血液病患者侵襲性真菌病影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)對(duì)診療的意義

1、血液病患者侵襲性真菌病影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)對(duì)診療的意義中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院兒童血液病診療中心陳玉梅技術(shù)發(fā)展：使得更加精準(zhǔn)的診斷作為治療起點(diǎn)成為可能C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-581980s21世紀(jì)初未來 診斷技術(shù)有限 持續(xù)發(fā)熱作為治療起點(diǎn) 影像學(xué)技術(shù)(CT等) 血清學(xué)檢查(GM等) 分子診斷技術(shù)(PCR等)經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一 致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征； 空氣新月征； 空洞氣管支氣管炎 支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或

2、結(jié)痂鼻竇感染：影像檢查鼻竇炎，至少符合以下一項(xiàng) 局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部潰瘍伴黑痂 從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴(kuò)散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項(xiàng) 影像檢查提示局灶性病變；MRI/CT檢查提示腦膜強(qiáng)化播散性念珠菌?。捍饲?周內(nèi)出現(xiàn)念珠菌血癥，并伴有以下至少一項(xiàng) 肝/脾牛眼癥 眼科檢查提示進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出IFD臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)(2013版本版本)IFD微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（2013版本）直接檢查(細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng)) 痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標(biāo)本、或鼻竇抽取液呈霉菌陽性，顯示下列中1 項(xiàng)： 呈現(xiàn)真菌成分提示為霉菌 培養(yǎng)檢出霉菌(即曲霉、鐮刀霉、接合菌或賽多孢子菌)間接檢查

3、(檢測(cè)抗原或細(xì)胞壁組分) 2. 曲霉?。海℅M試驗(yàn)） 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液標(biāo)本檢出半乳甘露聚糖抗原3. 侵襲性真菌?。℅試驗(yàn)） ：1. 血清-D葡聚糖檢測(cè)陽性（除外隱球菌病和接合菌?。┣忠u性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診臨床、影像學(xué)特征- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽

4、性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性- 組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性 曲霉始終是血液科患者最主要的致病真菌 肺部感染是侵襲性曲霉菌感染的主要部位 將HRCT檢查整合入持續(xù)性發(fā)熱待查（PFUO）患者的管理流程影像學(xué)在肺真菌病診斷上應(yīng)用1.半侵襲性肺曲霉病半侵襲性肺曲霉病(semi-invasive pulmonary aspergillosis)（1）慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary asp.CNPA） （2）壞死性曲霉性支氣管炎(necrotizing aspergilosis bronchitis)2.侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉

5、病(invasive pulmonary aspergillosis) （1）氣道侵襲性曲霉病(airway invasive aspergillosis，AWIA)：組織學(xué)曲霉侵犯氣道基底膜，通常沒有或很少血管浸潤和凝固性壞死。按定位細(xì)分為: 氣管支氣管炎； 支氣管肺炎； 細(xì)支氣管炎； 阻塞性支氣管曲霉病(?)。亦有按形態(tài)或宿主免疫狀態(tài)分類者。（2）血管侵襲性曲霉病(angio-invasive aspergillosis,AGIA)：組織學(xué)改變?yōu)槊咕址阜蔚男〉街械却笮》蝿?dòng)脈導(dǎo)致閉塞，形成出血壞死性小結(jié)節(jié)，或以胸膜為基底的楔形出血性梗死。CTCT特征包括：結(jié)節(jié)及其周圍暈影，以特征包括：結(jié)節(jié)

6、及其周圍暈影，以及空氣半月征或空洞。及空氣半月征或空洞。侵襲性肺曲霉病分類和病譜Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med. 2005 May;11(3):242-6Franquet T et al. Radio Graphics 2001;21:825-837Denning DW. CID 1998; 26:781-805氣道侵襲性曲霉病組織學(xué)證明曲霉侵犯氣道基底膜和細(xì)支氣管，沒有或很少血管浸潤和凝固性壞死。約占IPA的14-34%，發(fā)生于嚴(yán)重免疫抑制患者，部分見于免疫正常者。 氣道侵襲性IPA典型CT表現(xiàn)A和B. 密集的叢狀或小葉中央性微結(jié)節(jié)，

7、支氣管條索狀影（白箭）伴小支氣管擴(kuò)張（黑箭頭）。C.支氣管周圍不透光陰影和實(shí)變（黑箭）。一般認(rèn)為本病專門見于嚴(yán)重粒缺患者，現(xiàn)在也注意到它同樣可見于其他具有危險(xiǎn)因素的患者。組織學(xué)改變?yōu)槊咕址阜蔚男〉街械却笮》蝿?dòng)脈導(dǎo)致閉塞，形成出血壞死性小結(jié)節(jié)，或以胸膜為基底的楔形出血性梗死。CT特征包括 結(jié)節(jié)及其周圍暈影 空洞和空氣半月征:空洞內(nèi)容物為梗死肺組織，通常出現(xiàn)在中性粒細(xì)胞恢復(fù)階段，提示預(yù)后較好。 楔形實(shí)變 血管侵襲性曲霉病血管侵襲性曲霉病SOTSOT與粒缺患者與粒缺患者IPAIPA的臨床和影像學(xué)的臨床和影像學(xué) SOT（n=27) 粒缺（粒缺（n=35） P值值臨床臨床 發(fā)病時(shí)間（天，中位數(shù)，范圍）

8、發(fā)病時(shí)間（天，中位數(shù)，范圍） 71（611491） 24（478） 0.001ANC 5280（66024800） 0（0700） 0.001 激素應(yīng)用激素應(yīng)用 25（93%） 13（37%） 0.001發(fā)熱發(fā)熱 6（22%） 28（80） 0.001MV 24（89%） 18（51） 0.002先前先前RRT 19（70%） 9（26） 0.001 影像學(xué)影像學(xué)AWIPA 支氣管周圍實(shí)變支氣管周圍實(shí)變 8/26（31%） 2/27（7%） 0.03 GGO 10/26（38%） 2/27（7%） 0.007AGIPA 大結(jié)節(jié)大結(jié)節(jié) 9/26（35%） 18/27（67%） 0.02 塊樣實(shí)變

9、塊樣實(shí)變 7/26（26%） 18/27（67%） 0.04 暈征暈征 2/26（8%） 15/27（56%） 0.001 空氣半月征空氣半月征 0/26（0） 6/27（22%） 0.01曲霉感染：特征性影像學(xué)表現(xiàn) 胸部CT： 致密、邊界清楚病灶，伴或不伴伴或不伴暈征(halo sign)； 空氣新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁微生物學(xué)間接檢測(cè)指標(biāo) GM: 檢測(cè)半乳甘露聚糖，對(duì)曲霉感染診斷特異性強(qiáng)，假陽性反應(yīng)可以在青霉菌屬中出現(xiàn)；部分含青霉烷砜衍生物的抗菌藥物可以誘發(fā)

10、陽性反應(yīng)； G試驗(yàn): 檢測(cè)(1,3)-D-葡聚糖，在很多真菌中都可以出現(xiàn)陽性反應(yīng)，但在隱球菌、接合菌、毛霉、根霉呈陰性反應(yīng)(G和和GM試驗(yàn)試驗(yàn))分別被列入真菌診斷分別被列入真菌診斷和治療的指南和治療的指南歐洲癌癥治療研究組織歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組(MSG)批準(zhǔn)用于真菌診批準(zhǔn)用于真菌診斷。斷。中國血液病中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 血清學(xué)檢查方法（間接證據(jù)）血清學(xué)檢查方法（間接證據(jù)）J Antimicrobial Chemothe

11、rapy 2008,61:S1, i3Clinical Infection Diseases2008；46指南對(duì)抗真菌治療的療效評(píng)價(jià)指南對(duì)抗真菌治療的療效評(píng)價(jià)G試驗(yàn)作為侵襲性真菌感染臨床診斷的指標(biāo)試驗(yàn)作為侵襲性真菌感染臨床診斷的指標(biāo)G試驗(yàn)和試驗(yàn)和PCR檢測(cè)結(jié)果不能作為念珠菌感染的療效指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果不能作為念珠菌感染的療效指標(biāo)GM試驗(yàn)作為療效判定的指標(biāo)試驗(yàn)作為療效判定的指標(biāo)*BGBG檢測(cè)與半乳甘露聚糖檢測(cè)與半乳甘露聚糖(GM)(GM)檢測(cè)檢測(cè) BG檢測(cè)與GM檢測(cè) 敏感度67%vs38% 特異度90%vs100% 感染曲霉種類的影響 抗真菌藥物應(yīng)用的影響 抗生素應(yīng)用的影響J. Clin. Micro

12、biol. 2008.published onlineJ. Clin. Microbiol. 2008.published online聯(lián)合應(yīng)用檢測(cè)方法，可提高聯(lián)合應(yīng)用檢測(cè)方法，可提高IFIIFI診斷的診斷的敏感性和特異性敏感性和特異性在高危的血液科患者中，在高危的血液科患者中，G G試驗(yàn)和試驗(yàn)和GMGM試驗(yàn)都能用于試驗(yàn)都能用于IAIA的檢測(cè)，如果聯(lián)合的檢測(cè)，如果聯(lián)合G G和和GMGM試驗(yàn)，則能更有效地排除假陽性試驗(yàn)，則能更有效地排除假陽性1 11 Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Microbiol. 2005 Jan;43(1):299-305

13、2. Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.G-G+GM-沒有真菌感染沒有真菌感染的跡象的跡象真菌感染，真菌感染， 但但不一定是曲霉不一定是曲霉GM+GM 可能是假可能是假陽性陽性曲霉感染概率曲霉感染概率較大較大v對(duì)于易發(fā)生真菌感染的高危患者對(duì)于易發(fā)生真菌感染的高?；颊逩M試驗(yàn)和PCR可作為真菌感染篩選試驗(yàn)2聯(lián)合組織培養(yǎng)和CT檢查可提高診斷曲霉菌感染的敏感率和特異性2 2013版（第四版）的內(nèi)容中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期未確定IFD癥狀及影像癥狀及影像微生物結(jié)果微生物結(jié)果發(fā)熱

14、發(fā)熱非非特特異異癥癥狀狀非特異癥非特異癥狀狀特特異異癥癥狀狀特特異異癥癥狀狀預(yù)防預(yù)防經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)治療治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療擬診臨床診斷確確診診確確診診診斷診斷治療策略治療策略無無IFD2013年版年版確確診診臨床診斷擬 診無IFD癥狀及影像癥狀及影像微生物結(jié)果微生物結(jié)果發(fā)熱發(fā)熱臨臨床床標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)臨臨床床標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)診斷診斷2010年版年版確確診診經(jīng)驗(yàn)性治療 & 診斷驅(qū)動(dòng)治療經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療地位定義明確被廣泛接受和指南推薦定義明確尚未被廣泛接受和應(yīng)用開始時(shí)間更早稍晚起始標(biāo)志以持續(xù)或反復(fù)的發(fā)熱為抗真菌治療起點(diǎn)基于患者的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、真菌標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢查結(jié)果治療精確度治療缺乏特異性，30%左右的粒缺發(fā)熱患者存在過度治療可能治療更有針對(duì)性，但存在漏治的可能性，效果取決于指導(dǎo)治療開始的方式或標(biāo)志治療費(fèi)用藥物費(fèi)用高可減少治療費(fèi)治療效果以聯(lián)