抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策

1、王曉然1. 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素2. 絲裂霉素c3. 博來霉素4. 其他類別的抗生素5. 腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征6. 抗腫瘤細(xì)胞多藥抗性的新藥開發(fā)策略1.1柔紅霉素、多柔比星1963年發(fā)現(xiàn)了柔紅霉素的抗腫瘤作用。之后有發(fā)現(xiàn)了其他蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等d c b a 作用機(jī)制：與dna的嵌入形成2：1的復(fù)合物功能基團(tuán)：b-d：嵌入環(huán)a環(huán)：錨鏈作用氨基糖：與活性有關(guān)1.2雙嵌入類化合物雙柔紅霉素wp631、wp652丙霉素a、刺霉素（非蒽環(huán)類）1.3蒽環(huán)類抗生素的其他作用機(jī)制與脂質(zhì)的親和力多柔比星是一種弱堿，它與線粒體中的心磷酯（cl）高，影響nadh脫氫酶等酶的活性，

2、能產(chǎn)生心臟毒性鈣濃度與膜去極化影響線粒體對(duì)鈣離子濃度的維持作用，影響心肌質(zhì)網(wǎng)收集鈣的作用金屬離子的絡(luò)合作用與fe3+形成adr-fe（）復(fù)合物損害心臟的收縮和節(jié)律性產(chǎn)生氧自由基體內(nèi)經(jīng)線粒體代謝后產(chǎn)生半醌自由基，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡1950年日本科學(xué)家在微生物發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了絲裂霉素c（mc）治療乳房、肺、前列腺癌癥的聯(lián)合化療。專一性抗結(jié)腸癌此外，選擇性抑制dna合成、重組和斷裂染色體，姐妹染色體單體交換，誘導(dǎo)細(xì)菌sos效應(yīng)2.1作用機(jī)理代謝后通過與dna交聯(lián)，抑制腫瘤細(xì)胞的dna復(fù)制，類似于烷化劑的作用2.2絲裂霉素的還原性藥物活性人們通過對(duì)絲裂霉素產(chǎn)生菌的自我保護(hù)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，mc對(duì)腫瘤缺氧部

3、分有專一性活性，與放療聯(lián)合治療對(duì)實(shí)體瘤的療效好2.3由mc導(dǎo)致的dna烷化和交聯(lián)機(jī)制2.4 mc及其衍生物的還原活化途徑在對(duì)苯醌有活性的酶的作用下，mc結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生了與dna反應(yīng)的物質(zhì)、更好地與dna發(fā)生交聯(lián)絲裂霉素c衍生物簡(jiǎn)介2,7二氨基絲裂烯（苯醌甲基類化合物）kw-2149、bms-181174（二硫取代類似物）fr66979、fr673、fr900482（一種鏈霉菌屬發(fā)酵液中提取的發(fā)酵產(chǎn)物）2.5 絲裂霉素c與dna交聯(lián)的原理3.1 日本微生物學(xué)家梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌中提取到的抗腫瘤藥物博來霉素，1972年確定了它的結(jié)構(gòu)式，屬于糖肽類抗生素培羅霉素、平陽霉素（博來霉素a5）、

4、博安霉素（博來霉素a6）為其重要的衍生物。泰萊霉素，印度斯坦鏈異壁菌的發(fā)酵產(chǎn)物，第三代博來霉素3.2 作用機(jī)制這類抗腫瘤藥物主要通過斷裂dna分子產(chǎn)生抗腫瘤作用體內(nèi)活性成分：博來霉素-金屬-o2-復(fù)合物放線菌素d：與dna雙鏈緊密結(jié)合，干擾dna的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄烯二炔類抗生素卡利霉素等：經(jīng)代謝后與dna小溝作用，斷裂dna鏈黑菌素：柔毛鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，氨基苯醌類抗生素，與金屬離子絡(luò)合形成復(fù)合物，斷裂染色體、細(xì)胞毒性強(qiáng)多色霉素：與dna大溝作用，與黃曲霉毒素類似丙霉素a，棘霉素：與雙柔紅霉素作用機(jī)理類似色霉素：先在mg2+的作用下環(huán)化，再嵌入dna富含gc的區(qū)域，形成色霉素-dna復(fù)合物云南霉素、

5、力達(dá)霉素：國產(chǎn)抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞多藥抗性（mdr）哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)一些特定的細(xì)胞毒產(chǎn)物具有耐藥性，并且能發(fā)展成對(duì)在臨床上所用的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物的耐藥性 5.1 mdr的證明：交叉耐藥性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、p-糖蛋白、mdr細(xì)胞表型5.2 mdr分子遺傳學(xué)基因擴(kuò)增細(xì)胞遺傳學(xué)具有mdr的細(xì)胞，能在電鏡下觀察到染色體異常區(qū)域，如甲氨蝶呤耐藥小鼠細(xì)胞，表現(xiàn)為p-糖蛋白基因擴(kuò)增的異常p-糖蛋白基因家族人體有兩個(gè)p-糖蛋白基因家族mdr1和mdr2、這些基因的表達(dá)與mdr現(xiàn)象密切p糖蛋白的功能藥物流出泵模型p糖蛋白由約1280個(gè)氨基酸，12個(gè)跨膜區(qū)域組成，具有atp結(jié)合位點(diǎn)及atp水解功能能在atp的驅(qū)

6、動(dòng)下，促進(jìn)外排親脂性化療藥物。p糖蛋白的組織表達(dá)上皮組織中的的p糖蛋白有保護(hù)作用。腎、結(jié)腸中的p糖蛋白則有促進(jìn)外排作用。妊娠額子宮中p糖蛋白表達(dá)量非常高腫瘤細(xì)胞中的p糖蛋白與mdr現(xiàn)象有正相關(guān)，但是關(guān)系更加復(fù)雜，可用體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法研究（不同細(xì)胞機(jī)制不同）非p糖蛋白介導(dǎo)的mdr研究發(fā)現(xiàn)，小鼠dna拓?fù)洚悩?gòu)酶的突變也能引起mdr6.1改變腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性針對(duì)細(xì)胞膜通透性的靶點(diǎn)atp結(jié)合盒式蛋白，科學(xué)家研發(fā)了三類抗腫瘤藥物atp結(jié)合盒式蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)泵抑制劑，如專一性逆轉(zhuǎn)mdr的哌啶類衍生物vx-710與抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥逆轉(zhuǎn)mdr的單克隆抗體，如uic2與環(huán)孢素a合用對(duì)抑制長春堿的外排，作用

7、明顯通過基因藥物，對(duì)mdr相關(guān)基因進(jìn)行表達(dá)調(diào)控6.2細(xì)胞代謝酶系統(tǒng)的改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)谷胱甘肽過氧化物酶（gsh-px）、谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶（gst）、谷胱甘肽還原酶（gsh）對(duì)抗腫瘤藥物有滅活作用?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)丁硫氨酸亞砜氨（bso）能損耗谷胱甘肽還原酶（gsh），逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性6.3靶酶量、活性或結(jié)構(gòu)改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)dna拓?fù)洚悩?gòu)酶是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，該酶的改變或含量減少是mdr產(chǎn)生的重要原因，現(xiàn)可應(yīng)用苯并苯非那宗衍生物作為dna拓?fù)洚悩?gòu)酶、的抑制劑，并在人源cor-l23細(xì)胞株中試驗(yàn)成功6.4凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制與抗腫瘤藥物的開發(fā)bcl-2、p53基因是抑制細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵基因，其中bcl-2基因在14號(hào)染色體上，這些基因過度表達(dá)能延長腫瘤細(xì)胞的壽命。而針對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制，反義寡核苷酸（as-odn）治療，尤其是針對(duì)bcl-2基因的治療手段已經(jīng)進(jìn)入試驗(yàn)階段。6.5腫瘤營養(yǎng)與新藥開發(fā)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長為腫瘤的營養(yǎng)提供保障，是mdr的重要機(jī)制之一，可用血管生長