抗菌藥物PK-PD與臨床應(yīng)用研究

1、全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理利用培訓(xùn) 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究研究與臨床應(yīng)用與臨床應(yīng)用王王 睿睿解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院細(xì)細(xì) 菌菌人人 體體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體人體-致病菌是致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素

2、相互關(guān)系的重要依據(jù)）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對(duì)過去對(duì)PK與與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。 內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介 一、一、 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學(xué)二、抗菌藥物藥效學(xué) (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù) 四、四、PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案對(duì)不同類抗

3、菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義的指導(dǎo)意義一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度血藥峰濃度(Cmax)等。等。2.分布：分布： 表觀分布容積表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。化的主要酶系。4.排泄：排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期主要參數(shù)為：血漿消

4、除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率藥物清除率(CL)。 0.00.51.01.52.02.53.03.54.0010203040時(shí)間(h)血藥濃度(mgL-1)對(duì)照組試驗(yàn)組 24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度后血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線 二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái))1、MIC、MBC 通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示來表示 MBC與與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.

5、累積抑菌百分率累積抑菌百分率 以以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度物效價(jià)強(qiáng)度。圖圖 濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率累積抑菌率（%）3、殺菌曲線、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。曲線。

6、曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度復(fù)再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。和持續(xù)時(shí)間?？股貧⒕€抗生素殺菌曲線4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指數(shù)指數(shù)=MICA藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICA藥單用藥單用+MICB藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICB藥單用藥單用FIC0.5-1 相加效應(yīng)相加效應(yīng)FIC1-2 無關(guān)效應(yīng)無關(guān)效應(yīng)FIC2 拮抗效應(yīng)拮抗效應(yīng)左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（n=

7、30n=30）濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線注：注：左氧沙星單用，左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用 抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。5. 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAE）TcfuPAE對(duì)照組對(duì)照組實(shí)實(shí)驗(yàn)組驗(yàn)組Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組恢復(fù)對(duì)數(shù)生長期時(shí)表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組恢復(fù)對(duì)數(shù)生長期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1 lg的時(shí)間的

8、時(shí)間 PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于必須高于MIC水平的給藥模式水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE） 指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時(shí)間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時(shí)間較長的主要機(jī)制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;

9、12 (Suppl 1): 6-8 服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7 MPC-防細(xì)菌變異濃度防細(xì)菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)

10、耐藥突變?？赡艹霈F(xiàn)耐藥突變。三、抗菌藥物三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程。動(dòng)態(tài)過程。 抗菌藥物抗菌藥物P

11、K/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一學(xué)參數(shù)合二為一 。抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖圖我室所做研究內(nèi)容我室所做研究內(nèi)容圖圖1.加替沙星殺菌曲線加替沙星殺菌曲線 圖圖2.阿米卡星殺菌曲線阿米卡星殺菌曲線 圖圖3.哌拉哌拉西林殺菌曲線殺菌曲線 一、一、PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對(duì)注：從三種藥物不同濃度對(duì)E. coli ATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性

12、，其殺卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處處. 濃度依賴性藥物濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物

13、殺菌作用的參數(shù)主要有：用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等等 SBA或FBA 指給藥后可以殺滅指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是成反比，是反映反映PK/PD的綜合參數(shù)。的綜合參數(shù)。 研究表明研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于應(yīng)大于8，臨床，臨床治療方有效。治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水

14、、膽汁、胰液、可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè)、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版第一版.人民軍醫(yī)出版社，人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AUIC指給藥指給藥24h內(nèi)的內(nèi)的AUC與與MIC比值比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的桿菌的AUIC應(yīng)至

15、應(yīng)至少少125 SIT -1 h ，對(duì)對(duì)G+球菌分為球菌分為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至至8-10之間，之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。臨床才能達(dá)到較高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86時(shí)間依賴性藥物時(shí)間依賴性藥物 -內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺

16、類等。 抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時(shí)間依賴性藥物時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)大于給藥間隔時(shí)間的間的50%，臨床療效較好。，臨床療效較好。時(shí)間依賴性且時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物 阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟

17、康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效?？色@得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì) 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合相結(jié)合的原則給藥。的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日紅霉素

18、、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 四. PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義1、氨基糖苷類藥物、氨基糖苷類藥物PK/PD研究研究 氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來來PK/

19、PD研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。較安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、提高抗菌活性、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與與臨床療效呈正相關(guān)。臨床療效呈正相關(guān)。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高在日劑量不變

20、的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的的Cmax，使使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低腎毒性、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性降低耳毒性 Fishma

21、n D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475氨基糖苷類對(duì)氨基糖苷類對(duì)236例革蘭陰性桿菌感染的患者例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點(diǎn)，性的特點(diǎn)，當(dāng)當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到達(dá)到812時(shí)，臨床有效率高達(dá)時(shí)，臨床有效率高達(dá)90，提示可通過增加給藥劑量來，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。提高臨床療效。 右圖右圖 Qd 組第組第5號(hào)豚鼠左耳第一回掃描電鏡（號(hào)豚鼠左耳第一回

22、掃描電鏡（1700倍）外毛細(xì)胞局限的散在缺失倍）外毛細(xì)胞局限的散在缺失左圖左圖 正常對(duì)照組第正常對(duì)照組第7號(hào)豚鼠左耳第一回掃描電鏡（號(hào)豚鼠左耳第一回掃描電鏡（2200倍）倍）Bid 組第組第6號(hào)豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（號(hào)豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（1110倍）外毛細(xì)胞廣泛的倍）外毛細(xì)胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細(xì)胞。散在缺失，累及第二排和第三排外毛細(xì)胞。2、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究研究 圖圖 環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細(xì)菌清除率與臨床治愈率及細(xì)菌清除率 時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。不同濃度的頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線不同濃度的頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線 3、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對(duì)如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對(duì)化膿性金黃色葡萄球菌的化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時(shí)間超過值維持時(shí)間超過50%給藥間隔時(shí)間，其細(xì)給藥間隔時(shí)間，其細(xì)菌清除