2021藥物性肝損傷的鑒別診斷(全文)

1、2021 藥物性肝損傷的鑒別診斷（全文）藥物性肝損傷是臨床常見(jiàn)的肝臟疾病之一，由藥物本身或其代謝產(chǎn) 物以及某些特殊體質(zhì)對(duì)藥物超敏感或低耐受所導(dǎo)致的肝損傷，亦稱藥物性 肝病。常見(jiàn)的藥物有：化學(xué)藥物、生物制劑以及傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健 品膳食補(bǔ)充劑以及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等。其臨床表型復(fù)雜，可表現(xiàn)為各 種急慢性肝病，輕癥者僅表現(xiàn)為肝酶升高，多于停藥后短時(shí)間內(nèi)可自行恢 復(fù)，重者可危及生命。 有研究表明，我國(guó)藥物性肝損傷年發(fā)病率為 23.80/10 萬(wàn)，且呈逐年上升趨勢(shì)，在以“急性肝損傷”住院的患者中，藥物性肝損傷 患者約占 20% ，我國(guó)引起藥物性肝損傷的常見(jiàn)原因以傳統(tǒng)中草藥和膳食補(bǔ) 充劑以及抗結(jié)核藥

2、為主 1, 2 。早期識(shí)別、診斷、準(zhǔn)確評(píng)估肝損傷程度， 并及時(shí)采取合理干預(yù)措施，是防止疾病進(jìn)展、改善預(yù)后的重點(diǎn)。因此，中 華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)和消化病學(xué)分會(huì)聯(lián)合撰寫(xiě)了國(guó)內(nèi)首部藥物性肝損 傷基層診療指南（ 2019 年） 3，旨在提高基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥物性肝 損傷的認(rèn)識(shí)水平和診療能力。本文在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步詳細(xì)闡述藥物性肝損 傷的鑒別診斷。一、藥物性肝損傷的診斷要點(diǎn)由于缺乏特異性診斷標(biāo)志物，目前藥物性肝損傷仍是一個(gè)排他性診 斷，主要通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)用藥史、臨床表現(xiàn)、血清生化、影像學(xué)、組織學(xué)檢 查等排除其他病因所引起的肝損傷。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（ EuropeanAssociation for the St

3、udy of the Liver,EASL）臨床指南提出藥物性肝損傷診斷需達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)之一：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ ALT） >5倍正常值上限（ULN ）;堿性磷酸酶（ALP ） >2 XULN 伴隨丫-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT） 升高并排除骨骼疾病引起的 ALP 升高；或 ALT>3 倍 ULN ，同時(shí)總膽 紅素（ TBIL）>2 倍 ULN 。若藥物治療前即有肝臟功能異常，可以藥物性 肝損傷發(fā)病前的平均值替代 ULN 4。藥物性肝損傷的診斷需要詳細(xì)采集患者的信息，包括性別、年齡、用藥史（種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)）、既往 病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史、癥

4、狀特點(diǎn)、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查、B 超、 CT、MRI 等輔助檢查結(jié)果，并結(jié)合 RUCAM （ the Roussel Uclaf Causality Assessment Method ）評(píng)分，必要時(shí)行肝活檢。 RUCAM 量表可用于評(píng) 估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，對(duì)疑似藥物性肝損傷患者進(jìn)行系統(tǒng)和客 觀評(píng)估。二、藥物性肝損傷的鑒別診斷排除其他病因引起的肝損傷是藥物性肝損傷診斷的重點(diǎn)，如病毒 性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、膽汁淤積 性疾病、遺傳代謝性肝病、肝臟局部感染、全身感染（膿毒癥）、心功能 不全、低血壓、休克、各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎、腫瘤等靜 脈外病變的

5、壓迫或侵襲等。1. 病毒性肝炎： 需要與藥物性肝損傷鑒別的病毒性肝炎患者多處在肝功能 異常的時(shí)期， 一般為急性期或慢性再活動(dòng)期， 通過(guò)血清學(xué)檢查可明確診斷。 如甲型肝炎患者可出現(xiàn)血清 IgM 抗體陽(yáng)性，慢性乙型病毒性肝炎再活動(dòng)期 患者通過(guò)檢測(cè)血清乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒（HBV ）DNA 水平明確診斷 5 ，丙型病毒性肝炎患者血清丙型肝炎抗體、丙型肝炎病毒 （HCV ）RNA 陽(yáng)性，丁型肝炎血清抗體 IgM 陽(yáng)性，戊型肝炎血清抗體 IgM 陽(yáng)性。2. 酒精性肝?。?酒精性肝病是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病， 通常表 現(xiàn)為脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，嚴(yán)重者可出 現(xiàn)急

6、性肝衰竭，一般有超過(guò) 5年的飲酒史，折合乙醇量男性40 g/d，女 性20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量 >80 g/d ，這是診斷的 前提條件。血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）與ALT之比>2、GGT和平均紅 細(xì)胞容積升高為酒精性肝病的特點(diǎn)。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，有助于 診斷 6。3. 非酒精性脂肪性肝病： 指除外過(guò)量飲酒和其他明確的肝損傷因素， 以彌 漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征。大多數(shù)患者無(wú)癥狀， 或僅有乏力、右上腹部不適，少數(shù)可出現(xiàn)蜘蛛痣、肝掌，發(fā)展到肝硬化失 代償期時(shí)可出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張破裂出血或肝病腦病。通常存在營(yíng)養(yǎng) 過(guò)剩、肥胖和代謝綜合

7、征的相關(guān)表現(xiàn)，如向心性肥胖、血壓升高、血糖或糖耐量異常、血脂異常及尿酸增高等。血清ALT、 AST、 GGT 輕度升高持 續(xù)半年以上。診斷需要肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性肝細(xì)胞脂肪肝的診斷標(biāo) 準(zhǔn)或組織學(xué)證據(jù)，并且要排除其他可解釋的肝酶持續(xù)異常的原因 7 。4. 自身免疫性肝炎（ autoimmune hepatitis ， AIH ）：是一種以不同程 度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽(yáng)性為主要特征的肝 臟疾病，慢性肝炎為其主要表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為急性肝炎甚至急性肝衰竭。 臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性， 常見(jiàn)乏力、 肌肉酸痛、 食欲減退等， 可有肝外表現(xiàn)， 如關(guān)節(jié)疼痛、皮膚損害、血液系統(tǒng)改變、肺部病

8、變、腎臟病變、內(nèi)分泌失 調(diào)等。血清學(xué)檢查常見(jiàn) AST 和 ALT 明顯升高，可達(dá) 10 倍以上 ULN ，而 血清 ALP 和 GGT 水平正?；蜉p微升高。比較有特征的生化改變是血清球 蛋白、免疫球蛋白 G （IgG ）或丫-球蛋白明顯升咼，IgG水平可反應(yīng)肝內(nèi) 炎癥活動(dòng)程度。自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性，如抗核抗體（ ANA ）、抗平滑肌抗體（SMA八 抗可溶性肝抗原（SLA）等，抗-SLA具有高度診斷特異性8。5. 原發(fā)性硬化性膽管炎：多發(fā)生于 <45 歲者，男性多于女性，血清 ALP 高于 2 倍正常值上限， ALT、 AST 一般升高幅度低于 3 倍正常值，血清膽 紅素呈波動(dòng)性升高，以結(jié)合膽

9、紅素升高明顯，膽汁酸明顯升高。首選磁共 振胰膽管造影（MRCP ）或逆行胰膽管造影（ERCP）檢查，膽管呈串珠裝 排列 9, 10 。6. 肝豆?fàn)詈俗冃裕?是由基因突變導(dǎo)致的銅代謝障礙性遺傳病， 多在青少年 期起病，同胞或雙親已被診斷為此病。臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：肝臟損害，血清 轉(zhuǎn)氨酶水平輕到中度升高，ALP水平相對(duì)較低；角膜 K-F環(huán)陽(yáng)性；血清銅藍(lán)蛋白0.05 g及0.1 g/L是強(qiáng)有力證據(jù)（美國(guó)及歐洲指南）； 24 h尿銅升高，成人通常100 血、兒童40為陽(yáng)性11 。7. a-抗胰蛋白酶缺乏癥 （alpha-1-antitrypsin deficiency，AATD ）是一種罕見(jiàn)病，由血中抗蛋白

10、酶成分a 1-抗胰蛋白酶缺乏引起的一種先天性代 謝病，通過(guò)常染色體遺傳。臨床常導(dǎo)致新生兒肝炎、膽汁淤積，嬰幼兒和 成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫或反復(fù)肺部感染。診斷主要依據(jù)家族史、新生兒膽汁淤積伴肺氣腫、反復(fù)肺部感染、紙上蛋白電泳顯示a 1球蛋白缺乏， 通過(guò)a1-AT含量測(cè)定、Pi表型分析可明確診斷。有研究表明，成人AATD患病率為 10%，年齡 50 歲，男性，反復(fù)出現(xiàn)的肝酶升高，肝炎以及存 在糖尿病是發(fā)展為肝病的危險(xiǎn)因素 12。8. 血色?。?是一種常染色體隱性遺傳疾病， 男性多見(jiàn)， 由于腸道鐵吸收增加，導(dǎo)致過(guò)多的鐵儲(chǔ)存于肝、心臟、胰腺等細(xì)胞中，引起相應(yīng)組織臟器損 傷的疾病，多見(jiàn)于北歐白人中，

11、我國(guó)屬于少見(jiàn)病。主要臨床特點(diǎn)為皮膚色 素沉著、肝硬化、繼發(fā)性糖尿病?？崭罐D(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS），女性空腹TS50%，男性空腹TS60%，當(dāng)TS連續(xù)2次45%，需懷疑血色病13 ， 若TS和血清鐵蛋白（SF）任一指標(biāo)異常，均應(yīng)進(jìn)行基因突變檢測(cè)。SF明顯升高（1 000 ng/ml ），需進(jìn)行肝臟穿刺活檢確診。TS45%，SF升高者，需行 C282Y 及 H63D 基因檢測(cè)，一級(jí)親屬中有確診血色病的均應(yīng) 行基因檢測(cè)我國(guó)慢性病毒性肝炎患病率高，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝性肝病的 發(fā)病率也逐年上升。 我國(guó)的回顧性研究提示約有 23% 的藥物性肝損傷患者 有基礎(chǔ)肝病 2，判斷肝損傷是由伴隨的慢性基礎(chǔ)肝

12、病還是由藥物因素 所引起的將成為鑒別診斷的難點(diǎn)。若肝功能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定， 突然出現(xiàn)肝功能生化指標(biāo)水平較前明顯升高，應(yīng)考慮藥物性肝損傷可能。 如 HBV 或 HCV 標(biāo)志物陽(yáng)性的患者， 在應(yīng)用化學(xué)治療藥物或免疫抑制藥物 或接受一線抗病毒治療艾滋病時(shí)， 出現(xiàn)肝損傷加重， 需鑒別是 HBV 或 HCV 再激活，還是藥物性肝損傷。對(duì)合并有基礎(chǔ)肝病又無(wú)法判定肝損傷確切原 因的患者，應(yīng)結(jié)合既往病程特點(diǎn)、可疑藥物的使用情況及停藥后反應(yīng)、血 清生化、病原學(xué)檢測(cè)、影像學(xué)、組織學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行鑒別。少數(shù)藥物性 肝損傷出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性， 臨床表現(xiàn)與 AIH 相似，應(yīng)首先排除藥物引起的 可能，可通過(guò)詳細(xì)采集病史，再結(jié)合血清學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)等檢查進(jìn)一 步評(píng)估。通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，了解患者對(duì)