抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原就一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)峻威逼人類(lèi)生命的一類(lèi)疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得 了肯定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥 物，亟需開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)滿意需要；在抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估中， 醫(yī)護(hù)人員和患者可能情愿承擔(dān)相對(duì)較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所以抗腫瘤藥物的臨床討論除遵循一般藥物臨床討論原就外，仍應(yīng)考慮其特殊性；由于 腫瘤生物學(xué)討論的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不 斷涌現(xiàn)，出現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物的安全性和有效性特點(diǎn)； 腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長(zhǎng)患者的生存期、提高生存質(zhì)量轉(zhuǎn)變，這些轉(zhuǎn)變使抗腫瘤藥物臨床療效評(píng)判終點(diǎn)指

2、標(biāo)也顯現(xiàn)較大轉(zhuǎn)變；因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)模式已經(jīng)變得不相宜， 需要更多地探究能加快和促進(jìn)開(kāi)發(fā)進(jìn)程的臨床討論策略；本指導(dǎo)原就將對(duì)抗腫瘤藥物臨床討論一般考慮進(jìn)行闡述，重點(diǎn)闡述 在不同臨床討論階段中需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題，旨在為抗腫瘤藥物臨床討論的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)判供應(yīng)方法學(xué)指導(dǎo)；申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床討論時(shí)，仍 應(yīng)當(dāng)參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)sfda）既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原就和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理規(guī)范 （gcp）要求進(jìn)行，對(duì)于一般藥物臨床討論需要遵從的原就以及與其他指導(dǎo)原就重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅述；本指導(dǎo)原就主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床討論，抗腫瘤生物制31 / 29品也可參考部分內(nèi)容，不適用于

3、中藥制劑；藥物類(lèi)別上主要針對(duì)細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物臨床討論，由于非細(xì)胞毒類(lèi)藥物（如信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)劑劑，激素類(lèi)等）是目前新藥開(kāi)發(fā)的主要方向，本指導(dǎo)原就也將盡可能對(duì)此類(lèi)別藥物臨床討論的不同之處進(jìn)行闡述；本指導(dǎo)原就中的觀點(diǎn)僅代表sfda 當(dāng)前對(duì)抗腫瘤藥物臨床討論的一般性熟悉，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的全部情形，申請(qǐng)人在討論中 應(yīng)始終堅(jiān)持具體問(wèn)題具體分析的原就；特殊應(yīng)留意的是，抗腫瘤藥物研 究理論和技術(shù)的快速進(jìn)展，很可能對(duì)將來(lái)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)模式產(chǎn)生影響，因此申請(qǐng)人可以積極探究更為科學(xué)合理的討論方法，并準(zhǔn)時(shí)尋求sfda 藥品注冊(cè)部門(mén)的建議；二、臨床討論的總體考慮抗腫瘤藥物的臨床討論過(guò)程通常分為期

4、、期和期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)主要目的是對(duì)藥物的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行初步討論， 為后期討論給藥方案的設(shè)計(jì)供應(yīng)數(shù)據(jù)支持；期臨床試驗(yàn)主要是探干脆的討論，如給藥劑量探究、給藥方案探究、瘤腫有效性探究等，同時(shí)也觀看安全性；期臨床試驗(yàn)就在期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證腫瘤患者臨床獲益情形，為獲得上市許可供應(yīng)足夠證據(jù)；需要指出， 這種臨床討論的分期并不是固定的開(kāi)發(fā)次序；在本指導(dǎo)原就中，盡管對(duì)、期探干脆試驗(yàn)和期確證性試驗(yàn)區(qū)分對(duì)待，但統(tǒng) 計(jì)假設(shè)的建立和檢驗(yàn)也可以成為期臨床試驗(yàn)的一部分，同樣，部分探 干脆討論也可能成為期臨床試驗(yàn)的一部分；由于期臨床試驗(yàn)需要供應(yīng)生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)周期較長(zhǎng)， 因此可以采納探究的開(kāi)發(fā)模式，

5、依據(jù)預(yù)定的中期分析方案，依據(jù)不斷積累的信息，對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整；應(yīng)明確每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，各期臨床試驗(yàn)間應(yīng)進(jìn)行合理連接和有效地推動(dòng)，依據(jù)前期討論獲得信息來(lái)設(shè)計(jì)好下一期的臨床試驗(yàn)；盡 可能在早期剔除無(wú)效或毒性太大的藥物，挑選有潛力的藥物進(jìn)行后期的 更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；由于腫瘤疾病特點(diǎn)和抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在考慮臨床討論總體開(kāi)發(fā)方案時(shí)仍需要考慮以下幾個(gè)問(wèn)題：1. 不同受試人群的探究由于細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物具有較大毒性，為防止健康受試者遭受不必要的損害，初次進(jìn)入人體的i 期討論一般應(yīng)挑選腫瘤患者進(jìn)行；在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情形下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采納標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)

6、治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候，患者 才能參與試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)；因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫 瘤藥物第一在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或失敗的患者中進(jìn)行，在獲得對(duì)三線或二線治療的確定療效后，再逐步向一線治療推動(dòng)；對(duì)某些藥物，依據(jù)其作 用機(jī)制，預(yù)期與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合可能獲得協(xié)同成效，可能進(jìn)行與一線 標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)，此時(shí)可挑選初治患者進(jìn)行；在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后幫助化療有利于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù) 發(fā)，新幫助化療和同期放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為抗腫瘤藥物的多方面應(yīng)用供應(yīng)啟示， 因此在已確定藥物在晚期腫瘤患者中的療效后，可在相宜的階段開(kāi)展臨床試驗(yàn)，探究新藥與其他治療方法結(jié)合的方式，為擴(kuò)大臨床應(yīng)用范

7、疇供應(yīng)依據(jù)；2. 不同給藥方案的探究通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案親密相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥劑量等）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（ dose limited toxicity, dlt）和最大耐受劑量（ maximal tolerated dose，mtd ）；對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物而言，在毒性可以耐受的前提下應(yīng)盡量提高給藥的劑量達(dá)到正確療效， 因此臨床討論早期宜盡可能對(duì)不同的給藥方案進(jìn)行探究，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥 方案；對(duì)新型的分子靶向治療藥物而言，其給藥方案的探究可能不同于 傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物的方法；由于腫瘤單藥治療簡(jiǎn)單產(chǎn)生耐藥性， 因此抗腫瘤藥物多采

8、納聯(lián)合治療，通過(guò)毒性不完全重疊的化合物聯(lián)合或者產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制不完全重 疊的化合物聯(lián)合應(yīng)用，可以達(dá)到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的 目的；新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)也供應(yīng)了聯(lián)合用藥的理論基 礎(chǔ)，比如細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療；有些靶向治療藥物單藥療 效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在早期臨床討論，甚至臨床 前討論中考慮聯(lián)合用藥方案的探究也是必要的，特殊是在藥物早期討論 中未能顯示出充分的單藥活性時(shí)，應(yīng)考慮是否可以進(jìn)行此方面的討論；3. 不同瘤種的探究通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對(duì)一個(gè)瘤種有效，也不行能對(duì)全部瘤種都具有同樣療效；因此，在臨床前藥效討論中，應(yīng)參考同類(lèi)化合物或作用

9、機(jī)制相像藥物的適應(yīng)癥，盡可能多地進(jìn)行藥物的抗瘤譜的挑選；在早期探干脆臨床試驗(yàn)中， 也應(yīng)參考臨床前討論結(jié)果挑選多個(gè)瘤種進(jìn)行臨床討論，以獲得該藥物對(duì)不同瘤種敏銳性的初步結(jié)果；期討論再針對(duì)某個(gè)或幾個(gè)相對(duì)敏銳、最具開(kāi)發(fā)價(jià)值的瘤種進(jìn)行大樣本確證性試驗(yàn)， 獲得確定療效后，再挑選其他潛在的有效瘤種進(jìn)行討論；基于抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)， 在其應(yīng)用過(guò)程中可能會(huì)不斷對(duì)其適用人群和給藥方案進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)一種新抗腫瘤藥物適用人群和給藥方案的探 索和優(yōu)化可能是無(wú)窮盡的， 申請(qǐng)人不行能也不必要在獲得全部數(shù)據(jù)后再進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)；可行的方法是在充分考慮藥物的目標(biāo)人群，目標(biāo)適應(yīng)癥 的發(fā)病情形和治療現(xiàn)狀，新治療手段在該病治療中的位置，同

10、類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)情形等因素后，擬訂周密合理的臨床開(kāi)發(fā)方案來(lái)支配臨床試驗(yàn)的進(jìn) 度，挑選可行的最有潛在開(kāi)發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥和給藥方案進(jìn)行大樣本的確 證討論先獲得上市許可，再考慮上市后進(jìn)行擴(kuò)大適用人群，優(yōu)化給藥方 案的討論；關(guān)于已上市藥品增加新適應(yīng)癥的具體臨床討論要求可參見(jiàn)已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥的技術(shù)指導(dǎo)原就.三、臨床討論一般過(guò)程（一）期臨床試驗(yàn)新開(kāi)發(fā)的藥物自首次進(jìn)入人體試驗(yàn)，即開(kāi)頭了期臨床試驗(yàn)；期 臨床試驗(yàn)主要是為了對(duì)新藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性進(jìn)行初步討論， 以此來(lái)確定劑量限制性毒性（ dlt），最大耐受劑量（ mtd ），并舉薦下一步討論的給藥方案；進(jìn)入期臨床試驗(yàn)前，新藥應(yīng)完成藥效學(xué)、急性毒性、

11、重復(fù)給藥毒性以及其他必要的毒理學(xué)討論，初步猜測(cè)進(jìn)入人體試驗(yàn)具有相對(duì)的安全性；1. 討論目的主要目的是探究不同給藥方案下的mtd 、dlt、合理的給藥方案，確定期臨床試驗(yàn)舉薦的給藥方案；同時(shí)明白新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，獵取初步藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀看初步療效，進(jìn)行可能的藥代動(dòng)力學(xué)/ 藥效動(dòng)力學(xué) pk/pd 分析；2. 受試人群的挑選i 期臨床試驗(yàn)的受試人群原就上應(yīng)至少符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)：1) 經(jīng)病理組織學(xué)和 / 或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者；2) 常常規(guī)治療無(wú)效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且納入新藥試驗(yàn)后可能受益者；如需要對(duì)特定目標(biāo)人群進(jìn)行觀看，就可有選 擇性地入組具有相應(yīng)目標(biāo)腫瘤的人群進(jìn)行討論；

12、3) 無(wú)嚴(yán)峻的造血功能反常（不適用于血液病患者），心、肺、肝、腎功能基本正常；4) 體力狀況評(píng)分（ performancestatus ， ps） ecog 0 至 1 級(jí)或卡氏評(píng)分 >70 分（見(jiàn)附件）；5) 應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的連續(xù)效應(yīng)； 入組治療時(shí)間應(yīng)與以往治療有足夠的時(shí)間間隔， 通常至少在 4 周以上，防止以往治療的干擾；6) 至少有 3 個(gè)月的預(yù)期壽命，可以對(duì)安全有效性資料進(jìn)行隨訪；7) 年齡一般 18-65歲，不宜在兒童患者中進(jìn)行首次人體討論兒童高發(fā)的腫瘤疾病除外 ；8) 生育年齡的受試者應(yīng)實(shí)行有效避孕措施；9) 簽署知情同意書(shū)；由于抗腫瘤藥物往往相伴著較大毒性反應(yīng)，為防止

13、健康受試者遭受不必要的損害，同時(shí)為了真實(shí)反映藥物在患者中的安全有效性，一般應(yīng) 當(dāng)挑選腫瘤患者進(jìn)行首次人體討論； 但對(duì)于一些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物如激素類(lèi)、酪氨酸激酶抑制劑等，如其毒性較輕，在充分考慮受試者安全的前提下，可考慮挑選健康抱負(fù)者進(jìn)行部分討論，如單次劑量爬坡試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)討論，挑選健康抱負(fù)者可以獲得相對(duì)精確的藥物體內(nèi)代謝特 征；出于倫理上的考慮， i 期臨床試驗(yàn)不應(yīng)當(dāng)入選能夠在常規(guī)藥物治療中獲益和癥狀改善的腫瘤患者，而應(yīng)挑選標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期腫瘤患者；由于該類(lèi)腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進(jìn)入試驗(yàn)前往往接受了多種其他治療，可能影響對(duì)藥物相關(guān)反應(yīng)的觀看，因此制定患者入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)特別

14、謹(jǐn)慎；在 i 期臨床試驗(yàn)中通常挑選不同瘤種進(jìn)行試驗(yàn)，瘤種類(lèi)型可參考臨床前藥效討論結(jié)果；由于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能完全猜測(cè)人體試驗(yàn)結(jié)果，也可挑選未知敏銳性的瘤種進(jìn)行試驗(yàn)；對(duì)于分子靶向藥物， 依據(jù)靶標(biāo)挑選受試者對(duì)療效的評(píng)判以及個(gè)體化治療也是有幫忙的；3. 給藥方案給藥方案是打算藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素之一，i 期臨床試驗(yàn)中應(yīng)探究相宜的給藥方案，探究不同給藥方案下的人體耐受性；起始劑量多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很小，較高的起始劑量可能導(dǎo)致患者顯現(xiàn)嚴(yán)峻毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有潛力的有效藥物不能得 以連續(xù)研發(fā)；另一方面，如挑選過(guò)低的起始劑量，有可能使得試驗(yàn)周期 延長(zhǎng)，不利于開(kāi)發(fā)進(jìn)程，而且從倫理學(xué)

15、角度考慮，不應(yīng)使過(guò)多患者暴露 在無(wú)效劑量下；因此，起始劑量的挑選應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué) / 毒代動(dòng)力學(xué)的討論結(jié)果綜合考慮；對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物，期臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量運(yùn)算原就上 相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類(lèi)動(dòng)物 mtd 劑量的 1/10 ，或非嚙齒類(lèi)動(dòng)物mtd 劑量的 1/6 ，單位用 mg/m 2表示，同時(shí)仍需考察 mtd 劑量在不同種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性，一般應(yīng)挑選最具相關(guān)性的動(dòng)物的mtd 估算所得劑量， 在未知?jiǎng)游锵嚓P(guān)性的情形， 宜挑選最敏銳動(dòng)物 mtd 進(jìn)行運(yùn)算；具體可參考細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物非臨床討論技術(shù)指導(dǎo)原就；對(duì)于一些非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥， 由于其毒性相對(duì)較小， i期

16、臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量運(yùn)算可采納非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類(lèi)動(dòng)物noael（ no observed adverse effect level，未觀看到不良反應(yīng)的劑量）的1/5 ，或者更高；挑選健康受試者時(shí)應(yīng)參考健康成年抱負(fù)者首次臨床試驗(yàn)藥物最大安全起始劑量的估算指導(dǎo)原就運(yùn)算起始劑量；多次給藥起始劑量主要依據(jù)單次給藥試驗(yàn)結(jié)果確定，同時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床前重復(fù)給藥毒理討論結(jié)果；如為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有牢靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床討論數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的；此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響；如參考國(guó)外臨床討論數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量，可借鑒已有

17、的臨床討論結(jié)果并考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響；在進(jìn)行聯(lián)合用藥探干脆討論時(shí)，聯(lián)合方案中的藥物起始劑量確定需 要考慮兩者之間的相互作用可能導(dǎo)致毒性加倍甚至增加更多；假如一種 新的聯(lián)合療法的抗腫瘤活性的程度依靠于理論估量時(shí)，依據(jù)單個(gè)成分的毒性，通常有可能猜測(cè)出聯(lián)合療法的毒性；假如能夠排除相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，并且劑量反應(yīng)/ 毒性特性未知時(shí)，可以依據(jù)每種化合物單藥治療舉薦劑量的 1/2 開(kāi)頭劑量探究討論； 也可以依據(jù)其中的一種化合物的舉薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50 或者更低） 來(lái)開(kāi)頭討論；另外，給藥的次序也可能特別重要，聯(lián)用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會(huì)影響藥物的療效和安

18、全性，這些也必需在設(shè)計(jì)時(shí)賜予充分考慮；目前尚無(wú)可行的方法來(lái)挑選聯(lián)合用藥中每種成分之間的劑量比例以?xún)?yōu)化效益風(fēng)險(xiǎn)比；因此，在劑量設(shè)計(jì)方面優(yōu)先考慮在單藥治療時(shí)活性最高的化合物，也是可以接受的；劑量遞增劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前討論的暴露量- 效應(yīng)/ 毒性曲線關(guān)系和個(gè)體差異確定； 通常采納改良的 fibonacci方法設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100% 、67% 、50% 、33% 、33%. 遞增；為盡量削減患者暴露于過(guò)低的無(wú)效劑量或高的毒性劑量,建議依據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度； 可以采納其他劑量遞增方案設(shè)計(jì)方法 ,但討論方案中應(yīng)闡明挑選劑量遞增方案的方法學(xué)和合理性，仍應(yīng)具

19、體說(shuō)明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義；為防止更多受試者使用無(wú)效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用完量少的可達(dá)到評(píng)判要求的患者，一般至少有3 名或 3 名以上可評(píng)判的受試者；如顯現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)；如某一劑量組有1 例顯現(xiàn)dlt，就該劑量水平應(yīng)連續(xù)增加 3 例受試者，如不再顯現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍顯現(xiàn)，就停止劑量爬坡；只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng) 價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平；每個(gè)劑量組不應(yīng)同時(shí)入組 2 名或2名以上受試者， 每例受試者應(yīng)在確定前一例受試者未顯現(xiàn)嚴(yán)峻不良反應(yīng)，并且進(jìn)行了足夠長(zhǎng)的觀看時(shí)間之 后方可入組；原就上，不能在同一患者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)；如觀看到很小的毒性

20、反應(yīng)， 或有時(shí)的不明顯毒性 ,可在同一患者遞增一個(gè)劑量， 以削減患者接受無(wú)活性藥物劑量的機(jī)會(huì)， 但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無(wú)蓄積性；試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)可能推遲發(fā)生，所以需要觀看足夠長(zhǎng)的時(shí)間， 通常劑量遞增試驗(yàn)的觀看時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)接盟幒?-5 周；假如受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性復(fù)原之后再次用藥，并且在同一劑量水 平最好至少接受 2 個(gè)周期，以利于療效的觀看和評(píng)判；對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐步遞增到mtd 就可停止爬坡；有些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物的毒性很小， 可能在較高劑量下也不能觀看到明顯的mtd ；但即使藥物作用的活性靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒(méi)有顯著毒性的時(shí)候就觀看到了明顯療效，也仍舊建議討

21、論更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性特點(diǎn)；假如劑量遞增到可觀看到療效的劑量后，連續(xù)增加劑量并沒(méi)有看到療效的增加，而毒性明顯增加，就應(yīng)挑選較低的劑量進(jìn)行下一步的討論；給藥間隔多次給藥耐受性試驗(yàn)的給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的舉薦劑量間隔或腫瘤 / 正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體單次給藥的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)討論結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整；參考同類(lèi)別藥物獲得的體會(huì)有助于挑選給藥間隔；在沒(méi)有可參考臨床資料時(shí)，細(xì)胞毒類(lèi)藥物可依據(jù)該類(lèi)藥物臨床常規(guī)用法探究多種不同的 給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過(guò)觀 察單次給藥的毒性復(fù)原時(shí)間來(lái)確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每 2-4 周為一重復(fù)周期是較

22、為常用的給藥間隔；一些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物（如酪氨酸激酶 抑制劑）仍應(yīng)考慮其達(dá)到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采納連續(xù)給藥的方 式；4. 毒性反應(yīng)觀看和評(píng)判不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)峻程度的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)遵照當(dāng)時(shí)國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)國(guó)立癌癥討論所（ national cancer institute,nci） 的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) （common toxicity criteria，ctc）進(jìn)行；特殊留意依據(jù)臨床前討論結(jié)果以及在同類(lèi)藥物中觀看到的不良反應(yīng)來(lái)增加特殊項(xiàng)目檢查；也要特殊留意臨床前討論中未顯現(xiàn)的毒性；給藥部位的局部毒性要做特殊記錄， 依據(jù) ctc 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良大事反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)， 判定不良大事與試驗(yàn)藥物

23、的相關(guān)性，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關(guān)系；不良大事的評(píng)判不僅包括試驗(yàn)用藥，仍應(yīng)包括毒性影響因素的評(píng)價(jià)，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等；這些影響因素仍要在/ 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步說(shuō)明；假如試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生死亡病例，應(yīng)供應(yīng)具體的個(gè)案報(bào)告；要特殊明確死亡緣由及其與討論用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢并供應(yīng)報(bào)告；5. 藥代動(dòng)力學(xué)討論藥代動(dòng)力學(xué)討論主要描述藥物的人體單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸取、分布、代謝和排泄的全過(guò)程討論；應(yīng)重點(diǎn)評(píng)判藥代動(dòng)力學(xué)與其給藥劑量、安全性和臨床療效 之間的關(guān)系（暴露 - 效應(yīng)關(guān)系），勉勵(lì)建立群體 pk/pd 分析模型，這將有助于說(shuō)明毒性反應(yīng)，設(shè)計(jì)

24、正確給藥劑量和給藥方案；影像學(xué)技術(shù)有助于討論藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時(shí)也可考慮采納現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行人體藥物分布討論；由于藥物可能用于不同疾病狀態(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其他的特殊藥代動(dòng)力學(xué)討論，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者 的藥代動(dòng)力學(xué)討論；同時(shí)要考慮進(jìn)行影響藥物吸取、代謝、分布和排泄 的因素討論，如食物、合并用藥、不同人種、性別的藥代動(dòng)力學(xué)討論； 以上討論可依據(jù)臨床討論的需要挑選在臨床討論不同階段進(jìn)行；藥代動(dòng)力學(xué)討論可單獨(dú)進(jìn)行，也可與耐受性試驗(yàn)合并進(jìn)行；但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)討論需征得受試者知情同意；6. 療效觀看和評(píng)判由于抗腫瘤藥物一般挑選患者進(jìn)行 i期臨床試驗(yàn)，因此

25、可初步觀看受試者用藥的腫瘤反應(yīng)情形，為后期有效性討論供應(yīng)參考；療效的評(píng)判應(yīng) 遵照當(dāng)時(shí)國(guó)際上通用的實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)（recist標(biāo)準(zhǔn)）；在征得受試者同意的情形下，提倡獵取其體液、血液/ 血清、組織進(jìn)行相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)和合理猜測(cè)其可能的療效，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過(guò) 測(cè)定特定標(biāo)記物來(lái)初步猜測(cè)其藥理活性；如討論者判定受試者能夠耐受 且有可能連續(xù)獲益的情形下也可以考慮連續(xù)用藥多個(gè)療程，有助于評(píng)判 初步療效；由于i期試驗(yàn)納入受試者數(shù)量少， 尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此 i期臨床試驗(yàn)的療效評(píng)判要特殊謹(jǐn)慎；7. 試驗(yàn)終止或中止對(duì)于細(xì)胞毒藥物，如探究出 dlt、mtd 劑量和毒性靶器官，可考

26、慮終止臨床試驗(yàn)；如遇到以下情形時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止試驗(yàn)：1）有證據(jù)說(shuō)明疾病進(jìn)展； 2 ）顯現(xiàn)不行接受的不良反應(yīng)； 3）患者要求退出； 4 ）討論者判定不相宜連續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；如遇到以下情形時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整： 1 ）多個(gè)受試者顯現(xiàn)提前中止大事； 2）不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)峻性顯示弊大于利； 3 ）受試者招募不抱負(fù)； 4）數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量太差，不精確和不完善； 5 ）顯現(xiàn)與藥物相關(guān)的死亡；8. 期臨床試驗(yàn)的總結(jié)試驗(yàn)終止后應(yīng)依據(jù) i 期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、 討論過(guò)程和結(jié)果， 同時(shí)結(jié)合臨床前討論結(jié)果進(jìn)行綜合分析，評(píng)判討論目的是否達(dá)到或可能存在問(wèn)題；通常應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)：1）最大耐受

27、劑量 mtd 或劑量限制性的毒性（ dlt）； 2 ）毒性反應(yīng)的類(lèi)型、發(fā)生率、嚴(yán)峻程度、預(yù)防 和掌握措施、與劑量和療程的關(guān)系等； 3）初步療效結(jié)果，如腫瘤客觀緩解率（ orr， objective response rate），包括療效評(píng)判的腫瘤標(biāo)志物； 4 ）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與藥效 / 毒性間的關(guān)系（ pk/pd ； 5） 期臨床試驗(yàn)的擬定受試人群、 舉薦劑量和給藥方法； 如單項(xiàng) i 期臨床試驗(yàn)結(jié)果難以支持后續(xù)的期臨床試驗(yàn)， 可進(jìn)行的其他項(xiàng)目的 i 期臨床試驗(yàn)，或非臨床討論；（二）期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)是在 i 期臨床試驗(yàn)明確了藥物的毒性靶器官并且認(rèn)為藥物的毒性基本在可以接受范疇內(nèi)的基礎(chǔ)上進(jìn)

28、行的探干脆試驗(yàn)，期臨床試驗(yàn)可以有不同的目的， 如在不同類(lèi)型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進(jìn)一步探究藥物的抗腫瘤活性；給藥劑量與給藥方案的探究等；期臨床試驗(yàn)可獲得以下幾方面的信息：判定藥物是否具有抗腫瘤 活性；判定對(duì)藥物敏銳瘤種以打算進(jìn)一步開(kāi)發(fā)；判定對(duì)藥物不敏銳瘤種 從而停止對(duì)這些瘤種的開(kāi)發(fā)；判定給藥劑量與方案的可行性等；一個(gè)有 效的期臨床試驗(yàn)可剔除無(wú)效藥物 ,挑選敏銳瘤種， 為期臨床試驗(yàn)的決策供應(yīng)充分依據(jù) ；1. 討論目的主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，明白藥物的抗腫瘤譜 ， 同時(shí)應(yīng)更為具體地進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的觀看 ,除了常見(jiàn)不良反應(yīng)之外， 仍應(yīng)留意觀看藥物少見(jiàn)的毒性，藥物的蓄積性和重復(fù)給藥毒

29、性，并提出預(yù)防和處理毒性的方法；進(jìn)一步探究和優(yōu)化 i 期舉薦的給藥方案， 包括給藥劑量、 給藥間隔、療程、聯(lián)合放化療等；同時(shí)需要進(jìn)一步闡明給藥方案與安全有效性的關(guān)系；2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)由于期臨床試驗(yàn)是探干脆討論，而非確證性討論；因此可以采納多階段設(shè)計(jì)、自適應(yīng)設(shè)計(jì) adaptive design等較為敏捷的設(shè)計(jì)方法；由于惡性腫瘤幾乎不行能自行消退， 可以認(rèn)為腫瘤的縮小幾乎完全是藥 物的作用， 因此在探究單藥治療效 果時(shí)， 可采 用單臂設(shè)計(jì)（ single-arm design）或劑量對(duì)比； 但在有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)， 應(yīng)盡量采納隨機(jī)對(duì)比設(shè)計(jì)，將常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法作為對(duì)比，目的是盡量在臨床試驗(yàn)的

30、早期階段就能檢驗(yàn)出藥物相對(duì)已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢(shì)，提高判定是否進(jìn)入下一階段討論的把握度；采納聯(lián)合治療可能無(wú)法將單藥的單獨(dú)療效和毒性從整體中分別出來(lái)，因此，在期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中盡可能采納單藥治療，從而可以最有效地反映藥物的療效和安全性；假如單藥難以實(shí)施，或單藥治療不符合倫理要求，必需進(jìn)行聯(lián)合治療，在啟動(dòng)期聯(lián)合治療的確證性討論之前，應(yīng)先進(jìn)行隨機(jī)對(duì)比的期討論，探究試驗(yàn)藥物與其他藥物聯(lián)合治療成效與安全性，判定試驗(yàn)藥物在聯(lián)合方案中的作用；期臨床試驗(yàn)的另一個(gè)目的是早期剔除一些有效率低或不良反應(yīng)高的瘤種或用藥劑量、方案，防止更多的患者接受無(wú)效的治療，因此應(yīng)預(yù)先設(shè)定合理的中止標(biāo)準(zhǔn)，及早作出判定停止連續(xù)入選

31、患者；3. 受試人群的挑選 期臨床試驗(yàn)的受試者的入選條件與期基本相同，或依據(jù)期研究結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整， 但每個(gè)受試者應(yīng)至少有一個(gè)按recist 標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量的腫瘤病灶 ,以定量分析藥物的抗腫瘤療效；在某些特殊罕見(jiàn)情形下，如腦干膠質(zhì)瘤等，由于進(jìn)行組織病理學(xué)和/ 或細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)給受試者帶來(lái)嚴(yán)峻后果，可依據(jù)臨床、放射學(xué)和/或試驗(yàn)室檢查等作出相對(duì)確定的診斷； 期臨床試驗(yàn)瘤種的挑選有肯定針對(duì)性，主要依據(jù)期臨床試驗(yàn)的初步有效性結(jié)果和其他同類(lèi)藥物的抗腫瘤譜確定，同時(shí)仍應(yīng)考慮非臨床體外腫瘤細(xì)胞敏銳性討論結(jié)果，包括人腫瘤細(xì)胞株敏銳性試驗(yàn)和原代腫瘤細(xì)胞敏銳性試驗(yàn)；一般而言，期臨床試驗(yàn)盡可能多挑選瘤種分別進(jìn)行考察，

32、而不是僅挑選一兩個(gè)瘤種；這樣可以幫忙挑選最具開(kāi)發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥進(jìn)行期臨床討論，削減研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)當(dāng)依據(jù)預(yù)先制定好的方案入組患者，用完可能少的受試者達(dá)到討論目的；4. 給藥方案 期臨床試驗(yàn)應(yīng)在期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時(shí)采納兩個(gè)或多個(gè)劑量組， 對(duì)給藥方案進(jìn)行細(xì)化和調(diào)整， 包括給藥劑量、給藥間隔、速度、療程、合理的劑量調(diào)整以及聯(lián)合放化 療方案等；應(yīng)依據(jù)臨床藥理學(xué)資料充分考慮可能影響療效和安全性的所 有因素，不能同時(shí)賜予可能影響藥物療效的其他治療，也盡量防止賜予 可能與試驗(yàn)藥物存在相互作用的其他藥物；期試驗(yàn)中給藥方案討論充分與否將影響到期試驗(yàn)給藥方案的挑選，否就期試驗(yàn)的方案可能

33、不是正確的給藥方案，增加期試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)；5. 療效觀看和評(píng)判客觀緩解率（ objective response rate，orr）指腫瘤縮小達(dá)到肯定量并且保持肯定時(shí)間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的 初步牢靠證據(jù)，是期臨床試驗(yàn)通常采納的療效觀看指標(biāo)；應(yīng)遵照當(dāng)時(shí) 國(guó)際上通用的 recist 標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估客觀緩解率；雖然 orr 是反映藥物活性的良好指標(biāo)，但不肯定能代表生存方面的獲益； 為了在臨床試驗(yàn)的早期階段供應(yīng)更為全面充分的證據(jù)來(lái)證明藥物的作用，削減后續(xù)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，舉薦期臨床試驗(yàn)在觀看orr 的同時(shí)觀看其他能反映受試者臨床獲益的指標(biāo)；在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原就中具體介紹了

34、這些評(píng)判指標(biāo)；6. 安全性觀看和評(píng)判安全性觀看內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀看到的毒性以及少見(jiàn)毒性；此外，仍應(yīng)參考同類(lèi)藥物的特點(diǎn)進(jìn)行必要和特殊的考察；應(yīng)關(guān)注毒性與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的緩解情形；應(yīng)留意考察在可耐受或可復(fù)原毒性的劑量條件下取得療效的可能性；7. 試驗(yàn)的終止或中止如探究出敏銳瘤種及合理的給藥方案，即可考慮挑選敏銳瘤種進(jìn)行 期確證性試驗(yàn)；討論方案中應(yīng)事先規(guī)定試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)；假如藥物在 期臨床試驗(yàn)中對(duì)某瘤種沒(méi)有達(dá)到期望的成效（如抗腫瘤活性太低以及毒 性太高），就可以認(rèn)為該藥物對(duì)該瘤種無(wú)抗腫瘤價(jià)值，終止試驗(yàn)；假如 較預(yù)期的療效好，也可以提前開(kāi)頭期臨床試驗(yàn)；如

35、遇到以下情形時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止或退出試驗(yàn)：1）有證據(jù)說(shuō)明疾病進(jìn)展； 2 ）顯現(xiàn)不行耐受的毒性或顯現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無(wú)法連續(xù)用藥； 3 ）患者要求退出； 4 ）討論者判定不宜連續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；8. 期試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)判應(yīng)包括以下內(nèi)容：所考察的每個(gè)瘤種的客觀緩解率； 依據(jù)客觀緩解率判定藥物是否具有抗腫瘤活性，打算藥物是否值得進(jìn)一步討論或應(yīng)剔除；依據(jù)每個(gè)腫瘤 的客觀緩解率，選出對(duì)藥物最敏銳和/ 或中等敏銳的瘤種，作為舉薦 期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥；猶如時(shí)觀看了生存期、生活質(zhì)量和臨床癥狀等方面的療效評(píng)判指標(biāo)，也應(yīng)盡可能一并進(jìn)行總結(jié)；但期臨床試驗(yàn)的主要目的是初步考察 藥物的生物活性， 因此并非必

36、需獲得生存方面的數(shù)據(jù)才可進(jìn)入期臨床試驗(yàn),建議依據(jù)藥物特點(diǎn)綜合考慮； 生存方面的觀看可與期臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行；優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯(lián)合放化療的方法等，作為舉薦期臨床試驗(yàn)的給藥方案；總結(jié)藥物的毒性反應(yīng)類(lèi)型、發(fā)生率、嚴(yán)峻程度、發(fā)生時(shí)間及連續(xù)時(shí)間、是否可逆、與劑量和療程的關(guān)系、臨床后果以及處理方法等，提出依據(jù)毒性反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的原就，作為期臨床試驗(yàn)中需關(guān)注的重 點(diǎn)；（三）期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)為確證性討論，通過(guò)大樣本、隨機(jī)、對(duì)比討論設(shè)計(jì)，確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的療效和安全性，評(píng)判腫瘤受試者的臨床獲益情形；由于期臨床試驗(yàn)投入龐大，周期長(zhǎng)，因此在決策藥物是否進(jìn)入

37、期時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以下因素：1 ）有特異且明確的靶位，在非臨床試驗(yàn)和 / 期臨床試驗(yàn)中已得到充分支持； 2 ）有明顯的抗腫瘤活性，非臨床試驗(yàn)和 / 期臨床試驗(yàn)中已得到充分支持； 3 ）良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如口服生物利用度良好，半衰期長(zhǎng)；4 ）目標(biāo)疾病對(duì)新的治療方法有較強(qiáng)的需求；5） 不良反應(yīng)可以耐受和處理；1. 討論目的確定在明確的目標(biāo)人群中的臨床獲益情形，充分評(píng)判藥物的毒性反應(yīng)，應(yīng)特殊留意早期臨床試驗(yàn)不易發(fā)覺(jué)的少見(jiàn)不良大事；對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估；2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)期臨床試驗(yàn)必需采納隨機(jī)設(shè)計(jì)；隨機(jī)化最主要的優(yōu)點(diǎn)為可削減討論者在對(duì)受試者分組時(shí)產(chǎn)生的挑選偏倚；由于抗腫瘤藥物期臨床試驗(yàn) 通常挑選

38、生存期作為終點(diǎn)指標(biāo)，而年齡、疾病狀態(tài)和既往治療等對(duì)疾病 預(yù)后可能會(huì)產(chǎn)生重要影響，因此，應(yīng)特殊留意以上影響因素的組間均衡 性；事先對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行分層隨機(jī)將有助于結(jié)果的評(píng)判；由于多數(shù)抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點(diǎn)，且需要采納不同的給藥 方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注），因此大多數(shù)抗腫瘤藥物的盲法難以實(shí)施，特殊是細(xì)胞毒藥物；在非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物臨 床試驗(yàn)中，由于其毒性較小，可考慮實(shí)施盲法；如挑選開(kāi)放設(shè)計(jì)，在研 究終點(diǎn)的挑選、 敏銳性分析和其他為了削減開(kāi)放設(shè)計(jì)導(dǎo)致的偏倚所實(shí)行的措施方面都應(yīng)有所考慮和說(shuō)明；在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中對(duì)比組受試者不賜予抗腫瘤藥物治療通 常認(rèn)為是不合倫理的；在已有常

39、規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，應(yīng)挑選臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案為對(duì)比；此時(shí)可采納優(yōu)效性設(shè)計(jì)或者非劣效性設(shè)計(jì)；在缺乏有效治療方案的情形下， 采納正確支持治療或勸慰劑作為對(duì)比是可接受的；此時(shí)必需采納優(yōu)效性設(shè)計(jì)；平行設(shè)計(jì)是采納較多的方法；由于藥物對(duì)生存期的影響可能會(huì)由于交叉用藥而難以判定，因此大多數(shù)情形下抗腫瘤藥物不宜采納交叉設(shè) 計(jì)；同時(shí)對(duì)兩個(gè)或多個(gè)藥物聯(lián)合使用進(jìn)行評(píng)判時(shí)，應(yīng)采納析因設(shè)計(jì)；但假如治療方式之間對(duì)療效可能存在負(fù)的交互作用拮抗作用 或?qū)Σ涣挤磻?yīng)有正的交互作用 重疊毒性 時(shí)，需謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)；對(duì)于臨床上的確無(wú)法實(shí)施陽(yáng)性對(duì)比或勸慰劑對(duì)比，可挑選劑量對(duì)比或歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)比；挑選歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)比料謹(jǐn)慎，需要嚴(yán)格依據(jù)系統(tǒng)

40、評(píng)判 systematic review的有關(guān)原就對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行合理分析和評(píng)判；但需留意，由于診斷技術(shù)、影像技術(shù)、支持護(hù)理以及對(duì)疾病的熟悉不斷提高，歷史資料中納入的病例與當(dāng)前試驗(yàn)組的病例可能存在較大的差 異，導(dǎo)致結(jié)果存在明顯偏倚；需要特殊說(shuō)明信息挑選偏倚的掌握；聯(lián)合用藥討論可采納已知有效藥物聯(lián)合與不聯(lián)合新藥進(jìn)行對(duì)比；也可以在某一有效聯(lián)合化療方案中，以新藥取代一已知的藥物并與原聯(lián)合化療方案進(jìn)行對(duì)比，旨在證明新藥在聯(lián)合化療方案中的作用；3. 受試人群的挑選 期臨床試驗(yàn)應(yīng)挑選在期臨床試驗(yàn)觀看到的有肯定療效的腫瘤類(lèi)型，同樣應(yīng)符合入選期臨床試驗(yàn)的基本條件；挑選出的每個(gè)瘤種都需要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、對(duì)比試驗(yàn)

41、來(lái)確證其療效和安全性；每個(gè)瘤種樣本量應(yīng)依據(jù)兩組主要療效指標(biāo)的預(yù)期差異，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算得到；樣本含量的估量應(yīng)依據(jù)主要療效指標(biāo)來(lái)確定；假如主要療效指標(biāo)是時(shí)間-大事變量，就需要依據(jù)相應(yīng)的生存分析survival analysis方法估量樣本含量；4. 給藥方案依據(jù)期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定合理的給藥方案；給藥療程應(yīng)考慮細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒類(lèi)藥物的差異，后者一般連續(xù)應(yīng)用到疾病進(jìn)展或顯現(xiàn)不行 耐受的毒性；對(duì)于某些特定的治療如幫助治療，應(yīng)參照相應(yīng)瘤種的臨床 治療指南確定其療程；試驗(yàn)過(guò)程中答應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整， 應(yīng)當(dāng)給出具體的調(diào)整原就， 例如因毒性的減量原就；5. 療效觀看和評(píng)判早期臨床試驗(yàn)（ / 期）主要是評(píng)判安全性

42、及確定藥物的生物活性，如腫瘤的客觀緩解，期討論就主要評(píng)判藥物是否供應(yīng)臨床受益；因此支持藥物批準(zhǔn)上市的療效終點(diǎn)指標(biāo)通常應(yīng)當(dāng)是顯示臨床受益的證 據(jù)如總生存的延長(zhǎng)，或者已經(jīng)建立的可以猜測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)；目 前 常 用 的 抗 腫瘤 療 效 觀 察 指 標(biāo)包 括 總 生 存 期 overall survival ,os 、無(wú)病生存期 disease free survival ,dfs、無(wú)進(jìn)展生存 期 progression-freesurvival,pfs、 疾 病進(jìn)展 時(shí)間 timeto progression ,ttp、治療失敗時(shí)間 time to treatment failure ,tt

43、f、客 觀 緩 解 率 objectiveresponserate,orr 、 患 者自 評(píng) 結(jié) 果patient-reportedoutcomes,pro 和 健 康 相 關(guān) 的 生 活 質(zhì) 量health-related quality of life, hrqol以及生物標(biāo)志物 biomarker 等；不同指標(biāo)具有自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) ,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)所討論的藥物類(lèi)別、腫瘤類(lèi)型、當(dāng)前臨床治療狀況以及開(kāi)發(fā)目標(biāo)等來(lái)綜合考慮，挑選合適的主要和次要療效觀看指標(biāo)； 總生存期通常被認(rèn)為是評(píng)判藥物臨床獲益的首選終點(diǎn)；當(dāng)用于治療嚴(yán)峻或威逼生命的疾病、 對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)某種疾病治療空白的藥物進(jìn)行審批

44、時(shí)，sfda 可能同意采納能夠合理猜測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)藥物上市；有關(guān)各終點(diǎn)指標(biāo)挑選的考慮請(qǐng)參見(jiàn)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原就 ；6. 安全性的觀看和評(píng)判安全性考察內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注/ 期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀看到的毒性以及少見(jiàn)毒性；7. 中期分析由于抗腫瘤藥物期臨床試驗(yàn)通常挑選生存期作為療效觀看指標(biāo)， 所需時(shí)間長(zhǎng)， 投資風(fēng)險(xiǎn)較大； 因此，考慮進(jìn)行必要的中期分析是可行的， 可以對(duì)安全性和有效性進(jìn)行監(jiān)控，也可依據(jù)中期分析結(jié)果對(duì)后續(xù)臨床討論的實(shí)施提出建議，如是否需要對(duì)方案進(jìn)行修訂，是否需要調(diào)整隨機(jī)分 組概率，是否需要重新估量樣本含量，是否終止試驗(yàn)等；中期分析必需 事先在方

45、案中確定，中期分析的方法，以及中期分析后不憐憫形下所要 實(shí)行的措施， 均需事先具體闡明； 中期分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果， 因此，進(jìn)行中期分析的人員應(yīng)當(dāng)是不直接參與臨床試驗(yàn)的人員，并接受獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì) （ independent data monitoring committee, idmc） 1的監(jiān)督, 分析結(jié)果必需保持盲態(tài)，討論者僅僅會(huì)被告知是否連續(xù)試驗(yàn)或需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改；期中分析的日程支配、所采納的消耗函數(shù)alpha-spending function等應(yīng)當(dāng)事先制訂方案并在試驗(yàn)方案中闡明， 防止影響試驗(yàn)的把握度；8. 試驗(yàn)終止和中止 也寫(xiě)作 dsmbdata and saf

46、ety monitoring board；指由申請(qǐng)人建立的獨(dú)立的外部專(zhuān)家組，在臨床試驗(yàn)期間定期評(píng)估不斷積存的安全性數(shù)據(jù)，以及關(guān)鍵的有效性 終點(diǎn)數(shù)據(jù)，依據(jù)評(píng)估結(jié)果舉薦給申請(qǐng)人關(guān)于討論調(diào)整、連續(xù)仍是中斷的建議；一般 至少由治療領(lǐng)域臨床專(zhuān)家、 統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家組成， 也可能依據(jù)討論需要增設(shè)其他領(lǐng)域?qū)＜?；并非全部臨床試驗(yàn)都必需設(shè)立 idmc ，但對(duì)于以延長(zhǎng)生存或削減重要不良大事風(fēng)險(xiǎn)為主要目標(biāo)的大樣本、隨機(jī)、多中心討論，特殊是存在安全性擔(dān)憂或倫理學(xué)擔(dān)憂， 需要中期分析時(shí)，建議申請(qǐng)人考慮設(shè)立idmc ；應(yīng)事先制定 idmc 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ sop），依據(jù)相關(guān)章程實(shí)施其職責(zé)，并保留全部的會(huì)議記錄；如遇到以下情形，應(yīng)

47、考慮提前中止或終止試驗(yàn)或?qū)υ囼?yàn)方案進(jìn)行調(diào) 整： 1）預(yù)期的大事數(shù)未達(dá)到目標(biāo)； 2 ）如試驗(yàn)藥物組顯示出特別明顯優(yōu)于對(duì)比組的療效，對(duì)比組受試者連續(xù)接受對(duì)比藥治療是不合適的，應(yīng)當(dāng) 提前終止，轉(zhuǎn)而接受試驗(yàn)藥物的治療；3）如預(yù)期或非預(yù)期的不良大事發(fā)生率太高； 4 ）顯現(xiàn)與藥物相關(guān)的死亡；如遇到以下情形時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止或退出試驗(yàn)：1）有證據(jù)說(shuō)明疾病進(jìn)展； 2）顯現(xiàn)不行耐受的毒性或顯現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無(wú)法連續(xù)用藥； 3 ）患者要求退出； 4 ）討論者判定不宜連續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；9. 期臨床試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：明確藥物能否給患者帶來(lái)準(zhǔn)確的臨床獲益, 即能否提高患者總生存期，能否延長(zhǎng)腫瘤

48、復(fù)發(fā)時(shí)間，能否延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間，能否有效的縮小 腫瘤體積，能否改善臨床癥狀，能否提高生活質(zhì)量等；對(duì)時(shí)間指標(biāo)的觀看應(yīng)盡可能地精確，有足夠的復(fù)查密度，并采納生存分析 survival analysis方法進(jìn)行評(píng)判，以充分利用信息；說(shuō)明藥物的急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、蓄積毒性、罕見(jiàn)毒性，與藥物相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)峻程度、連續(xù)時(shí)間、是否可逆、臨床后果以及處理方法等；結(jié)合藥物有效和安全性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) - 效益評(píng)估；應(yīng)說(shuō)明在缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情形下，藥物與勸慰劑比較的確定療效如何；在有標(biāo)準(zhǔn)有效治 療的情形下，藥物與標(biāo)準(zhǔn)有效治療比較的相對(duì)療效如何；通常期望能比 較出受試藥物的臨床優(yōu)勢(shì)和價(jià)值；比如受試藥

49、物可以延長(zhǎng)生存時(shí)間或可以提高生活質(zhì)量；為了考察受試藥物是否對(duì)某一特定人群有效，有必要作進(jìn)一步分層分析；具體的分層方法必需事先在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析方案中闡明；事 后的post hoc探干脆分層分析結(jié)果不能作為批準(zhǔn)上市的依據(jù)；四、臨床討論報(bào)告討論終止后應(yīng)供應(yīng)臨床討論報(bào)告對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行全面總結(jié)，應(yīng)對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)賜予清楚的闡述，應(yīng)當(dāng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分 析；具體臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)要求及臨床數(shù)據(jù)提交要求參見(jiàn)化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原就和抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原就；五、上市許可的要求一般來(lái)講，抗腫瘤藥物的上市

50、許可必需基于期確證性臨床討論結(jié)果，必需獲得試驗(yàn)藥物確定的臨床獲益結(jié)果，必需建立了有利的風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系；關(guān)于支持藥物審批的關(guān)鍵證據(jù)， 包括臨床試驗(yàn)的數(shù)量與類(lèi)型， 大多數(shù)情形下，至少需有兩個(gè)充分的且具有良好對(duì)比設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)；某些情形下，單個(gè)臨床試驗(yàn)證據(jù)也可視為足夠支持審批，如：一個(gè)多中心研 究已供應(yīng)了高度可信的、有效的和論據(jù)充分的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以及重要的臨 床獲益證據(jù)，如對(duì)生存期的影響，并且從實(shí)踐和倫理學(xué)的角度，無(wú)法進(jìn) 行其次個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證第一個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果；假如該藥品已被批準(zhǔn)用于某 一惡性腫瘤的某個(gè)特定分期治療，那么在對(duì)此類(lèi)腫瘤不同分期進(jìn)行治療時(shí)，一個(gè)臨床試驗(yàn)的證據(jù)就足以證明其有效性；由于腫瘤疾病的

51、特點(diǎn)， 患者急需及早獲得有效藥物治療機(jī)會(huì)， 臨床試驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)，可能導(dǎo)致患者丟失有效治療的機(jī)會(huì)；國(guó)家對(duì)治療包括惡 性腫瘤在內(nèi)的疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批 參見(jiàn)特殊審批程序；如該適應(yīng)癥目前無(wú)有效治療方法， 已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以提示試驗(yàn)藥物具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)，且安全性可以接受時(shí)，提交了充分的 風(fēng)險(xiǎn)掌握措施的前提下， sfda 可能考慮提前批準(zhǔn)上市 ，但申請(qǐng)人必需在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)提交后續(xù)完整的討論結(jié)果來(lái)最終證明其臨床獲益，定期 呈報(bào)安全性報(bào)告；參考文獻(xiàn)1 sfda.藥品注冊(cè)治理方法 2007.2 amy e.mckee,et al.the role of the u.s. food and drug administation review process:clinical trial endpoints in oncology.the oncologist 2021； 15suppl 1:13-183 fda.guidance for industry clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. 2007.4 emea. guideline on the evaluation of anticancer medcinal products in man. 20