血液病患者侵襲性真菌病影像學和實驗室證據(jù)對診療的意義

1、血液病患者侵襲性真菌病影像學和實驗室證據(jù)對診療的意義中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院兒童血液病診療中心陳玉梅技術(shù)發(fā)展：使得更加精準的診斷作為治療起點成為可能C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-581980s21世紀初未來 診斷技術(shù)有限 持續(xù)發(fā)熱作為治療起點 影像學技術(shù)(CT等) 血清學檢查(GM等) 分子診斷技術(shù)(PCR等)經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療臨床標準臨床標準下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項之一 致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征； 空氣新月征； 空洞氣管支氣管炎 支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或

2、結(jié)痂鼻竇感染：影像檢查鼻竇炎，至少符合以下一項 局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部潰瘍伴黑痂 從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項 影像檢查提示局灶性病變；MRI/CT檢查提示腦膜強化播散性念珠菌?。捍饲?周內(nèi)出現(xiàn)念珠菌血癥，并伴有以下至少一項 肝/脾牛眼癥 眼科檢查提示進展性視網(wǎng)膜滲出IFD臨床標準臨床標準(2013版本版本)IFD微生物學標準（2013版本）直接檢查(細胞學、直接鏡檢或培養(yǎng)) 痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標本、或鼻竇抽取液呈霉菌陽性，顯示下列中1 項： 呈現(xiàn)真菌成分提示為霉菌 培養(yǎng)檢出霉菌(即曲霉、鐮刀霉、接合菌或賽多孢子菌)間接檢查

3、(檢測抗原或細胞壁組分) 2. 曲霉?。海℅M試驗） 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液標本檢出半乳甘露聚糖抗原3. 侵襲性真菌?。℅試驗） ：1. 血清-D葡聚糖檢測陽性（除外隱球菌病和接合菌?。┣忠u性真菌病的診斷分層標準侵襲性真菌病的診斷分層標準粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診臨床、影像學特征- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學表現(xiàn)特征性臨床或影像學表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽

4、性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性- 組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性 曲霉始終是血液科患者最主要的致病真菌 肺部感染是侵襲性曲霉菌感染的主要部位 將HRCT檢查整合入持續(xù)性發(fā)熱待查（PFUO）患者的管理流程影像學在肺真菌病診斷上應用1.半侵襲性肺曲霉病半侵襲性肺曲霉病(semi-invasive pulmonary aspergillosis)（1）慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary asp.CNPA） （2）壞死性曲霉性支氣管炎(necrotizing aspergilosis bronchitis)2.侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉

5、病(invasive pulmonary aspergillosis) （1）氣道侵襲性曲霉病(airway invasive aspergillosis，AWIA)：組織學曲霉侵犯氣道基底膜，通常沒有或很少血管浸潤和凝固性壞死。按定位細分為: 氣管支氣管炎； 支氣管肺炎； 細支氣管炎； 阻塞性支氣管曲霉病(?)。亦有按形態(tài)或宿主免疫狀態(tài)分類者。（2）血管侵襲性曲霉病(angio-invasive aspergillosis,AGIA)：組織學改變?yōu)槊咕址阜蔚男〉街械却笮》蝿用}導致閉塞，形成出血壞死性小結(jié)節(jié)，或以胸膜為基底的楔形出血性梗死。CTCT特征包括：結(jié)節(jié)及其周圍暈影，以特征包括：結(jié)節(jié)

6、及其周圍暈影，以及空氣半月征或空洞。及空氣半月征或空洞。侵襲性肺曲霉病分類和病譜Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med. 2005 May;11(3):242-6Franquet T et al. Radio Graphics 2001;21:825-837Denning DW. CID 1998; 26:781-805氣道侵襲性曲霉病組織學證明曲霉侵犯氣道基底膜和細支氣管，沒有或很少血管浸潤和凝固性壞死。約占IPA的14-34%，發(fā)生于嚴重免疫抑制患者，部分見于免疫正常者。 氣道侵襲性IPA典型CT表現(xiàn)A和B. 密集的叢狀或小葉中央性微結(jié)節(jié)，

7、支氣管條索狀影（白箭）伴小支氣管擴張（黑箭頭）。C.支氣管周圍不透光陰影和實變（黑箭）。一般認為本病專門見于嚴重粒缺患者，現(xiàn)在也注意到它同樣可見于其他具有危險因素的患者。組織學改變?yōu)槊咕址阜蔚男〉街械却笮》蝿用}導致閉塞，形成出血壞死性小結(jié)節(jié)，或以胸膜為基底的楔形出血性梗死。CT特征包括 結(jié)節(jié)及其周圍暈影 空洞和空氣半月征:空洞內(nèi)容物為梗死肺組織，通常出現(xiàn)在中性粒細胞恢復階段，提示預后較好。 楔形實變 血管侵襲性曲霉病血管侵襲性曲霉病SOTSOT與粒缺患者與粒缺患者IPAIPA的臨床和影像學的臨床和影像學 SOT（n=27) 粒缺（粒缺（n=35） P值值臨床臨床 發(fā)病時間（天，中位數(shù)，范圍）

8、發(fā)病時間（天，中位數(shù)，范圍） 71（611491） 24（478） 0.001ANC 5280（66024800） 0（0700） 0.001 激素應用激素應用 25（93%） 13（37%） 0.001發(fā)熱發(fā)熱 6（22%） 28（80） 0.001MV 24（89%） 18（51） 0.002先前先前RRT 19（70%） 9（26） 0.001 影像學影像學AWIPA 支氣管周圍實變支氣管周圍實變 8/26（31%） 2/27（7%） 0.03 GGO 10/26（38%） 2/27（7%） 0.007AGIPA 大結(jié)節(jié)大結(jié)節(jié) 9/26（35%） 18/27（67%） 0.02 塊樣實變

9、塊樣實變 7/26（26%） 18/27（67%） 0.04 暈征暈征 2/26（8%） 15/27（56%） 0.001 空氣半月征空氣半月征 0/26（0） 6/27（22%） 0.01曲霉感染：特征性影像學表現(xiàn) 胸部CT： 致密、邊界清楚病灶，伴或不伴伴或不伴暈征(halo sign)； 空氣新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁微生物學間接檢測指標 GM: 檢測半乳甘露聚糖，對曲霉感染診斷特異性強，假陽性反應可以在青霉菌屬中出現(xiàn)；部分含青霉烷砜衍生物的抗菌藥物可以誘發(fā)

10、陽性反應； G試驗: 檢測(1,3)-D-葡聚糖，在很多真菌中都可以出現(xiàn)陽性反應，但在隱球菌、接合菌、毛霉、根霉呈陰性反應(G和和GM試驗試驗)分別被列入真菌診斷分別被列入真菌診斷和治療的指南和治療的指南歐洲癌癥治療研究組織歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組(MSG)批準用于真菌診批準用于真菌診斷。斷。中國血液病中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則 血清學檢查方法（間接證據(jù)）血清學檢查方法（間接證據(jù)）J Antimicrobial Chemothe

11、rapy 2008,61:S1, i3Clinical Infection Diseases2008；46指南對抗真菌治療的療效評價指南對抗真菌治療的療效評價G試驗作為侵襲性真菌感染臨床診斷的指標試驗作為侵襲性真菌感染臨床診斷的指標G試驗和試驗和PCR檢測結(jié)果不能作為念珠菌感染的療效指標檢測結(jié)果不能作為念珠菌感染的療效指標GM試驗作為療效判定的指標試驗作為療效判定的指標*BGBG檢測與半乳甘露聚糖檢測與半乳甘露聚糖(GM)(GM)檢測檢測 BG檢測與GM檢測 敏感度67%vs38% 特異度90%vs100% 感染曲霉種類的影響 抗真菌藥物應用的影響 抗生素應用的影響J. Clin. Micro

12、biol. 2008.published onlineJ. Clin. Microbiol. 2008.published online聯(lián)合應用檢測方法，可提高聯(lián)合應用檢測方法，可提高IFIIFI診斷的診斷的敏感性和特異性敏感性和特異性在高危的血液科患者中，在高危的血液科患者中，G G試驗和試驗和GMGM試驗都能用于試驗都能用于IAIA的檢測，如果聯(lián)合的檢測，如果聯(lián)合G G和和GMGM試驗，則能更有效地排除假陽性試驗，則能更有效地排除假陽性1 11 Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Microbiol. 2005 Jan;43(1):299-305

13、2. Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.G-G+GM-沒有真菌感染沒有真菌感染的跡象的跡象真菌感染，真菌感染， 但但不一定是曲霉不一定是曲霉GM+GM 可能是假可能是假陽性陽性曲霉感染概率曲霉感染概率較大較大v對于易發(fā)生真菌感染的高?；颊邔τ谝装l(fā)生真菌感染的高危患者GM試驗和PCR可作為真菌感染篩選試驗2聯(lián)合組織培養(yǎng)和CT檢查可提高診斷曲霉菌感染的敏感率和特異性2 2013版（第四版）的內(nèi)容中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期未確定IFD癥狀及影像癥狀及影像微生物結(jié)果微生物結(jié)果發(fā)熱

14、發(fā)熱非非特特異異癥癥狀狀非特異癥非特異癥狀狀特特異異癥癥狀狀特特異異癥癥狀狀預防預防經(jīng)驗經(jīng)驗治療治療診斷驅(qū)動治療診斷驅(qū)動治療目標治療目標治療擬診臨床診斷確確診診確確診診診斷診斷治療策略治療策略無無IFD2013年版年版確確診診臨床診斷擬 診無IFD癥狀及影像癥狀及影像微生物結(jié)果微生物結(jié)果發(fā)熱發(fā)熱臨臨床床標標準準臨臨床床標標準準診斷診斷2010年版年版確確診診經(jīng)驗性治療 & 診斷驅(qū)動治療經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療診斷驅(qū)動治療地位定義明確被廣泛接受和指南推薦定義明確尚未被廣泛接受和應用開始時間更早稍晚起始標志以持續(xù)或反復的發(fā)熱為抗真菌治療起點基于患者的危險因素、臨床表現(xiàn)、真菌標志物檢測、影像學檢查結(jié)果治療精確度治療缺乏特異性，30%左右的粒缺發(fā)熱患者存在過度治療可能治療更有針對性，但存在漏治的可能性，效果取決于指導治療開始的方式或標志治療費用藥物費用高可減少治療費治療效果以聯(lián)