計算化學方法確定天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型

1、計算化學方法確定天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型計算化學方法確定天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型天然產(chǎn)物絕對天然產(chǎn)物絕對構(gòu)型確定方法構(gòu)型確定方法存在問題存在問題計算化學方法計算化學方法的計算內(nèi)容的計算內(nèi)容單晶獲得并非絕對單晶獲得并非絕對需要手性中心為仲羥基需要手性中心為仲羥基需要有參考化合物需要有參考化合物X-ray單晶衍射單晶衍射衍生化的衍生化的NMR（如（如Mosher法）法）旋光值和旋光值和CD譜譜CD譜譜旋光值旋光值NMR數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)VCD譜譜計算計算ECD，VCD和和OR的比較的比較適用對象適用對象波長范波長范圍圍樣品量樣品量計算量計算量缺點缺點OR所有手性化合所有手性化合物物589.6 nm110 mg計算激發(fā)態(tài)的性

2、計算激發(fā)態(tài)的性質(zhì)，精度要求非質(zhì)，精度要求非常高，計算量龐常高，計算量龐大，耗時。大，耗時。柔性化合物中，當出現(xiàn)柔性化合物中，當出現(xiàn)不同構(gòu)象間的結(jié)果相反不同構(gòu)象間的結(jié)果相反時不適用。時不適用。ECD含含UV/Vis發(fā)色發(fā)色團的化合物團的化合物200400 nmsub-g計算激發(fā)態(tài)性質(zhì)，計算激發(fā)態(tài)性質(zhì)，精度略低于精度略低于OR。不適用于不含發(fā)色團的不適用于不含發(fā)色團的化合物；化合物；柔性化合物的計算量非柔性化合物的計算量非常大。常大。VCD不需要結(jié)構(gòu)中不需要結(jié)構(gòu)中含有含有UV/Vis發(fā)發(fā)色團色團9002000 cm-110 mg只需計算電子基只需計算電子基態(tài)的性質(zhì)，相對態(tài)的性質(zhì)，相對簡單。簡單。樣

3、品量大，采集時間長樣品量大，采集時間長(1 h)，只能通過計算，只能通過計算的方法確定絕對構(gòu)型。的方法確定絕對構(gòu)型。手性分子的旋光性手性分子的旋光性n手性分子的旋光性主要變現(xiàn)為對左右偏振光的影響，主手性分子的旋光性主要變現(xiàn)為對左右偏振光的影響，主要有以下幾個方面要有以下幾個方面1. 旋轉(zhuǎn)角度改變旋轉(zhuǎn)角度改變旋光值（旋光值（OR）。）。2. 摩爾吸收系數(shù)的差別（按照吸收光的波長范圍的不同又可分為摩爾吸收系數(shù)的差別（按照吸收光的波長范圍的不同又可分為兩種情況）兩種情況）2.1 可見和紫外光的吸收（與分子內(nèi)電子能級躍遷有關(guān)）可見和紫外光的吸收（與分子內(nèi)電子能級躍遷有關(guān)）ECD。2.2 紅外光的吸收（

4、與分子振動和轉(zhuǎn)動有關(guān)）紅外光的吸收（與分子振動和轉(zhuǎn)動有關(guān)）VCD。3. 散射截面的差別散射截面的差別拉曼光譜（拉曼光譜（ROA）。）。旋光性的計算旋光性的計算n光與分子的相互作用可引起分子從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，而電子光與分子的相互作用可引起分子從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，而電子躍遷的一階導數(shù)為電偶極矩躍遷的一階導數(shù)為電偶極矩( )躍遷過程，其二階導數(shù)為磁偶極躍遷過程，其二階導數(shù)為磁偶極矩矩( )和電四極矩和電四極矩( )躍遷過程。躍遷過程。n旋光性計算：以量子力學為基礎(chǔ)，采用各種簡化模型，將這三旋光性計算：以量子力學為基礎(chǔ)，采用各種簡化模型，將這三個物理量近似的依附與分子中的原子、化學鍵或整個分子上個物

5、理量近似的依附與分子中的原子、化學鍵或整個分子上（而有所謂的原子模型，鍵模型和分子軌道模型），然后通過（而有所謂的原子模型，鍵模型和分子軌道模型），然后通過相應的公式計算旋光值，相應的公式計算旋光值，CD，VCD或或ROA譜。譜。umQ計算公式計算公式nORnECDnVCD一般計算過程一般計算過程1.構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索 （MM 和和 QM方法）方法）2.各個構(gòu)象的小基組優(yōu)化和能量計算各個構(gòu)象的小基組優(yōu)化和能量計算3.結(jié)合能量和結(jié)合能量和NOE實驗的結(jié)果確定最可能的一系列構(gòu)象實驗的結(jié)果確定最可能的一系列構(gòu)象4.進一步采用大基組進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量計算進一步采用大基組進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量計算5.將以上得

6、到的構(gòu)象進行將以上得到的構(gòu)象進行各種分子性質(zhì)的計算各種分子性質(zhì)的計算6.根據(jù)根據(jù)Boltzmann Weighting進行權(quán)重分析，并擬合得到最終的分子進行權(quán)重分析，并擬合得到最終的分子性質(zhì)（如旋光值等）性質(zhì)（如旋光值等）7.將得到的計算結(jié)果與實驗結(jié)果進行比較判斷將得到的計算結(jié)果與實驗結(jié)果進行比較判斷獲取初始結(jié)構(gòu)獲取初始結(jié)構(gòu)nChemOfficen晶體結(jié)構(gòu)晶體結(jié)構(gòu)nGaussviewnHyperChemnSybyl輸入文件中的分子坐標輸入文件中的分子坐標n獲取方式：獲取方式：n晶體數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化晶體數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化n通過標準鍵長、鍵角、二面角等數(shù)據(jù)直接錄通過標準鍵長、鍵角、二面角等數(shù)據(jù)直接錄入入n通過分子圖

7、形軟件獲取通過分子圖形軟件獲取n分子坐標的形式：分子坐標的形式：n笛卡爾坐標笛卡爾坐標n內(nèi)坐標內(nèi)坐標常見軟件中分子坐標的形式常見軟件中分子坐標的形式# HF/AM1 opt testH2O Gaussian 09 內(nèi)坐標內(nèi)坐標 0 1O 0 -7.948093 0.314000 0.000000H 0 -8.763889 -0.157000 0.000000H 0 -7.132297 -0.157000 -0.000000# opt am1 testH2O Gaussian 09 笛卡爾坐標笛卡爾坐標0 1 O H 1 0.94200006 H 1 0.94200006 2 120.00000

8、424HETATM 1 O 1 -7.948 0.314 0.000 OHETATM 2 H 1 -8.764 -0.157 0.000 HHETATM 3 H 1 -7.132 -0.157 -0.000 HCONECT 1 2 3CONECT 2 1CONECT 3 1ENDforcefield mm+sys 0 0 1view 40 1.5542 54.41691 15.58309 0.9138261 0.1261108 -0.3860284 -0.1219339 0.9919069 0.0353956 0.387368 0.01472454 0.9218076 0.59791 -0.1

9、6621 -55.244seed -1111mol 1atom 1 - O * - 0 -0.6093295 0.2390671 0 2 2 s 3 satom 2 - H * - 0 -0.7784256 0.3381924 0 1 1 s Hyperchematom 3 - H * - 0 -0.4489796 0.3440233 0 1 1 sendmol 1HETATM 1 O 1 -0.609 0.239 0.000CONECT 2 1CONECT 3 1END Brookhaven PDB 1. 構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索n構(gòu)象構(gòu)象(conformation)：在沒有改變化學鍵的條件下發(fā)生的

10、分子形態(tài)變：在沒有改變化學鍵的條件下發(fā)生的分子形態(tài)變化，可以是單鍵旋轉(zhuǎn)而形成原子空間排列狀態(tài)變化?；梢允菃捂I旋轉(zhuǎn)而形成原子空間排列狀態(tài)變化。n在實際體系中，化合物分子以無數(shù)個構(gòu)象體在實際體系中，化合物分子以無數(shù)個構(gòu)象體(conformers)存在，且處于存在，且處于快速平衡狀態(tài)?？焖倨胶鉅顟B(tài)。n影響構(gòu)象狀態(tài)的因素：單鍵旋轉(zhuǎn)時的扭轉(zhuǎn)張力、角張力、立體張力，未影響構(gòu)象狀態(tài)的因素：單鍵旋轉(zhuǎn)時的扭轉(zhuǎn)張力、角張力、立體張力，未結(jié)合基團間的氫鍵、偶極、共軛等作用。結(jié)合基團間的氫鍵、偶極、共軛等作用。n構(gòu)象異構(gòu)體之間的能量差約為：構(gòu)象異構(gòu)體之間的能量差約為：442 KJ/mol。n優(yōu)勢構(gòu)象優(yōu)勢構(gòu)象：能量

11、較低且在平衡體系中比例較高的構(gòu)象。：能量較低且在平衡體系中比例較高的構(gòu)象。n禁阻構(gòu)象禁阻構(gòu)象：能量上不可能存在的構(gòu)象。：能量上不可能存在的構(gòu)象。1. 構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索n勢能面勢能面(Potential Energy Surface)：由勢能對全部原子的可能位：由勢能對全部原子的可能位置所構(gòu)成的一個超平面，其中原子的位置可以用置所構(gòu)成的一個超平面，其中原子的位置可以用3N-6個坐標來表示。個坐標來表示。1. 構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索方法方法n分子力學方法分子力學方法(Molecular Mechanism, MM)n系統(tǒng)搜索法系統(tǒng)搜索法(Systematic search)n隨機搜索法隨機搜索法(Ran

12、dom search)n分子動力學方法分子動力學方法(Molecular Dynamics, MD)n模擬淬火法模擬淬火法 (Quenched Annealing)n模擬退火法模擬退火法 (Simulated Annealing)nMonte Carlo法法n量子化學方法量子化學方法(Quantum Chemistry, QC)n系統(tǒng)搜索法系統(tǒng)搜索法n鏈狀結(jié)構(gòu)部分：對任何可旋轉(zhuǎn)鍵，按照一定間隔的二面角旋鏈狀結(jié)構(gòu)部分：對任何可旋轉(zhuǎn)鍵，按照一定間隔的二面角旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) （grid search）。）。n環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分：斷開其中的一根鍵，再按照鏈狀的搜索方法環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分：斷開其中的一根鍵，再按照鏈狀的搜索方

13、法進行搜索，最后將做的構(gòu)象根據(jù)斷開鍵處兩個原子間距是否進行搜索，最后將做的構(gòu)象根據(jù)斷開鍵處兩個原子間距是否能成鍵作為篩選標準。能成鍵作為篩選標準。n對于環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分和鏈狀結(jié)構(gòu)的搜索，在不同的計算軟件中都做對于環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分和鏈狀結(jié)構(gòu)的搜索，在不同的計算軟件中都做了相應的較多優(yōu)化，例如檢查空間位阻、拐角擺動算法、采用固了相應的較多優(yōu)化，例如檢查空間位阻、拐角擺動算法、采用固定模板搜索、對稱性限制等，從而加快搜索時間，提高搜索效率。定模板搜索、對稱性限制等，從而加快搜索時間，提高搜索效率。n常用軟件：常用軟件：MULTIC, CONFLEX, CONFIRM, SYBYL。n隨機搜索法隨機搜索法n理

14、論上只要搜索足夠的數(shù)目，可以得到全理論上只要搜索足夠的數(shù)目，可以得到全局極小。局極小。n主要三步驟：主要三步驟：n選取初始構(gòu)象：一般選擇已優(yōu)化好的構(gòu)象，選取初始構(gòu)象：一般選擇已優(yōu)化好的構(gòu)象，或者是上次找到的最低能構(gòu)象?；蛘呤巧洗握业降淖畹湍軜?gòu)象。n改變分子坐標：可通過改變笛卡爾坐標的改變分子坐標：可通過改變笛卡爾坐標的XYZ坐標的值和改變內(nèi)坐標的角度這兩種坐標的值和改變內(nèi)坐標的角度這兩種方式來實現(xiàn)。方式來實現(xiàn)。n停止搜索：其標準為沒有新構(gòu)象產(chǎn)生，即停止搜索：其標準為沒有新構(gòu)象產(chǎn)生，即同一構(gòu)象產(chǎn)生多次時即可停止。同一構(gòu)象產(chǎn)生多次時即可停止。n常用軟件：常用軟件：RIPS, MCMM, Ceriu

15、s2n模擬淬火法模擬淬火法n高溫動力學和能量優(yōu)化結(jié)合的方法，使用高溫動力學和能量優(yōu)化結(jié)合的方法，使用MD可升到高溫可升到高溫(6001200K)，從而克，從而克服分子各構(gòu)象間的勢壘，是分子在各種可能的構(gòu)象中自由轉(zhuǎn)化。服分子各構(gòu)象間的勢壘，是分子在各種可能的構(gòu)象中自由轉(zhuǎn)化。n具體設(shè)置：具體設(shè)置：n升溫過程：升溫過程：510 psn高溫下模擬時間：高溫下模擬時間：100 psn過程：過程：n選擇力場，構(gòu)建分子選擇力場，構(gòu)建分子n設(shè)置分子動力學參數(shù)設(shè)置分子動力學參數(shù)n設(shè)置保存的文件設(shè)置保存的文件 (Snapshots)n設(shè)置監(jiān)視的內(nèi)容設(shè)置監(jiān)視的內(nèi)容n開始運行，監(jiān)視內(nèi)容保存為開始運行，監(jiān)視內(nèi)容保存為C

16、SV文件文件n運行結(jié)束，使用回放功能運行結(jié)束，使用回放功能 (playback) 觀看結(jié)果觀看結(jié)果n選擇存儲的數(shù)據(jù)進行優(yōu)化選擇存儲的數(shù)據(jù)進行優(yōu)化n總結(jié)結(jié)果總結(jié)結(jié)果n模擬退火法模擬退火法n為了克服模擬淬火動力容易陷入?yún)^(qū)域極小點的缺陷，為了克服模擬淬火動力容易陷入?yún)^(qū)域極小點的缺陷，可將升高的體系溫度降至室溫或更低的溫度可將升高的體系溫度降至室溫或更低的溫度 (0K)，從，從而可以得到能量相對比較低的極小值。而可以得到能量相對比較低的極小值。n再將得到的構(gòu)象進行優(yōu)化從而得到近似全局極小。再將得到的構(gòu)象進行優(yōu)化從而得到近似全局極小。n對溶液的模擬采用周期性邊界條件方法進行處理。對溶液的模擬采用周期性邊

17、界條件方法進行處理。n常用軟件：常用軟件：HyperChem, GROMOS等等nMonte Carlo法法n基于給定溫度下的基于給定溫度下的Boltzmann分布所得到的隨機數(shù)值來抽樣檢測分布所得到的隨機數(shù)值來抽樣檢測相空間，以概率統(tǒng)計理論為基礎(chǔ)，以隨機抽樣為主要手段。首相空間，以概率統(tǒng)計理論為基礎(chǔ)，以隨機抽樣為主要手段。首先建立一個概率先建立一個概率(或隨機過程或隨機過程)模型，使它的參數(shù)等于問題的解。模型，使它的參數(shù)等于問題的解。然后通過對模型然后通過對模型(或過程或過程)的抽樣試驗來獲得有關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計特征的抽樣試驗來獲得有關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計特征解的近似值及精度估計。解的近似值及精度估計。Mo

18、nt Carlo模擬常用來計算一個分子模擬常用來計算一個分子或分子體系的平均熱力學性質(zhì)，并可擴展到研究分子結(jié)構(gòu)以及或分子體系的平均熱力學性質(zhì)，并可擴展到研究分子結(jié)構(gòu)以及液體液體/溶液的平衡性質(zhì)。溶液的平衡性質(zhì)。n如一個分子，隨機選取其某一個構(gòu)象角可得到許多可能的構(gòu)象，如一個分子，隨機選取其某一個構(gòu)象角可得到許多可能的構(gòu)象，如果取樣足夠多，則可以用如果取樣足夠多，則可以用Boltzmann分布來驗證，給出統(tǒng)計的分布來驗證，給出統(tǒng)計的結(jié)果結(jié)果構(gòu)象搜索的意義構(gòu)象搜索的意義起因：由于起因：由于NMR信號裂分現(xiàn)象的存在，推測該結(jié)構(gòu)在溶液中以多種構(gòu)象形式存在。信號裂分現(xiàn)象的存在，推測該結(jié)構(gòu)在溶液中以多種構(gòu)

19、象形式存在。構(gòu)象分析構(gòu)象分析: 軟件：軟件：Gaussian 03 方法：方法：b3lyp/6-31g(d) 初始構(gòu)象：單晶結(jié)構(gòu)初始構(gòu)象：單晶結(jié)構(gòu)Y T, Di, et al. Org. Lett., 2007, 9(7): 1355-1358找到了三個穩(wěn)定的構(gòu)象：找到了三個穩(wěn)定的構(gòu)象：椅式椅式-半椅式半椅式 (CTC)椅式椅式-椅式椅式 (CC)船式船式-半椅式半椅式 (BHC) 并結(jié)合并結(jié)合Boltzmann 權(quán)重分析，得到其權(quán)重分析，得到其相對含量分別為：相對含量分別為：37%，37%和和26%。還找到了兩個過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)：還找到了兩個過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)：TS1 (CTC-CC)TS2 (CC-

20、BHC)Y T, Di, et al. Org. Lett., 2007, 9(7): 1355-13582. 分子性質(zhì)計算分子性質(zhì)計算方法方法n分子力學方法分子力學方法n用經(jīng)典物理定律預測分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)用經(jīng)典物理定律預測分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)nMM3，HyperChem，Quanta，Sybyl。n電子結(jié)構(gòu)理論電子結(jié)構(gòu)理論n量子力學為計算基礎(chǔ)，通過求解薛定諤方程得到分子的能量及其相關(guān)性質(zhì)。量子力學為計算基礎(chǔ)，通過求解薛定諤方程得到分子的能量及其相關(guān)性質(zhì)。n包含三種主要的方法包含三種主要的方法n半經(jīng)驗方法半經(jīng)驗方法 (AM1)n從頭計算方法從頭計算方法 (HF)n密度泛函方法密度泛函方法 (B3L

21、YP、BH&HLYP、PBE0)2. 分子性質(zhì)計算分子性質(zhì)計算基組基組n基組：描述分子軌道的函數(shù)。基組：描述分子軌道的函數(shù)。n理論上基組越大，計算結(jié)果就越精確，但同時需要的計算量也將成倍增加。理論上基組越大，計算結(jié)果就越精確，但同時需要的計算量也將成倍增加。n基組的種類：基組的種類：n最小基組最小基組(STO-3G)：精度相對差，但計算量小，適合大分子體系。：精度相對差，但計算量小，適合大分子體系。n劈裂價鍵基組劈裂價鍵基組(3-21G、6-31G)：使用多于一個基函數(shù)來表示一個原子軌道。：使用多于一個基函數(shù)來表示一個原子軌道。n極化基組極化基組(6-31G*)：便于強共軛體系計算而引

22、入的更高能級原子軌道所對應的波函數(shù)。：便于強共軛體系計算而引入的更高能級原子軌道所對應的波函數(shù)。n彌散基組彌散基組(6-311+G)：用于研究非鍵相互作用較強的體系，就是在劈裂基組中引入彌散：用于研究非鍵相互作用較強的體系，就是在劈裂基組中引入彌散函數(shù)形成。函數(shù)形成。n高角動量基組：對極化基組的進一步擴大，通過添加高能級原子軌道所對應的基函數(shù)，高角動量基組：對極化基組的進一步擴大，通過添加高能級原子軌道所對應的基函數(shù)，通常用在電子相關(guān)方法中描述電子間相互作用。通常用在電子相關(guān)方法中描述電子間相互作用。VCDECDOR基組基組6-31G*6-31G*6-31G(d)6-311+G(2d,2p)6

23、-31G*aug-cc-pVDZAug-cc-pVTZAug-cc-pVDZ6-311+G(2d,2p)應用實例一旋光值計算旋光值計算兩種可能的構(gòu)型：兩種可能的構(gòu)型：1R, 5S, 8S, 9S, 10S1S, 5R, 8R, 9R, 10R構(gòu)象分析：構(gòu)象分析：Gaussian 03, DFT結(jié)果：分別得到結(jié)果：分別得到8個構(gòu)象個構(gòu)象結(jié)構(gòu)優(yōu)化：結(jié)構(gòu)優(yōu)化： b3lyp/aug-cc-pVDZ b3lyp/6-31G*旋光計算：旋光計算：Gaussian 03 b3lyp/aug-cc-pVDZ/b3lyp/6-31G*結(jié)果統(tǒng)計：結(jié)果統(tǒng)計：P. J. Stephens, et al. J. Nat

24、. Prod., 2008, 71, 285-288應用實例二應用實例二CD譜計算譜計算鏈黑菌素鏈黑菌素 streptonigrin rufochromomycin bruneomycin Streptomyces flocculusStreptomyces rufochromogenesStreptomyces chinatuesP-configuration1981年年1997年年 M-configurationCD譜計算過程譜計算過程(M)-1(P)-1構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索PM31536個構(gòu)象個構(gòu)象限定能量范圍限定能量范圍 3 kcal/mol390個構(gòu)象個構(gòu)象CNDO/S OM2390個個CD譜譜BoltzmannweightedOverall CD譜譜CD譜計算過程的優(yōu)化譜計算過程的優(yōu)化(M)-1(P)-1構(gòu)象搜索構(gòu)象搜索PM31536個構(gòu)象個構(gòu)象限定能量范圍限定能量范圍 3 kcal/mol390個構(gòu)象個構(gòu)象CNDO/S OM2390個個CD譜譜BoltzmannweightedOverall CD譜譜分析分析三種三種CD譜譜DFT優(yōu)化優(yōu)