)，已顯示出明顯的優(yōu)勢。筆者試從以下幾點(diǎn)闡述。2 病因病機(jī)中醫(yī)尚無肝纖維化概念，對肝纖維化的病機(jī)的認(rèn)識起始于活血化瘀研究，肝硬化屬中醫(yī)“癥積”范疇，故肝纖維化與中醫(yī)的“癥積”有一定的類同之處。在其形成的機(jī)制上，乙、丙、丁型肝炎作為濕熱邪毒引起肝

2、病，肝藏血，主疏泄，體陰而用陽，濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)于肝，留連不去，致肝失條達(dá)之性，肝郁氣滯，由氣滯而致血瘀，經(jīng)絡(luò)阻塞，血不養(yǎng)肝，形成肝纖維化，正如清代醫(yī)家葉天士所說：“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”，“其初在經(jīng)在氣，其久入絡(luò)入血”(臨證指南醫(yī)案)。醫(yī)宗必讀亦云：“積之所成，正氣不足而后邪氣居之”。王玉潤認(rèn)為肝硬化的病機(jī)本質(zhì)是“肝絡(luò)阻塞、血瘀氣滯”，姜春華認(rèn)為肝硬化“瘀血郁肝是病原，氣虛脾弱是病體”，關(guān)幼波認(rèn)為氣虛血滯是早期肝硬化之本，濕熱毒邪稽留血分是標(biāo)。由于脾胃居于中焦，為氣機(jī)升降的樞紐。肝本為病，易于橫侮脾土，脾失健運(yùn)，水濕停聚則生痰濁，二者相互促進(jìn)，相互膠結(jié)，形成痰瘀互結(jié)。肝腎同居下焦，乙癸同源

3、，肝病及腎，日久肝腎陰津虧虛，肝腎同病。由此可見，肝纖維化的病機(jī)是以血瘀以主，可兼濕熱、氣滯、脾虛、腎虛等證;病位在肝，與脾、腎關(guān)系密切。筆者根據(jù)讀書心得和臨床體會，認(rèn)為肝纖維化可分三個階段，早期濕熱內(nèi)蘊(yùn)，稽留血分;中期，由于乙肝反復(fù)發(fā)作，體內(nèi)細(xì)胞免疫下降，體液免疫亢進(jìn)而紊亂，符合中醫(yī)“毒邪未盡，風(fēng)邪擾動”的理論特點(diǎn);后期為氣陰兩虛，痰瘀膠固。因此，在治療上，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)證候的演變，在其不同病期中運(yùn)用中醫(yī)辨證論治，方證對應(yīng)，無疑對抗肝纖維化治療有科學(xué)意義。3 治療大法3.1 病因治療 中醫(yī)歷來重視未病先防，早在內(nèi)經(jīng)中就提出了“治未病”的預(yù)防思想。素問·四氣調(diào)神大論說：“圣人不治已病治未

4、病，不治已亂治未亂夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎?”慢性肝病在肝纖維化未形成時，即著眼于原發(fā)病的有效病因治療，從而阻止或延緩肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。如血吸蟲病的殺蟲治療，酒精性肝病的戒酒，自身免疫性肝病的糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等治療，肝豆?fàn)詈俗冃缘腄-青霉胺驅(qū)銅治療，血色病去鐵治療等。病毒性肝炎的有效抗病毒治療。據(jù)報(bào)道，慢性丙型肝炎肝纖維化用干擾素(IFN-a)和利巴韋林抗病毒治療后，出現(xiàn)持續(xù)性應(yīng)答的患者肝纖維化明顯好轉(zhuǎn)，而未出現(xiàn)持續(xù)性應(yīng)答的患者肝纖維化也有一定的改善。3.2 清除濕熱疫毒 中醫(yī)認(rèn)為，本病多由情志怫郁不解，或嗜酒、肥甘厚味，害脾損胃，以致脾胃運(yùn)化

5、功能失常，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，加上外感濕熱疫毒乘虛而入，直趨中道，借經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)之機(jī)，侵犯于肝，致肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢，氣閉血滯，肝之體用俱損而成。周仲英認(rèn)為，濕熱是各型病毒性肝炎的始動因素和發(fā)病基礎(chǔ)，并貫穿疾病的全過程。濕熱疫毒侵入機(jī)體后1，若正盛邪輕，則易于驅(qū)邪外出，臨床可無明顯癥狀，成為一過性感染或亞臨床感染;若正邪俱盛，相互交爭熾盛，臨床可出現(xiàn)急性肝炎或重型肝炎，肝膽失疏，膽汁外溢不循常道，黃疸之癥發(fā)生;若濕熱阻于氣分或肝熱未使膽汁外泄，尚能循其道而行，則發(fā)為無黃疸型肝炎?？傊?，從中醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)看，濕熱疫毒之邪蘊(yùn)結(jié)血分是慢性乙肝病因病機(jī)極為重要的部分，清除濕熱疫毒這一病原，對于早期預(yù)防肝纖維化的

6、形成具有重要意義。多樣本的臨床與實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，清熱利濕解毒藥物具有較好的抗炎護(hù)肝作用，能減輕肝實(shí)質(zhì)炎癥，修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞，部分藥物還具有較好的抗病毒和調(diào)控免疫作用，人們早已認(rèn)識到某些清熱利濕解毒藥如茵陳、黃芩、山豆根、大青葉、敗醬草、連翹、白花蛇舌草、重樓、虎杖等具有抗病毒和消除炎癥作用，如茵陳蒿湯是經(jīng)典的清熱利濕方劑，原方用治濕熱陽黃，對肝臟疾病具有一定的特異性。其作用機(jī)制是抗炎癥、抑制-IFN過度作用的病理變化，利膽、抑制肝細(xì)胞凋亡，同時又可作用于纖維增生因子，抑制肝纖維化，對膽管阻塞以及二甲基亞硝胺所致的大鼠肝纖維化有顯著的干預(yù)治療作用。主要有效成分為茵陳原色酮、毛蒿素、茵陳烯、6，7-

7、二甲基香豆素、都桷子素、大黃酸及大黃素等，都桷子素可顯著抑制活化的肝星狀細(xì)胞的DNA合成;6，7-二甲基香豆素通過激活核受體組成雄烷受體(CAR)而加快膽紅素的消除。于世瀛等2采用豬血清方法復(fù)制大鼠肝纖維化模型，應(yīng)用清熱利濕方藥進(jìn)行防治，顯示該方藥有預(yù)防和治療肝纖維化的作用，優(yōu)于秋水仙堿2，這些都說明清熱利濕解毒藥具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞變性壞死、間接抑制肝纖維化形成的作用。3.3 扶正化瘀 活血化瘀、扶正糾偏為治療肝纖維化的基本大法。中醫(yī)藥工作者在長期的防治肝病的實(shí)踐中積累了大量的理論和處方用藥經(jīng)驗(yàn)，為當(dāng)今中藥抗肝纖維化的組方和方藥篩選提供了線索和捷徑。如20世紀(jì)70年代王玉潤用“桃紅飲”

8、(桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸尾、威靈仙)化裁治療血吸蟲病肝纖維化，結(jié)果有良好改善肝功能與微循環(huán)作用，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其中的桃仁及其提取物對血吸蟲肝纖維化患者及實(shí)驗(yàn)動物均有較好作用。其后劉平3等發(fā)現(xiàn)，雖然活血化瘀對肝纖維化有一定的特異性，但患者常見的“疲乏”等癥狀無明顯改善，通過配合補(bǔ)益藥物，如“蟲草菌絲+桃仁提取物”、扶正化瘀方(蟲草菌絲、丹參、桃仁、松黃等)，療效得以進(jìn)一步提高。迄今，有關(guān)肝纖維化的立法組方主要集中活血化瘀和扶正(益氣養(yǎng)血和補(bǔ)益肝腎)兩大類的結(jié)合。如扶正化瘀膠囊(丹參、蟲草菌絲、桃仁、七葉膽、五葉子、松花粉等)，強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯(黃芪、白術(shù)、茯苓、生地、當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、丹皮、梔子

9、、鱉甲、茵陳等)，復(fù)方861合劑(黃芪、丹參、雞血藤等10味)，復(fù)方鱉甲軟肝片(鱉甲、赤芍、三七、冬蟲夏草等11味)，柔肝沖劑(黃芪、丹參、郁金等)，丹芍化纖膠囊(漢防己堿、丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等)，以及實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效的古典方藥如：大黃蟲丸、鱉甲煎丸、血府逐瘀湯4、補(bǔ)陽還五湯5、烏雞白鳳丸等。對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有抗肝纖維化作用的中藥單味藥和有效成分大致有：丹參及丹酚酸B、蟲草多糖、當(dāng)歸、黃芪、姜黃、柴胡、田三七及三七總苷、粉防己堿、桃仁提取物、川芎嗪、?；撬?、大黃素、黃顏木素、螺旋藻、氧化苦參堿、齊墩果酸、燈盞細(xì)辛黃酮、葫蘆素B、甘草甜素和甘草酸及甘草次酸、蒼術(shù)酮、絞股藍(lán)總皂苷、錢草總生物堿等6。中醫(yī)抗肝纖維化的作用機(jī)制可包括為：保護(hù)肝臟功能、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制膠原合成和促進(jìn)膠原分解等多個環(huán)節(jié)。中醫(yī)抗肝纖維化的研究仍將不斷深入?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 郭立中，劉琴，皇玲玲，等.周仲英從濕熱論治疑難雜病經(jīng)驗(yàn).中醫(yī)雜志，2008，49(11)：971.2 于世瀛，賁長恩，楊美娟.清熱利濕方藥抗肝纖維化的形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)定量研究.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，20(1)：28-30.3 劉平.發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合思維優(yōu)勢，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥抗肝纖維化的臨床療效.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(1)：8.4 張曉平，陳建明，