心肌標(biāo)志物的分類和臨床應(yīng)用

1、心肌標(biāo)志物的分類和臨床應(yīng)用心肌標(biāo)志物的發(fā)展簡(jiǎn)介急性心肌損傷、慢性心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病。從50年代以來(lái)，動(dòng)態(tài)測(cè)定一些代謝酶活性一直是診斷急性心肌梗死(acute myocardial infarction , AMI)的金標(biāo)準(zhǔn)。但這些酶并不是心肌所特有，在人體的其他器官和肌肉 中也大量存在，除 AMI外，因運(yùn)動(dòng)、炎癥也可引起升高，而且這些心肌酶的分子量較大，從壞死組織進(jìn)入血液較一些小分子物質(zhì)慢，而且 酶的活性時(shí)間短，其窗口時(shí)間也短，對(duì)臨床診斷的幫助價(jià)值常因此而受到限制。由于酶活性檢測(cè)對(duì)輔助診斷心肌損傷的敏感性和特異性較差，特別是當(dāng)心電圖(electroc

2、ardiogram , ECG改變不明顯或?yàn)闊o(wú) Q波的心肌梗死(MI)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌炎或中毒性心肌損傷及 伴有腎功能衰竭、多器官功能不全或伴骨骼肌損傷等疾病時(shí)，更難以準(zhǔn)確診斷。而對(duì)于心力衰竭患者而言，過(guò)去一直沒(méi)有一項(xiàng)很好的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)用于評(píng)價(jià)心力衰竭程度，而僅依賴心電圖、超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振等。由于心力衰竭的患病率和死亡率極高，且近年來(lái)一直呈上升趨勢(shì)，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防心力衰竭進(jìn)一步加重具有非常重要的臨床價(jià)值。近幾年來(lái)，一些新的具有高度特異性和敏感性的心肌標(biāo)志物檢測(cè)指標(biāo)已較為普遍地用于臨床實(shí)驗(yàn)室診斷，如肌鈣蛋白T或I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶(isoenzyme of creatine

3、 kinase containingM and B subunits , CK-MB、B型尿鈉肽、超敏 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein , CRP等。對(duì)這些新的心肌標(biāo)志物的正確應(yīng)用為臨床 準(zhǔn)確診斷、鑒別診斷和判斷治療效果起到了革命性的作用。由于這些新的指標(biāo)是近幾年才開(kāi)始在國(guó)內(nèi)逐步普及應(yīng)用，因此掌握與之相關(guān)的生物學(xué)特點(diǎn)，是臨床對(duì)其合理運(yùn)用和選擇的前提條件。心肌損傷標(biāo)志物的類型及應(yīng)用1 .心肌標(biāo)志物的類型：心肌損傷標(biāo)志物主要有肌鈣蛋白T (troponin T)、肌鈣蛋白I (troponin I )、肌酸激酶同工酶質(zhì)量(CK-MEmass)和肌紅蛋白(myoglobin )。肌

4、鈣蛋白由3個(gè)亞單位組成，它們各自有獨(dú)立的結(jié)構(gòu)和不同的調(diào)節(jié)作用，心肌肌鈣蛋白在鈣離子參與 下調(diào)節(jié)介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白之間的相互反應(yīng)，從而維持心肌的舒張與收縮。在心肌細(xì)胞膜完整時(shí)，心肌肌鈣蛋白不會(huì)透出細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)，只有當(dāng)心肌細(xì)胞膜破壞時(shí)，肌鈣蛋白才能釋放入血。其血循環(huán)中肌鈣蛋白的濃度與心肌受損的程序呈正比，且具有長(zhǎng)達(dá)15d的半衰期，是回顧性檢測(cè)的最佳指標(biāo)。CK為細(xì)胞內(nèi)重要的能量代謝酶，分布廣泛，以肌細(xì)胞中最多，由二個(gè)亞基組成二聚體；CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞的外漿層，一直是臨床診斷心肌損傷的心肌酶譜中最具特異性的酶，但長(zhǎng)期以來(lái)用免疫抑制法測(cè)定酶活性的干擾因素很多，檢測(cè)的敏感性、特異性均大受

5、影響，現(xiàn)由美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦用化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定CK-MB的質(zhì)量可不受酶活性的影響，直接檢測(cè)CK-M盼子的濃度，可更加敏感、特異地為臨床提供幫助。因其為小分子物質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量17000CK-MB mass或cTnI/cTnT更快。但因肌紅肌紅蛋白主要存于橫紋肌(心肌、骨骼肌)細(xì)胞中，在細(xì)胞膜的氧化功能中具有重要作用 18000),當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)， Mb是最早進(jìn)入血液的生物的標(biāo)志物，其擴(kuò)散入血的速度比 蛋白在骨骼肌中也有表達(dá)，故骨骼肌損傷時(shí)也可有大量肌紅蛋白釋放，其不具有心肌特異性。2 .心肌損傷時(shí)心肌標(biāo)志物的正確選擇：美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)的建議認(rèn)為，肌紅蛋白是用于心肌損傷的

6、最佳早期標(biāo)志物。由于其為小分子物質(zhì)，在急性心肌梗死(AMI)時(shí)可快速入血，故在 AMI發(fā)生的1.56 h內(nèi)，通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)二次血清肌紅蛋白水平可早期診斷是否有急性心肌梗死發(fā)生。如第二次檢測(cè)值明顯高于第一次檢測(cè)值，則具有極高的陽(yáng)性預(yù)報(bào)價(jià)值；如動(dòng)態(tài)檢測(cè)二次測(cè)定值間無(wú)差異，則具有100%的陰性預(yù)報(bào)價(jià)值，排除急性心肌梗死的可能性。但應(yīng)注意的是，嚴(yán)重休克、嚴(yán)重的廣泛性創(chuàng)傷、終末期腎功能不全、心肌炎、急性感染、肌炎或肌病時(shí)肌紅蛋白均可能升高。因而應(yīng)注意與急性心肌梗死進(jìn)行鑒別診斷。由于肌紅蛋白的窗口時(shí)間最短，僅為34d,故在疾病發(fā)生后該指標(biāo)不能用于回顧性分析OcTnI/cTnT被美國(guó)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)一致評(píng)為是

7、診斷急性心肌梗死的高特異性和高敏感性的確診標(biāo)志物。在心肌細(xì)胞損傷早期，游離于胞漿內(nèi)的cTnI/cTnT快速釋放出來(lái)，血清/血漿中水平在46h升高。隨著肌原纖維不斷崩解破壞，以固定形式存在的cTn不斷釋放，血清/血漿中cTn水平在AMI發(fā)生后814 h達(dá)高峰，12周后降至正常。由于 cTnI/cTnT具用心肌特異性，胸痛發(fā)生 4h后的患者，可 直接采用cTnI/cTnT檢測(cè)，其血清/血漿中水平升高具有診斷的特異性，AMI的早期診斷可為患者的治療贏得寶貴時(shí)間。對(duì)于一直不能通過(guò)心電圖改變，又能無(wú)臨床典型癥狀的微小心肌損傷患者，cTnI/cTnT的檢測(cè)是目前的最佳輔助診斷指標(biāo)。cTnI/cTnT除了用

8、于AMI的早期診斷外，尚可作為臨床溶栓治療后再灌注的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但也有學(xué)者建議，盡管溶栓治療后血漿中的 cTnI/cTnT水平因再灌注達(dá)到一個(gè)新的高峰值，但因其窗口時(shí)間較長(zhǎng)，不利于區(qū)分損傷時(shí)的峰值與治療后的峰值，故在溶栓治療前后選用CK-MB mass或肌紅蛋白的檢測(cè)作為判斷溶栓后治療效果的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能更佳。只要在溶栓治療開(kāi)始90 min后，CK-MBmass或肌紅蛋白值較治療前升高4倍以上，提示治療有效。因此，cTnI/cTnT在用于確定臨床診斷急性用心肌損傷的準(zhǔn)確性、對(duì)未及時(shí)應(yīng)診患者的后期回顧性診斷、區(qū)別同時(shí)有著骨骼肌和 心肌損傷時(shí)的心肌損傷程度、溶栓治療再灌注的療效評(píng)估、心臟手術(shù)時(shí)對(duì)心肌

9、損傷程度和修復(fù)的評(píng)估都是非常有用的、全新的確診性指標(biāo)。CK-MBmass檢測(cè)的敏感性和特異性都大大高于CK-MB性(activity )，故當(dāng)沒(méi)有開(kāi)展 cTnI或cTnT檢測(cè)時(shí)，可用 CK-MBmass協(xié)助臨床診斷，其對(duì)于診斷急性冠脈綜合征和評(píng)價(jià)心肌損傷程度，以及在敏感性和特異性方面都接近肌鈣蛋白。心力衰竭標(biāo)志物的應(yīng)用各種心臟疾病最終均可發(fā)展到心力衰竭。由于心力衰竭的發(fā)展比較緩慢，心臟是在各種病癥累積多年后，才漸漸失去其泵血能力和各方面功能的減弱及下降。而在心衰的早期，心臟功能的減退是依靠心臟所分泌的短肽激素來(lái)調(diào)節(jié)心臟的代償功能，故在臨床上往往不易出現(xiàn)癥狀。傳統(tǒng)診斷心衰的指標(biāo)為心臟超聲診斷，以

10、評(píng)價(jià)心臟左室的射血分?jǐn)?shù)了解心臟功能。近幾年，由美國(guó)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦使用的B型尿鈉肽(B-type brain natriuretic peptide, B-BNPJ),是目前唯一一個(gè)最好的用于評(píng)價(jià)心力衰竭的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，在歐洲心臟協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology , ESC 2001年的心衰診斷指南中心，已將其作為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目中的唯一指標(biāo)。B型尿鈉肽又稱腦尿鈉肽(Brain natriuretic peptide , BNP ,是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，同 時(shí)也存在于腦組織中。當(dāng)左心室功能不全時(shí)，由于心肌擴(kuò)張而快速合成

11、釋放入血，有助于調(diào)節(jié)心臟功能。心肌細(xì)胞所分泌的BNP先以108個(gè)氨基酸組成的前體形式存在，當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激時(shí)，在活化酶的作用下裂解為由76個(gè)氨基酸組成的無(wú)活性的直線多肽和32個(gè)氨基酸組成的活性環(huán)狀多肽，釋放入血循環(huán)，分別被稱為NT-proBNP和BNPNT-proBNP的生物學(xué)半衰期為 60120min,而B(niǎo)NPJ 20min。B-BNP的釋放與心衰程度密切相關(guān)，心衰程度加重，B-BNP的釋放增加。B-BNP的主要生物學(xué)作用是參與鈉調(diào)節(jié)，促進(jìn)尿鈉排泄和利尿，擴(kuò)張血管，維持血壓的動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使心輸出量增加?，F(xiàn)已發(fā)表的研究資料顯示，B-BNP水平與左心室射血分?jǐn)?shù)

12、有極好的負(fù)相關(guān)性，認(rèn)為B-BNP可作為左心室射血分?jǐn)?shù)的替代檢測(cè)指標(biāo)?，F(xiàn)有不同公司的檢測(cè)方法問(wèn)世，主要分為檢測(cè)外周血中NT-proBNP水平，或檢測(cè)BNP平。無(wú)論是檢測(cè) NT-proBNP還是BNP,在臨床應(yīng)用價(jià)值上都沒(méi)有太大差異。由于正常人血清/血漿B-BNP水平極低，故B-BNP水平的升高具有極好的診斷價(jià)值。B-BNP主要用于診斷心力衰竭、監(jiān)測(cè)病程進(jìn)展、對(duì)療效和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)用于AMI患者在治療后對(duì)其心室功能的恢復(fù)狀況進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)治療有效時(shí)，BNPK平可明顯下降，BNP/K平的持續(xù)升高或持續(xù)不降低，通常提示患者的心衰未得到糾正或正進(jìn)一步加重；在急診室對(duì)呼吸急促患者的鑒別診 斷，也可通過(guò)測(cè)

13、定B-BNP水平準(zhǔn)確篩選出非心衰患者引起的呼吸困難，由于其所具有的心肌特異性，B-BNP水平測(cè)定就具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值；BNP在用于心臟外科手術(shù)患者的術(shù)前心臟功能評(píng)價(jià)，也是一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)。國(guó)外許多研究也顯示，B-BNP用于對(duì)高危人群的篩查，具有重要的指導(dǎo)意義，如糖尿病、遺傳性心臟病、高血壓、既往心梗、風(fēng)濕性心臟病已行換瓣手術(shù)患者，都應(yīng)定期作B-BNP的檢測(cè)，及時(shí)了解心臟功能狀況。還有研究提示，B-BNP水平升高與高?；颊叩乃劳雎试黾雍驮俅巫≡褐委煹娘L(fēng)險(xiǎn)均呈高度相關(guān)，并認(rèn)為B-BNP檢測(cè)值比左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction , LVED和V

14、O2峰值更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。由于B-BNP是目前唯一最好的評(píng)價(jià)心衰的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其檢測(cè)快速、敏感、特異，檢測(cè)該指標(biāo)來(lái)幫助篩選是否需做超聲心動(dòng)圖，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)講，也是一個(gè)最好的節(jié)約方案。超敏CRWE冠心病危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)的作用冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化是一類嚴(yán)重危害人類健康、影響生活質(zhì)量的常見(jiàn)心血管疾病。隨著生活水平的提高， 其發(fā)生率也日趨增長(zhǎng)。 對(duì)這類疾病進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)，是維護(hù)人類健康的一項(xiàng)重要任務(wù)，用于評(píng)價(jià)冠心病危險(xiǎn)因素的指標(biāo)很多，除了臨床資料和遺傳資料以外， 尚有很多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如載脂蛋白（ apoprotein , APQ中的APO-A1 APO-EB HDL-G VLDL-C、LDL-

15、C等。近幾年，隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展， 一些新的檢測(cè)指標(biāo)也用于臨床，其中最具代表性的指標(biāo)為超敏CRP（hs-CRP> CRP由肝細(xì)胞合成（相對(duì)分子質(zhì)量為 100000144000）,正常情況下在血清/血漿中含量極低，而當(dāng)炎癥或組織損傷時(shí)CR咱量可成倍增加，被臨床作為炎癥及感染的最佳實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。而 hs-CRP水平用一般的免疫化學(xué)方法不能檢測(cè)到，只能用超敏乳膠增強(qiáng)散射比濁法才能準(zhǔn)確測(cè)定血漿中hs-CRP的濃度。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，健康人血清/血漿中hs-CRP水平小于0.55mg/L,當(dāng)有心血管疾病危險(xiǎn)性者，其hs-CRP水平往往大于2.1mg/L。因此，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已將 hs-CRP 作為預(yù)防心血管疾病的相對(duì)獨(dú)立的一個(gè)新的篩查指標(biāo)。大量的數(shù)據(jù)分析顯示，當(dāng)hs-CRP低于2mg/L時(shí)，發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性很低，而當(dāng)hs-CRP大于2.1mg/L時(shí)，發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加。隨著hs-CRP水平的進(jìn)一步升高，發(fā)生冠脈綜合征或心肌梗死的危險(xiǎn)因素顯著升高，如將hs-CRP與總膽固醇和HDL濃度的比率聯(lián)合應(yīng)用，評(píng)價(jià)高危人群患冠心病的危險(xiǎn)因素更具有客觀的應(yīng)用價(jià)值。因此，hs-CRP主要用于冠心病危險(xiǎn)因素的篩查。 目前國(guó)內(nèi)因受經(jīng)濟(jì)條