選擇性消化道去污染

1、選擇性消化道去污染重癥監(jiān)護病房(leu)患者的病情危重，免疫功能常低下，加上侵入性操作較多，感染發(fā)生率 明顯增加。該感染通常是由患者自身口咽和胃腸道的潛在致病微生物(pote ntiallypathogenic mierosITls， PPMs)移生所致，以革蘭陰性需氧菌、葡萄球菌、酵母菌多見。為此，Stoutenbeek根據(jù) Van DerWaaij 早年 提出的"定植 抗力”(colonizationresista nee)和"去污染(或清潔)” (deco ntami natio n)學說，創(chuàng)建了“選擇性消化道去污染”(selective decontaminatio

2、n of the digestive tractSDD)抗生素生態(tài)療法，即應(yīng)用適宜的抗生素選擇性地清除患者口咽和胃腸道內(nèi)的PPMs，保留能阻止細菌定植的正常專性厭氧菌，使患者腸道的定植抗力維持正常。SDD最早在外科ICU中展開臨床研究，并被證實能明顯減少術(shù)后患者的院內(nèi)感染率，后來 被推廣應(yīng)用于內(nèi)、外科危重患者通氣機相關(guān)性肺炎(vAP)、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(MoDs)等并發(fā)癥的防治。作為一種新的感染防冶措施，SDD的療效雖然已經(jīng)被 Meta分析和不少I臨床研究證實，但是在感染控制專家、微生物學家和監(jiān)護室醫(yī)師中質(zhì)疑的聲音仍然 存在，爭議的中心問題是：SDD是否能防治感染和降低死亡率；SD

3、D是否會導致耐藥菌的出現(xiàn)；SDD的治療花費是否值得 ？本文就近年來 SDD的研究進展綜述如下。1 SDD的實施方案經(jīng)典的SDD方案由4個環(huán)節(jié)構(gòu)成，以控制危重患者可能出現(xiàn)的3種類型的感染，即原發(fā)內(nèi)源性感染、繼發(fā)內(nèi)源性感染和外源性感染。1.1很多被推測是院內(nèi)獲得性的感染經(jīng)研究證實實際上是內(nèi)源性的，ICU內(nèi)出現(xiàn)的感染一半以上是原發(fā)內(nèi)源性感染5，是在患者入院第1周內(nèi)由存在于患者體內(nèi)的 PPMs所致。為了防止這類感染的出現(xiàn)，SDD方案在患者入院時經(jīng)腸道外方式給予頭孢噻肟lg，每日4次, 用藥3 d。1. 2 ICU內(nèi)約1 /3的感染是繼發(fā)內(nèi)源性感染，是由患者在ICU住院期間獲得的PPMs所引起_5 J,

4、這類感染多半在患者入院1周后發(fā)生。PPMs經(jīng)醫(yī)護者的手傳播， 被患者在13咽獲得，接著被傳播至消化道并在其內(nèi)過度生長，隨后可移生到達下呼吸道、膀胱等部位， 使相應(yīng)部位出現(xiàn)感染。為預(yù)防這類感染，SDD方案是在患者住院的全過程中對口咽和胃腸道局部應(yīng)用不被吸收的抗生素，包括口服膠囊劑或經(jīng)胃管給予多粘菌素E 100 mg，妥布霉素80唱和兩性霉素B 500 mg，每日4次；將這些抗生素制備成薄膜粘合劑，貼于患者口 腔頰黏膜，使其緩慢溶解并定量釋放抗生素。1 . 3在ICU發(fā)生的感染中，還有 20 %是外源性感染 5j。如果病房的衛(wèi)生環(huán)境差，致病微 生物可能經(jīng)支氣管灌洗和導管插入術(shù)直接入侵患者下呼吸道、

5、膀胱等部位。外源性感染可在患者住院期間的任何時候發(fā)生，因此，SDD方案要求ICU病房要保持良好的衛(wèi)生環(huán)境。1 . 4對患者口咽、傷口和支氣管分泌物、糞尿等標本的監(jiān)測培養(yǎng)是SDD 一個必不可少的微生物學組成部分 5J。對于糞便標本，一般要作類桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌和腸 球菌等5類菌群的分析，至少也應(yīng)進行腸桿菌和雙歧桿菌 （或類桿菌）即E/ B（或E/K）比值的 測定。因為只有做好了這一環(huán)節(jié)。監(jiān)護室醫(yī)師才能很好地了解患者的依從性和SDD的治療效果，同時也便于在早期就能把耐藥的細菌檢查出來。2 SDD防治感染和降低死亡率的效果近年來，對SDD的I臨床療效研究多數(shù)顯示采用SDD來防治感染和降低

6、危重患者的死亡率是有價值的_6 。Amico等E6對涉及3 361個危重成年患者的16個隨機對照試驗進行了 Meta分析，通過對不同抗生素預(yù)防形式療效的比較認為，局部和全身用藥相結(jié)合的抗生素防治方案（SDD）能顯著減少患者呼吸道感染的發(fā)生，并能明顯降低危重患者的總體死亡率。Pan'a等在研究SDD防治醫(yī)院感染發(fā)生的效果時也發(fā)現(xiàn)，ICU內(nèi)SDD的應(yīng)用使機械通氣患者發(fā)生 VAP的比率由12 .38/1 000 d降到3 .64 /1 000 d ;上導尿管發(fā)生尿路感染的比率由 7. 70 /1 000 d 降到4 . 51 /1 000 d ;中央靜脈插 管發(fā)生相關(guān)血液感染的比率由 5 .

7、 92 /1 000 d降到2 . 73 /1 000 d 。Mackie等13在對大面積燒傷（>30 %體表面積）患者的SDD療效考察后指出，SDD組患者假單胞菌、腸桿菌移生到傷口的發(fā)生率、呼吸道感染的發(fā)生率和死亡率均比對照組要少。SDD組31個患者僅1人發(fā)生敗血癥，而對照組 33人中有8人發(fā)生（3 . 2 %對24 . 2 % ）;死亡人數(shù)SDD組只有1人，而對照組有7人。至于為什么 SDD能成功控制危重創(chuàng)傷患者發(fā)生膿毒癥和MODS等嚴重并發(fā)癥，有學者在觀察了SDD對燙傷大鼠的影響后做出了解釋，SDD預(yù)處理后大鼠腸道G 一腸桿菌的生長受抑，腸道細菌移生和內(nèi)毒素血癥被有效控制，從而腸、

8、肺組織IL 一 18mRNA 的表達下降，動物的臟器功能得到保護。白血病和骨髓移植患者因為需要接受化療，所以也是并發(fā)感染的高危人群。 Gunther等J發(fā)現(xiàn)，SDD防治白血病患者發(fā)生感染的效果十分明顯，接受SDD方案治療者在感染和嚴重感染發(fā)生率、從入院到發(fā)熱（感染第一征兆）出現(xiàn)之間間隔的時間、需要追加抗生素治療上都明顯優(yōu)于對照組（P <0. O1）。腸道細菌移生所致的胰腺感染是急性壞死性胰腺炎(AMP)患者最常見的死亡原因。Moriguchi 等_8J試圖用SDD來預(yù)防ANP患者并發(fā)感染，結(jié)果 SDD有效地清除了 ANP患者腸道內(nèi)G 一需氧菌，減少了 ANP患者膿毒癥的發(fā)生率。Deng等

9、9J則用胰管逆行注入法復制了犬和大鼠ANP的模型，在預(yù)防性地運用 SDD后ANP動物腸黏膜革蘭陰性需氧桿菌和陽性球菌數(shù)量顯著減少，大腸桿菌未被檢出，酵母菌數(shù)量也明顯減少；腸道細菌移位至胰、肝、肺、腎等臟器的發(fā)生率顯著下降；72 h病死率SDD組(14 . 3 % )較對照組(58 . 8 % )明顯降低(P<0 . 01)，與生長抑素、中藥治療相比，SDD更有優(yōu)勢。由此可見，SDD通過選擇性地抑制腸道需氧菌和真菌，保護專性厭氧菌，有效維持了腸道菌群的平衡，并且維護了腸道的通透性，減輕了ANP時腸屏障功能的損害，從而降低了腸道細菌的移生率，提高了動物的存活率。不過，并非所有的研究均證實了S

10、DD治療的有效性。Barret等【15j對23例嚴重燒傷的兒科患者進行了SDD療效的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，SDD組和對照組患兒肺炎、膿毒癥和其他并發(fā)癥的發(fā)生率是相當?shù)模瑐?、唾液、鼻胃吸出物和糞便中細菌檢出率也相當；血清幾一IB、IL 一 6、IL 一 10和TNF a的水平在兩組間亦沒有差別，說明患者都處于相似的炎癥狀態(tài)；并且SDD組有明顯更高的腹瀉發(fā)生率 (P =0 . 003)。因此認為SDD用來減少嚴重燒傷患兒細菌的移生和感染的發(fā)生是無益的。Zwaveling 等L16J在用SDD防治肝移植術(shù)后患者發(fā)生感染的過程中發(fā)現(xiàn)，雖然SDD組G 一需氧菌和念珠菌的感染顯著低于對照組 (P <0

11、 . 001和P <0 . 05)，但SDD組和對照組感染發(fā)生率的差別并無統(tǒng)計學意義，分別為84 . 5 %和86 %。Kahlke等【l 研究了 SDD對出血性休克動物組織釋放細胞因子的影響，結(jié)果提示SDD本身明顯導致脾臟巨噬細胞、腸道單核細胞釋放 TNF a、IL 一 6 , SDD的實施可能會導致出血性休克患者炎癥的爆發(fā)。面對這些陰性研究結(jié)果，SDD的支持者們做出了部分的解釋：研究中SDD沒有被正確地實施，要么是4個環(huán)節(jié)沒有被完整執(zhí)行；要么是局部施用抗生素的劑量不足；研究例數(shù)不夠，不符合統(tǒng)計學的樣本要求；研究所在ICU內(nèi)有耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的流行，因為MRSA對

12、SDD中所用抗生素都是耐藥的5J。不過這些理由似乎并不能解釋全部的原因，因為一些陽性結(jié)果研究似乎也存在著類似的問題。因此，有學者提出“選擇性消化道去污染”的“選擇”之意原本是指SDD選擇性地抑制患者的腸道菌叢，現(xiàn)在可以有新的引申，即對危重患者要選擇性地采用SDD，要視患者的原發(fā)疾病的類型和危重程度來決定。3 SDD與耐藥菌SDD技術(shù)從誕生到現(xiàn)在不過 20年的時間，因此，它長期的微生物學效應(yīng)實際上還不完全為 人所知，一般研究持續(xù)的時間都太短暫，以致于很難證實SDD長期的微生物學作用。以往的經(jīng)驗告訴我們，抗生素使用不當將導致細菌耐藥，并且一旦耐藥產(chǎn)生， 逆轉(zhuǎn)是艱難而緩慢的，多重耐藥可能會在甚至數(shù)十

13、年長的潛伏期后爆發(fā)性地增長?？梢哉f目前阻礙sDD普及的最大障礙就是對 SDD是否會導致細菌耐藥的擔心。質(zhì)疑者認為，SDD改變了宿主體內(nèi)菌叢的共生狀態(tài)，可能會導致細菌的移生和耐藥菌的出 現(xiàn)。Hammond 等發(fā)現(xiàn)，自從 SDD試驗開始之后，他們 ICU內(nèi)由不動桿菌導致的感染 發(fā)生率(8 . 9 % )比試驗前(5. 2 %)增多，而且在此期間不動桿菌已經(jīng)成為細菌移生病例中最 常見的病原體。另有報道指出，SDD窄譜抗生素的應(yīng)用和患者出現(xiàn)G肺炎有關(guān)，Gastinne等2o發(fā)現(xiàn)葡萄球菌肺炎在 SDD治療者中更為普遍。比利時的一項大型研究也觀察到 SDD 組與對照組相比有明顯更多的G菌血癥發(fā)生。質(zhì)疑者還

14、指出，對所有患者均施用第三代頭孢菌素，這種非選擇性的運用勢必導致革蘭氏陰性機會致病菌如不動桿菌、產(chǎn)廣譜p 一內(nèi)酰胺酶的菌種如克雷白桿菌及腸桿菌的出現(xiàn)，耐藥陰溝腸桿菌的腸道移生已在志愿者身上顯現(xiàn)。未被SDD方案涵蓋的病原菌的流行呈不斷增長的趨勢也將不可避免地削弱SDD的臨床療效，其中包括最近 10 a流行呈顯著上升趨勢的 NRSA、不動桿菌、假單胞菌和多重耐 藥的凝固酶陰性葡萄球菌。南非一項大型的研究表明，地方性多重耐藥的不動桿菌感染的流行不會因SDD而好轉(zhuǎn)。Sanchez等121 J在證實了 SDD能降低醫(yī)院肺炎發(fā)生率的同時，也指出SDD組NRSA、凝固酶陰性的葡萄球菌和腸球菌的感染明顯高于對

15、照組。SDD的支持者們則認為，雖然抗生素的濫用不可避免地導致耐藥出現(xiàn)是一個傳統(tǒng)的經(jīng)驗，但常規(guī)單一全身使用抗生 素與SDD長期局部聯(lián)合短期全身使用抗生索之間是有根本 區(qū)別的。前者保留了患者體內(nèi)可能出現(xiàn)耐藥的不正常菌群， 而SDD則清除了這些菌群，并保留了機體可防止細菌移生的 內(nèi)生厭氧菌，從而能減少患者感染的發(fā)生率、死亡率和耐藥 的出現(xiàn)。Zandstra等I22J在評估了 SDD導致耐藥的報道后指 出，Meta分析的結(jié)果表明，實質(zhì)上并不存在因采用SDD而導致了任何耐藥的出現(xiàn)，也沒有發(fā)現(xiàn)中止SDD后會產(chǎn)生耐藥。Sehultz等2最近剛結(jié)束的研究結(jié)果甚至還顯示，SDD實施后，對妥布霉素、頭孢他啶、亞胺

16、培南和環(huán)丙沙星耐藥的銅綠 假單胞菌和腸桿菌的移生也下降了。支持者們認為，只要完 整地實施SDD，患者大多數(shù)都能被有效地去污染，既然他們 體內(nèi)是沒有不正常菌群的，那么耐藥菌也就不可能出現(xiàn)在 SDD患者的身上，因此，SDD甚至可以說是解決由單一全身 濫用抗生素所引起的不斷突出的細菌耐藥問題的有效手段。 另外.SDD需要嚴密的微生物學支持，包括有效可靠的分型 和敏感性il4l試技術(shù)，即分子分型方法和標準化、自動化的敏 感性試驗，可惜許多已發(fā)表的SDD研究采用的都是常規(guī)的微生物學診斷方法，故而可能已產(chǎn)生了有偏差的數(shù)據(jù)L4。不過支持者們也承認，如果 ICU內(nèi)存在著對SDD所用抗生素耐藥 的細菌的流行，那

17、么 SDD的應(yīng)用將受到限制，即存在著ICU的選擇性。4 SDD是否物有所值SDD執(zhí)行的另一主要障礙是監(jiān)護室醫(yī)師們擔心它可能會加重患者的經(jīng)濟負擔。Garcia等j在西班牙進行了關(guān)于危重插管患者SDD功效和花費的隨機抽樣、雙盲、安慰劑控制的多中心試驗。該研究中患者的總費用包括住院的常規(guī)費用、營養(yǎng)費、全部藥費以及用于診斷和微生物學培養(yǎng)的所有花費，結(jié)果顯示SDD減少了危重插管患者 VAP和非呼吸道感染的發(fā)生(P<0 . 001和P : 0. 04);使存活者在ICU住院的H'-tl由16. 5 d縮短到11 d ;與對照組存活者$16 296 /人的平均費用相比，SDD組僅為$11 92

18、6 /人，可見SDD能使危重患者花更少的錢，獲得更佳的治療效果。但是功效欠佳的SDD研究則認為實施 SDD會增加患者的治療費用。VanFmckevort 等對58名肝移植患者應(yīng)用了 SDD 結(jié)果不但沒有減少 患者感染的發(fā)生，還使患者的治療費平均增加了 $3 100 :看來只有當SDD治療對患者有效 時，才有可能是物有所值的。5展望從循證醫(yī)學的角度來看，目前的研究表明，SDD用于防治某些如需要長期機械通氣的危重患者發(fā)生感染是有效的，但是監(jiān)護室醫(yī)師在臨床應(yīng)用SDD時還是要充分考慮到患者的病種、病情以及ICU內(nèi)的病菌流行情況。作為防治感染的一個新方法，SDD被不斷補充和修改以提高臨床療效是值得提倡的。Garbino等25就發(fā)現(xiàn)加入了氟康唑的 SDD方案在機械通氣的高危人群中能減少念珠菌感染的發(fā)生，尤其是念珠菌菌血癥的出現(xiàn)；對于SDD沒有涵蓋NRSA，有人