2016國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)推薦項(xiàng)目：個(gè)體化醫(yī)學(xué)的藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)研究講解

1、1國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)推薦書(shū)（2016 年度）、項(xiàng)目基本情況項(xiàng)目名稱個(gè)體化醫(yī)學(xué)的藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)研究主要完成人周宏灝，劉昭前，張偉，劉潔，陳小平二、推薦單位意見(jiàn)推薦意見(jiàn)：該項(xiàng)目圍繞藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)、理論與實(shí)踐開(kāi)展了系列研究，取得了創(chuàng)新性研究成果：（1）系統(tǒng)闡明了遺傳因素對(duì)主要藥物代謝酶的影響的分子機(jī)理、人群代謝特征、臨床意義的影響；克 隆了一個(gè)功能性突變等位基因，提出了藥物代謝酶活性基因劑量效應(yīng)。（2）在新興的藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了遺傳多態(tài)對(duì)諸多轉(zhuǎn)運(yùn)體活性影響，并闡明其在口服降糖藥、降脂藥等藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 中的功能，（3）對(duì)影響高血壓、高血脂、糖尿病以及腫瘤等重大疾病治療的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了臨 床藥物基因

2、組學(xué)研究與分子機(jī)理研究，獲得了可應(yīng)用的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。項(xiàng)目成果發(fā)表在國(guó)際臨床藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)頂級(jí)和主流期刊，8 篇代表論著累計(jì)影響因子 54.9 , 20 篇主要論文合計(jì)他引 1331 次。出版了我國(guó)首部遺傳藥理學(xué)專著。建立了全國(guó)首批（共3 家）個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位和唯一個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地?？傊?xiàng)目所獲成果推動(dòng)了我國(guó)藥物基因組學(xué)的發(fā)展，也為當(dāng)代藥物個(gè)體化精準(zhǔn)治療打下了 堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。推薦該項(xiàng)目為國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二 等獎(jiǎng)。2三、項(xiàng)目簡(jiǎn)介基因變異不但是個(gè)體傳統(tǒng)表現(xiàn)型千差萬(wàn)別的重要原因，也是長(zhǎng)期以來(lái)導(dǎo)致臨床 藥物不良反應(yīng)、療效不好乃至治療失敗的重要原因。針對(duì)這一重大實(shí)踐課題，項(xiàng)目 展開(kāi)了系統(tǒng)深入研

3、究，歷時(shí) 30 余年獲得以下成果。一、 通過(guò)萬(wàn)人以上樣本查明了7個(gè)細(xì)胞色素P450 藥物代謝酶活性群體分布特 征。對(duì) 30 多種相關(guān)基因變異及相關(guān)單倍型的群體分布及其對(duì)活性影響規(guī)律、不同 CYP450 代謝酶的基因構(gòu)型對(duì)3 0多種藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特征及其相關(guān)在體與臨床實(shí) 踐意義進(jìn)行了全面系統(tǒng)的闡述?？寺×艘粋€(gè)新的藥物代謝酶功能多態(tài)基因，提出了“基因劑量效應(yīng)”理論。這些成果為我國(guó)現(xiàn)代藥物個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了重要的科 學(xué)基礎(chǔ)。二、查明了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 BCRP ABCC1 和 OATP1B 基因型在中國(guó)人群中的分布特 征及對(duì)重要藥物瑞蘇伐他汀、普伐他汀、那格列奈藥代和藥效動(dòng)力學(xué)的影響；發(fā)現(xiàn)乳腺癌耐藥蛋

4、白 BCRP 421CAS因多態(tài)性可顯著影響瑞蘇伐他汀的血藥濃度，是乳 腺癌耐藥蛋白基因變異對(duì)藥物反應(yīng)性差異影響的首篇報(bào)道，為他汀類調(diào)脂藥物的“膽固醇逃逸”現(xiàn)象提供了新的解釋。三、以肉腎上腺素受體（肉-AR）、核轉(zhuǎn)錄因子 7 類似物 2 基因（TCF7L2 和 ATP 敏感性鉀通道（KATP）亞單位基因（KCNJ1）為代表，查明了中國(guó)人群中上述 藥物作用靶點(diǎn)基因型的分布特征，發(fā)現(xiàn)這些基因的遺傳多態(tài)性可顯著影響美托洛爾或瑞格列奈的藥物效應(yīng)，為闡明藥物作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體差異的 遺傳機(jī)制提供了科學(xué)依據(jù)。所列 8 篇代表性論文被他引 423 次（SCI 他引 313 次），其中5篇發(fā)表

5、于藥理學(xué) 領(lǐng)域權(quán)威期刊 Clin Pharmacol Ther ； 20 篇核心論文被他引 1331 次（SCI 他引 895 次），單篇最大他引 172 次，并被 JAMA Physiol Rev 和 Nat Genet 等國(guó)際權(quán)威期 刊引用和高度評(píng)價(jià)；出版教材和專著5 部，填補(bǔ)了我國(guó)藥物基因組學(xué)的學(xué)科空白；在理論成果支撐下成功研制了我國(guó)第一張針對(duì)具體疾病的“高血壓個(gè)體化用藥基因 芯片”并獲得專利授權(quán)， 被 CFDAtt 準(zhǔn)為 III 類醫(yī)療器械； 應(yīng)邀成為國(guó)際遺傳藥理學(xué) 倡導(dǎo)組織 （PGEN）全球 7 大中心之一；在中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)分會(huì)的倡導(dǎo)下，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委 在項(xiàng)目完成單位建立了全國(guó)首批（共 3

6、 家）個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位和唯一個(gè)體化 醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地。研究成果奠定了我國(guó)藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的時(shí)代，同 時(shí)也引領(lǐng)了我國(guó)藥物基因組學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。3四、客觀評(píng)價(jià)限 2 頁(yè)。圍繞科學(xué)發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的原創(chuàng)性、科學(xué)價(jià)值、國(guó)內(nèi)外自然科學(xué)界公認(rèn)度以及推動(dòng)學(xué)科發(fā)展的作用進(jìn)行客觀、真實(shí)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。填寫(xiě)的評(píng)價(jià)意見(jiàn)要有客觀依據(jù)，主要包括國(guó)內(nèi)外同行在重要學(xué)術(shù)刊物、學(xué)術(shù)專著和重要國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議等公開(kāi)發(fā)表的學(xué)術(shù)性評(píng)價(jià)意見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外重要科技獎(jiǎng)勵(lì)等，可在附件中提供證明材料。非公開(kāi)資料（如私人信函等）不能作為評(píng)價(jià)依據(jù)。）1.本項(xiàng)目所列 20 篇核心論文他引總次數(shù) 1331 次（ SCI 他引 895 次），

7、單篇最大他 引172 次，所列 8 篇代表性論文他引總次數(shù) 712 次（SCI 他引 483 次）（見(jiàn)附件 17） 。8篇代表性論文的主 要學(xué)術(shù)觀 點(diǎn)分 別被 JAMA （IF=28.899）、Nature Reviews DrugDiscovery（ I F=2 8.7 1 2 ）、 Physiological Review（s IF=28.417）、Nature Genetics（ IF=24.695） 、Pharmacological Review（s IF=21.936）、Annual Review ofPharmacology and Toxicology （IF=19.833）等醫(yī)

8、學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威期刊引用（見(jiàn)代表性引文 1-8）。2.發(fā)現(xiàn)點(diǎn)一： 1 998 年，美國(guó)國(guó)立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所 Ibeanu GC 等在遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域的首家專門期刊Pharmacoge netics 撰文指出：在中國(guó)白族人群中發(fā)現(xiàn)的CYP2C19*5A 是導(dǎo)致 CYP2C19 弱代謝者的第四個(gè)變異，發(fā)生率極為罕見(jiàn)（0.25%）CYP2C19*5A 使該酶對(duì) S-美芬妥因的代謝能力完全喪失（見(jiàn)附件 21）。3.發(fā)現(xiàn)點(diǎn)二： 芬蘭赫爾辛基大學(xué) Mikko Niemi 教授及其同事們 2009 年在臨床藥理學(xué)權(quán)威期刊 Clin Pharmacol & Ther （IF=6.96）上發(fā)表研究文章，

9、該課題組在芬蘭 志愿者中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn) ABCG2（BCRP 基因的另一種表達(dá)形式）421CA 多態(tài)性可 顯著升高瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的藥時(shí)曲線下面積（AUC），從而在白種人群中證實(shí)了我們有關(guān) BCRP 421CA 多態(tài)性可顯著影響瑞蘇伐他汀血藥濃度的發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)附件 22） 。根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)， 2010 年“國(guó)際轉(zhuǎn)運(yùn)體研究委員會(huì)”（ TheInternational Transporter Consortium）在 Nature Review-Drug Discovery （IF=28.71）發(fā)表膜轉(zhuǎn)運(yùn)體與新藥研發(fā)的系統(tǒng)綜述在評(píng)價(jià) BCRP 基因多態(tài)性的臨床意義時(shí)指 出，Q141K （即 421

10、CA）多態(tài)性導(dǎo)致 BCRP 表達(dá)降低，使瑞舒伐他汀的藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變；BCRP 多態(tài)性導(dǎo)致的 BCRP 功能個(gè)體差異可能引起 BCRP 所 轉(zhuǎn)運(yùn)底物的生物利用度、體內(nèi)藥物暴露（AUC 和 Cmax）及經(jīng) BCRP 轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的 藥理學(xué)反應(yīng)性發(fā)生改變，尤其是對(duì)于生物利用度低、治療指數(shù)小的藥物 （見(jiàn)代表 性引文 6） ，從而肯定了我們的發(fā)現(xiàn) 。4.發(fā)現(xiàn)點(diǎn)三：美國(guó)臨床醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的臨床藥理學(xué)權(quán)威期刊Clin Pharmacol Ther 主編 C. Michael Stein 教授在本項(xiàng)目代表性論文 2 發(fā)表的同期發(fā)表編輯評(píng)論文章，肯定了該研究在闡明藥物反應(yīng)個(gè)體差異中的重要臨床意義，指出“B-A

11、R 基因4多態(tài)性是指導(dǎo)B1受體阻滯劑臨床治療的又一新的影響因素”（見(jiàn)附件 23）o關(guān)于藥物 受體 基因 遺傳 變異對(duì) 臨床治 療效果 影響的 開(kāi)創(chuàng)性 研究獲 “衛(wèi) 生部2006-2007 年度有影響的心血管論文獎(jiǎng)” ，此獎(jiǎng)項(xiàng)從年度國(guó)際心血管領(lǐng)域最權(quán)威 的雜志中篩選最廣為關(guān)注的文章，并指出本項(xiàng)目代表性論文 2“在國(guó)際心血管領(lǐng) 域有一定影響，為促進(jìn)我國(guó)心血管事業(yè)趕超世界先進(jìn)水平做出貢獻(xiàn)”（見(jiàn)附件24）o2010 年內(nèi)分泌與糖尿病領(lǐng)域的權(quán)威雜志“ Diabetologia ”發(fā)表 題為“Genetic variants affecting incretin sensitivity and incre

12、tin secretion ”的綜述引用 本項(xiàng)研究結(jié)果， “作者的研究表明 KCNJ11 E23K 風(fēng)險(xiǎn)突變可以降低瑞格列奈的 療效” （見(jiàn)附件 25）o5.發(fā)現(xiàn)點(diǎn)四：華中科技大學(xué) Shi S 等 2012 年在 Clin Pharmacokinet 發(fā)表草藥藥物相 互作用的系統(tǒng)綜述，在總結(jié) SJW 與藥物代謝酶活性影響進(jìn)展時(shí)提到，只有我們 研究了 SJW對(duì) CYP2C19 酶活性的影響，SJW 通過(guò)誘導(dǎo) CYP3A4 和 CYP2C19 的 活性降低質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的曲線下面積（AUC ）和血藥峰濃度 Cmax,影 響奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（見(jiàn)附件 26）。代表性論文 8 有關(guān)小劑量阿

13、司匹 林可誘導(dǎo) CYP2C19 活性的發(fā)現(xiàn)，美國(guó)心臟基金 /美國(guó)胃腸學(xué)院 /美國(guó)心臟協(xié)會(huì) 2010 年聯(lián)合在心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊Circulation（ IF=14.43） （見(jiàn)附件 27）發(fā)表專 家共識(shí)文件指出，阿司匹林與噻吩并吡啶類合用可能導(dǎo)致藥物代謝方面的藥物相互作用。6.在項(xiàng)目完成期間，項(xiàng)目組編寫(xiě)出版了遺傳藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)第二版、新編遺傳藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)研究生教材和Pharmacogenetics: fromMolecular to Clinical 系列教材和專著，填補(bǔ)了我國(guó)藥物基因組學(xué)的學(xué)科空白 （見(jiàn) 附件 28）o7.該項(xiàng)目相關(guān)的研究已分別獲得省、部級(jí)一等獎(jiǎng)四項(xiàng)： 藥物代謝酶遺

14、傳變異引起的藥物反應(yīng)差異與機(jī)制 獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng) ；藥物氧化代謝酶基因多態(tài) 性及其臨床意義獲中國(guó)高校自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；細(xì)胞色素 P450 氧化酶的個(gè) 體和種族差異及其分子機(jī)理 獲湖南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)； 藥物相互作用 的基因調(diào)控獲 湖南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（見(jiàn)附件29）o項(xiàng)目第一完成人獲國(guó)際藥物代謝學(xué)會(huì)頒發(fā)的 國(guó)際藥物代謝學(xué)會(huì)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng) （2013 年） （見(jiàn)附件 30）o8.成功研制了我國(guó)第一張針對(duì)具體疾病的“高血壓個(gè)體化用藥基因芯片”并獲得 專利授權(quán)（專利號(hào)： ZL200410075291.7） ，被 CFDA 批準(zhǔn)為 III 類醫(yī)療器械 （國(guó) 食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字 2012 第

15、3401324 號(hào)）（見(jiàn)附件 31）o該芯片針對(duì)目前高血壓藥 物治療過(guò)程中普遍存在的藥物反應(yīng)個(gè)體差異現(xiàn)象，提供一種方便、快捷、系統(tǒng) 地檢測(cè)高血壓反應(yīng)5相關(guān)基因突變、確定藥物反應(yīng)性的方法，使得臨床醫(yī)生可以 根據(jù)患者的基因型資料實(shí)施個(gè)體化給藥方案，以提高藥物的療效，降低藥物的 毒副反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，它代表了藥物基因組學(xué)與臨 床藥物治療的完美結(jié)合，具有劃時(shí)代的意義。9.項(xiàng)目組的系列研究引起國(guó)際同行關(guān)注，美國(guó)著名藥物基因組學(xué)家和權(quán)威雜志Pharmacogenomics 資深編委 Howard Mcleod 在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院 （NIH ）和“蓋茨 基金”資助下發(fā)起設(shè)立國(guó)際遺傳藥理學(xué)

16、倡導(dǎo)組織 （ PGEN I ），邀請(qǐng)項(xiàng)目組所在單 位成為全球 7 大中心之一，該組織旨在資助全球多民族人群中的安全與個(gè)體化 用藥事業(yè)，并將藥物基因組學(xué)信息整合于國(guó)家公共衛(wèi)生和藥政的管理決策。10. 以項(xiàng)目組為核心成員發(fā)起并成立中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會(huì)（ 2011 年 11月），目前已成功組織了第一屆和第二屆全國(guó)藥物基因組學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)，項(xiàng) 目組成員被選為首屆主任委員、常委和秘書(shū)長(zhǎng)。西北大學(xué)校長(zhǎng)陳超教授在全國(guó)第一屆藥物基因組學(xué)術(shù)大會(huì)閉幕詞中對(duì)項(xiàng)目第一完成人的評(píng)價(jià)是“幾十年不懈地努力，奠定了我國(guó)藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的時(shí)代， 同時(shí)也引領(lǐng)了我國(guó)藥物基因組學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展”

17、（見(jiàn)附件 32）。11. 2011 年中國(guó)工程院咨詢研究項(xiàng)目關(guān)于“我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研究報(bào)告”的咨 詢研究報(bào)告中指出，中南大學(xué)周宏灝院士團(tuán)隊(duì)是中國(guó)藥物基因組學(xué)的研究先驅(qū)（見(jiàn)附件 33），說(shuō)明項(xiàng)目組在將藥物基因組學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用方面起領(lǐng)頭作 用。12. 衛(wèi)生部（現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委）于 2013 年 3 月組建了個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)，負(fù)責(zé)個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)咨詢和指導(dǎo)工作（見(jiàn)附件 34）?；陧?xiàng)目組單位引領(lǐng)我國(guó)藥物基因組學(xué)和個(gè)體化用藥領(lǐng)域所作出的杰出貢獻(xiàn)，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委 將項(xiàng)目組所在單位批準(zhǔn)為全國(guó)首批 3 家個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位之一 （見(jiàn)附件 35）， 和唯一個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地（見(jiàn)附件

18、 36），標(biāo)志著項(xiàng)目完成單位在引領(lǐng)我國(guó)個(gè)體化醫(yī)學(xué)發(fā)展、推動(dòng)國(guó)家相關(guān)政策制定方面做出了重要貢獻(xiàn)。6五、論文專著目錄1.代表性論文專著目錄（不超過(guò) 8 篇）序號(hào)論文專著名稱/ 刊名/作者影響 因子年卷頁(yè) 碼（xx 年xx 卷 xx頁(yè)）發(fā)表時(shí) 間年 月 日通訊 作者第一 作者國(guó)內(nèi)作 者SCI他 引次 數(shù)他引總次數(shù)知識(shí)產(chǎn) 權(quán)是否 歸國(guó)內(nèi) 所有Gly389ArgLiu J,polymorphismLiuofZQ,betal-adre nergTanic receptoris2003;7ZhoZR,1151associated with7.9042003-Liu JChe n80是the3(4):372-

19、01-03u HHXP,cardiovascular9.Wangresp onsetoLS,metoprolol./CIiZhounPharmacolG,Ther./ Liu J, LiuZhouKQNJTan ZR, etYHM,Lys23GluandXu XJ,TCF7L27.9032010;8201003-10Liu ZQYu MYin JY,172rs290487(C/T)7(3):33Wu J,13是Polymorphisms0-335.Che nAffectX,TherapeuticGongEffeacy of eIF3ofYiZCY,on response ofShe nlung

20、cancerJ,patie ntsto2011;1Hua nplat inu m-base8.722011-LiuYing Q,23d7(13):Zhon12是chemotherapy24600-4 609. 05-24ZQJYgMZ,0byregulat ingFe ngDNArepair./DY,ClinCan cerZhouRes./ Yin JY,HH,SheneJfectDonofFan L,herbalZha nmedici neg W,baicali nonGuopharmacok in etiD, TancsofZR,rosuvastat in,2008;8Zho uHHXu

21、P,4substrateoforga nic7.9033(3):471-47200803-01Fan LLi Q, Liu1013是anion-tran sport6.YZ,ing polypeptideZha n1B1./Cling L,PharmacolHe TY,Ther./Fan L,Hu7Zhang W, GuoDL,D, et al.WangD85EffectofSLCO1B1 gen eticpolymorphism onthepharmacok in eti csofn ategli ni de./BrJClinPharmacol./ ZhangWHe3.8782006;62(

22、5):567-572.200611-01Zho uHHZha ngWLiu J, LiuZQ, TanZR, ChenXP,WangLS, ZhouG4762是Role of BCRPZha n421CAg W,polymorphismHe YJ,on rosuvastatinHan6pharmacok in eti cs inhealthy Chin esemales./Cli nica2.8242006;373:99-103.200601-06Zho uHHZha ngWCT, LiuZQ, Li Q,Fan78100是ChimicaL, TanActa./Zha ngW,ZR,Yu BN

23、, He YJ, et alZhan gWXIsozyme-specifiChen、 c in duct ionofXP,low-dose2003;7Zho uHHTan7aspiri noncytochrome7.9033 (3):264-200303-03Che nXPZR, Huan1822是P450 in healthy71gSL,subjects./ClinHua nPharmacolgZy厶，Pharmacok in etiWangcs of serpalineJH,in relati on toLiu8gen eticpolymorphism ofCYP2C19./Clin7.902001;702001-Zho uHHWanZQ,WangW, Chen5