白血病診治研究進(jìn)展

1、 急性白血病急性白血病占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類：占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類：急性淋巴細(xì)胞性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病( (ALLALL) )和急性非淋巴細(xì)胞性和急性非淋巴細(xì)胞性白血病白血病( (ANLLANLL) )，前者發(fā)病率，前者發(fā)病率3-4/103-4/10萬(wàn)，后者發(fā)病萬(wàn)，后者發(fā)病率率1/101/10萬(wàn)。近年來(lái)隨著萬(wàn)。近年來(lái)隨著MICMMICM分型的發(fā)展、新藥分型的發(fā)展、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合化療的應(yīng)用，兒童急性白血病預(yù)的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合化療的應(yīng)用，兒童急性白血病預(yù)后有了很大的改觀，幾乎后有了很大的改觀，幾乎98%98%的的ALLALL能達(dá)到完全能達(dá)到完全CR, 75%CR,

2、75%可達(dá)可達(dá)5 5年以上長(zhǎng)期生存，年以上長(zhǎng)期生存， ANLLANLL也有了也有了相應(yīng)的改觀。相應(yīng)的改觀。（化療第化療第1，8，15，22天腰穿，天腰穿，CSF常規(guī)常規(guī)和找腫瘤細(xì)胞，三聯(lián)鞘注。和找腫瘤細(xì)胞，三聯(lián)鞘注?；煹诨煹?5天復(fù)查骨髓，如原淋天復(fù)查骨髓，如原淋+幼淋幼淋25%，按原方案治療，如，按原方案治療，如 25%于第于第16天加用天加用CTX一次。一次。休療休療10-14天，待天，待WBC3X109/L,肝腎功能正常肝腎功能正常進(jìn)行進(jìn)行 2. VM26+Ara-cVM26 150mg/m2 , 第第1，4，7天天, 靜滴靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第第1，4 ，7天，

3、靜滴天，靜滴 VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第第1，4，7天天, 靜滴靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第第1，4 ，7天，靜滴天，靜滴 ANLLANLL的診治的診治治療治療 白血病的靶向療法 上海血液病研究所 上海瑞金醫(yī)院 上海第二醫(yī)科大學(xué)*定義定義 無(wú)不統(tǒng)一無(wú)不統(tǒng)一*廣義廣義 對(duì)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)對(duì)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié),設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物.如潰瘍病用抗酸藥如潰瘍病用抗酸藥,H2受體拮抗劑受體拮抗劑,抗幽門(mén)螺桿菌抗幽門(mén)螺桿菌*腫瘤發(fā)病機(jī)制中的有關(guān)重要或關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、腫瘤發(fā)病機(jī)制中的有關(guān)重要或關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子（靶點(diǎn)）逐步闡明，針對(duì)這些

4、靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物分子（靶點(diǎn)）逐步闡明，針對(duì)這些靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物（箭），起到特異性作用。如（箭），起到特異性作用。如Gefitinib(上皮細(xì)胞生上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體長(zhǎng)因子受體TK抑制劑）治療非小細(xì)胞肺癌，抑制劑）治療非小細(xì)胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生長(zhǎng)因子受體人表皮生長(zhǎng)因子受體HER-2 單抗）單抗）治療乳腺癌治療乳腺癌*其他靶點(diǎn)其他靶點(diǎn) RAS基因，蛋白體酶，其他基因，蛋白體酶，其他TK等等 分子分子蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)基因基因分化凋亡障礙分化凋亡障礙小分子化合物小分子化合物單抗單抗基因基因誘導(dǎo)分化凋亡誘導(dǎo)分化凋亡 I.以基因?yàn)榘悬c(diǎn)的其他靶向藥物以基因?yàn)榘悬c(diǎn)的其他靶向藥物 1.FLT-3(Fms

5、-like酪氨酸激酶酪氨酸激酶-3) *表達(dá)表達(dá) 早期造血前體細(xì)胞早期造血前體細(xì)胞.70%100%的的AML、前前BALL，部份，部份T-ALL，和，和CML急變急變*基因突變基因突變 17%的的AML在膜旁區(qū)內(nèi)部短串聯(lián)重在膜旁區(qū)內(nèi)部短串聯(lián)重復(fù)序列復(fù)序列(ITD)發(fā)生突變，發(fā)生突變，30%50%的的AML有有獲得性獲得性FLT-3突變，預(yù)后不良突變，預(yù)后不良*抗抗FLT-3藥藥 CEP-701，1/5難治難治AML獲獲CR，5/14有效，其他如有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不顯著，都有一定效果，但不顯著 2.c-Kit* *功能功能 : : 造血、有些神

6、經(jīng)細(xì)胞的遷移和成造血、有些神經(jīng)細(xì)胞的遷移和成熟熟* *表達(dá)表達(dá): : 造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸道的間質(zhì)細(xì)胞腸道的間質(zhì)細(xì)胞 c-Kit抑制劑抑制劑SU5416 治療難治性治療難治性 c-Kit+ AML,1/38 CR, 7/38 PR 有效期有效期1-5 m 3.RAS 基因基因*RAS基因在基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)系信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的作用統(tǒng)中的作用*RAS突變突變 10%15%的的MDS,15%25%的的AML不正常表達(dá)不正常表達(dá)* RAS發(fā)揮作用前需要有法尼基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用前需要有法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT)*FT抑制劑抑制劑-R11

7、5777 2001年年,Karp治療治療35例難治性和復(fù)發(fā)例難治性和復(fù)發(fā)AML,29%有效有效,2例例CR 2003年年,Cortes 治療治療22例慢粒例慢粒(慢、加速、慢、加速、急），急），7例血象例血象CR或或PR。對(duì)骨纖、。對(duì)骨纖、MM也有效也有效 4.Bcl-2-反義寡核苷酸反義寡核苷酸*Bcl-2 抑制凋亡基因抑制凋亡基因*G-3139 一種一種Bcl-2反義寡核苷酸反義寡核苷酸*Marcucci G-3139+氟達(dá)拉賓氟達(dá)拉賓+阿糖胞苷阿糖胞苷+G-CSF 治療治療20例難治性白血病例難治性白血病 有效率有效率45%,6例例CR(5例例AML,1例例ALL),75%的患者的患者B

8、cl-2的的mRNA 表達(dá)減少表達(dá)減少 5.格力衛(wèi)格力衛(wèi)(TK抑制劑抑制劑)治療其他治療其他 Ph1+非非CML或有或有TK突變的白血病突變的白血病 II.以分子為靶點(diǎn)的靶向藥物以分子為靶點(diǎn)的靶向藥物一一.CD33*性質(zhì)性質(zhì) 膜蛋白膜蛋白, 364AA, MW39.2kD,基因位于己于基因位于己于19q13.3, 含含18000 堿基堿基*表達(dá)表達(dá) 各種粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，也在各種粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分及部分CFU-E上表達(dá)，上表達(dá)， 早期祖細(xì)胞不表達(dá)早期祖細(xì)胞不表達(dá)*白血病細(xì)胞上的表達(dá)白血病細(xì)胞上的表達(dá) 85%AML的原始細(xì)胞，偶在的原始細(xì)胞

9、，偶在ALL。 表達(dá)依次為表達(dá)依次為AMLMDSCML*Mylotarg 人源化人源化CD33單抗單抗,IgG4、 型型 ，接上細(xì)胞接上細(xì)胞毒抗生素（加利東酶素），后者與膜接合，進(jìn)入細(xì)毒抗生素（加利東酶素），后者與膜接合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶酶體，釋放衍生物，接合在胞內(nèi)溶酶體，釋放衍生物，接合在DNA上，殺傷細(xì)上，殺傷細(xì)胞胞 二二.CD52單抗單抗*性質(zhì)性質(zhì) 未成熟未成熟CD52是一種多肽糖蛋白是一種多肽糖蛋白. 成熟成熟CD52只有只有12個(gè)個(gè)AA, MW12-16kD, 基因位于基因位于1p36.1,只有只有2個(gè)外顯子個(gè)外顯子*表達(dá)表達(dá) 大多數(shù)惡性淋巴細(xì)胞上表達(dá)大多數(shù)惡性淋巴細(xì)胞上表達(dá),慢淋慢淋/

10、小細(xì)胞小細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞上的表達(dá)淋巴瘤細(xì)胞上的表達(dá):正常淋巴細(xì)胞正常淋巴細(xì)胞=1.413:1 脾邊緣區(qū)淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、HL的淋巴細(xì)胞上也表達(dá)的淋巴細(xì)胞上也表達(dá)*藥物藥物-CD52單抗單抗 IgG1 ,MW150kD*適應(yīng)癥適應(yīng)癥 B-CLL、PLL、套細(xì)胞淋巴瘤、免疫、套細(xì)胞淋巴瘤、免疫細(xì)胞細(xì)胞瘤*劑量劑量 首劑首劑 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至逐步加量至10mg,30mg/d.維持量維持量30mg/d,tiw,療程可長(zhǎng)達(dá)療程可長(zhǎng)達(dá)12周周*毒副反應(yīng)毒副反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng),嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少,嚴(yán)重造血抑制嚴(yán)重造血抑制*療效預(yù)測(cè)療效預(yù)測(cè) 用藥后用藥后4周周,

11、淋巴細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少,淋巴細(xì)胞應(yīng)減少淋巴細(xì)胞應(yīng)減少一個(gè)數(shù)量級(jí)一個(gè)數(shù)量級(jí). CD52表達(dá)高者表達(dá)高者,效果較明顯效果較明顯*與美羅華合用與美羅華合用 CD20+B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病 2003年年,Faderl將將CD52單抗與單抗與CD20單抗合用治療復(fù)單抗合用治療復(fù)發(fā)或難治性發(fā)或難治性CLL(32例例),CLL/PLL(9例例),PLL(1例例),套細(xì)套細(xì)胞淋巴瘤胞淋巴瘤/白血病白血病(4例例),Richter病病(2例例),總有效率總有效率52%,CR8%, 中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間11個(gè)月個(gè)月 三三.CD20單抗單抗*CD20 性質(zhì)性質(zhì) 跨膜蛋白跨膜蛋白,含含297A

12、A,MW3537kD*功能功能 B細(xì)胞的活化、增殖、分化及鈣通道細(xì)胞的活化、增殖、分化及鈣通道調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)*表達(dá)表達(dá) 大多大多B細(xì)胞細(xì)胞*單抗單抗 美羅華，美羅華，MW145kD,二條重鏈二條重鏈AA，二條輕鏈條二條輕鏈條13AA，屬，屬IgG1 ,通過(guò)通過(guò)ADCC，CDC 殺傷殺傷B細(xì)胞。細(xì)胞。 近來(lái)新單抗近來(lái)新單抗IMMN-106*除淋巴瘤外，用于治療除淋巴瘤外，用于治療B-CLL III.以蛋白為靶點(diǎn)的靶向治療以蛋白為靶點(diǎn)的靶向治療組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白去乙?；敢种苿?HDAC): 苯乙酸苯乙酸,TSA, 對(duì)個(gè)別對(duì)個(gè)別M2b，ATRA 對(duì)個(gè)別對(duì)個(gè)別M2型型AML有效有效.丙戊醇丙戊醇

13、(VPA)或與或與ATRA 合用合用(Kuendgen,2004)治療治療MDS 和繼發(fā)于和繼發(fā)于MDS的的AML.8例單用例單用VPA,RR44%. 白血病靶向療法的其他或潛在靶點(diǎn)白血病靶向療法的其他或潛在靶點(diǎn)*多藥耐藥基因多藥耐藥基因(MDR-1) 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A已用于臨床已用于臨床,但效果不顯著但效果不顯著*血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF) 抑制劑抑制劑SU5416，小分子，小分子VEGF抑制劑，療效有待證抑制劑，療效有待證實(shí)實(shí) Karp 用用VEGF 單抗單抗Bevacizumab、阿糖胞苷、阿糖胞苷、米托蒽醌序貫治療米托蒽醌序貫治療48例成人難治或復(fù)發(fā)例成人難治或復(fù)發(fā)AML，48%有效，有效，33%CR 反應(yīng)停反應(yīng)停 存在的問(wèn)題和展望存在的問(wèn)題和展望*療效不一療效不一,有的還不滿意有的還不滿意.原因是原因是:M3,CML的基因改變及的基因改變及其所形成的融合基因或蛋白比較單一其所形成的融合基因或蛋白比較單一,靶點(diǎn)明確靶點(diǎn)明確,故靶故靶向治療有效，多數(shù)白血病的致病基因或機(jī)制尚不清楚向治療有效，多數(shù)白血病的致病基因或機(jī)制尚不清楚,有些基因表達(dá)雖搞有些基因表達(dá)雖搞(如如FLT-3,RAS,c-Kit),但可能是繼發(fā)但可能是繼發(fā)的的,而非關(guān)鍵的而非關(guān)鍵的.如如44%的的M2b有有c-Kit 基因突變基因突變.近