抗菌藥物PK-PD與臨床應(yīng)用研究

1、全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理利用培訓(xùn) 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究研究與臨床應(yīng)用與臨床應(yīng)用王王 睿睿解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院細(xì)細(xì) 菌菌人人 體體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體人體-致病菌是致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素

2、相互關(guān)系的重要依據(jù)）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對過去對PK與與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。 內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介 一、一、 抗菌藥物的藥代動力學(xué)抗菌藥物的藥代動力學(xué) (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學(xué)二、抗菌藥物藥效學(xué) (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù) 四、四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案對不同類抗

3、菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義的指導(dǎo)意義一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度血藥峰濃度(Cmax)等。等。2.分布：分布： 表觀分布容積表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系?；闹饕赶?。4.排泄：排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期主要參數(shù)為：血漿消

4、除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率藥物清除率(CL)。 0.00.51.01.52.02.53.03.54.0010203040時(shí)間(h)血藥濃度(mgL-1)對照組試驗(yàn)組 24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度后血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線 二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)1、MIC、MBC 通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示來表示 MBC與與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.

5、累積抑菌百分率累積抑菌百分率 以以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度物效價(jià)強(qiáng)度。圖圖 濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率累積抑菌率（%）3、殺菌曲線、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。曲線。

6、曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。和持續(xù)時(shí)間?？股貧⒕€抗生素殺菌曲線4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指數(shù)指數(shù)=MICA藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICA藥單用藥單用+MICB藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICB藥單用藥單用FIC0.5-1 相加效應(yīng)相加效應(yīng)FIC1-2 無關(guān)效應(yīng)無關(guān)效應(yīng)FIC2 拮抗效應(yīng)拮抗效應(yīng)左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=

7、30n=30）濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線注：注：左氧沙星單用，左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用 抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。5. 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAE）TcfuPAE對照組對照組實(shí)實(shí)驗(yàn)組驗(yàn)組Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時(shí)表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1 lg的時(shí)間的

8、時(shí)間 PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于必須高于MIC水平的給藥模式水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE） 指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時(shí)間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時(shí)間較長的主要機(jī)制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;

9、12 (Suppl 1): 6-8 服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7 MPC-防細(xì)菌變異濃度防細(xì)菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)

10、耐藥突變?？赡艹霈F(xiàn)耐藥突變。三、抗菌藥物三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。動態(tài)過程。 抗菌藥物抗菌藥物P

11、K/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一學(xué)參數(shù)合二為一 ?？咕幬锼幋鷦恿W(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖圖我室所做研究內(nèi)容我室所做研究內(nèi)容圖圖1.加替沙星殺菌曲線加替沙星殺菌曲線 圖圖2.阿米卡星殺菌曲線阿米卡星殺菌曲線 圖圖3.哌拉哌拉西林殺菌曲線殺菌曲線 一、一、PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性

12、，其殺卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處處. 濃度依賴性藥物濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。藥物尤應(yīng)注意。用于評價(jià)濃度性藥物

13、殺菌作用的參數(shù)主要有：用于評價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等等 SBA或FBA 指給藥后可以殺滅指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是成反比，是反映反映PK/PD的綜合參數(shù)。的綜合參數(shù)。 研究表明研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于應(yīng)大于8，臨床，臨床治療方有效。治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水

14、、膽汁、胰液、可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版第一版.人民軍醫(yī)出版社，人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AUIC指給藥指給藥24h內(nèi)的內(nèi)的AUC與與MIC比值比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的桿菌的AUIC應(yīng)至

15、應(yīng)至少少125 SIT -1 h ，對對G+球菌分為球菌分為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至至8-10之間，之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。臨床才能達(dá)到較高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86時(shí)間依賴性藥物時(shí)間依賴性藥物 -內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺

16、類等。 抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價(jià)參數(shù)為與峰濃度關(guān)系較小，主要評價(jià)參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時(shí)間依賴性藥物時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)大于給藥間隔時(shí)間的間的50%，臨床療效較好。，臨床療效較好。時(shí)間依賴性且時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物 阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價(jià)指標(biāo)：主要評價(jià)指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟

17、康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。可獲得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì) 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合相結(jié)合的原則給藥。的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日紅霉素

18、、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義1、氨基糖苷類藥物、氨基糖苷類藥物PK/PD研究研究 氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來來PK/

19、PD研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。較安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、提高抗菌活性、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與與臨床療效呈正相關(guān)。臨床療效呈正相關(guān)。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高在日劑量不變

20、的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的的Cmax，使使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低腎毒性、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性降低耳毒性 Fishma

21、n D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475氨基糖苷類對氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點(diǎn)，性的特點(diǎn)，當(dāng)當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到達(dá)到812時(shí)，臨床有效率高達(dá)時(shí)，臨床有效率高達(dá)90，提示可通過增加給藥劑量來，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。提高臨床療效。 右圖右圖 Qd 組第組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（號豚鼠左耳第一回

22、掃描電鏡（1700倍）外毛細(xì)胞局限的散在缺失倍）外毛細(xì)胞局限的散在缺失左圖左圖 正常對照組第正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（2200倍）倍）Bid 組第組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（1110倍）外毛細(xì)胞廣泛的倍）外毛細(xì)胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細(xì)胞。散在缺失，累及第二排和第三排外毛細(xì)胞。2、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究研究 圖圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細(xì)菌清除率與臨床治愈率及細(xì)菌清除率 時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線 3、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時(shí)間超過值維持時(shí)間超過50%給藥間隔時(shí)間，其細(xì)給藥間隔時(shí)間，其細(xì)菌清除