醫(yī)學(xué)專(zhuān)題—3降血脂藥zhiyao09課件

1、第六章第六章 3 3 降血脂藥降血脂藥 概述概述(i sh)(i sh)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病與血脂含量尤其是膽固醇及甘油三酯含量過(guò)高、脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，故控制高血脂是防治動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要措施之一。第一頁(yè)，共八十五頁(yè)。第二頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三頁(yè)，共八十五頁(yè)。血脂血脂 Blood -Lipid第四頁(yè)，共八十五頁(yè)。第五頁(yè)，共八十五頁(yè)。 發(fā)福發(fā)福? 心腦血管疾病心腦血管疾病 肥胖肥胖 使儀態(tài)不美，喪失自信使儀態(tài)不美，喪失自信 嚴(yán)重危及生命嚴(yán)重危及生命(shngmng)健康健康第六頁(yè)，共八十五頁(yè)。血漿中所含的脂類(lèi)血漿中所含的脂類(lèi)游離膽固醇（游離膽固醇（Ch） 膽固醇酯（膽固醇酯（CE）

2、甘油三酯（甘油三酯（TG） 磷脂（磷脂（PL）載脂蛋白（載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)脂蛋白系統(tǒng)（CM、VLDL、LDL、HDL）血漿血漿一、血脂與脂蛋白：一、血脂與脂蛋白：第七頁(yè)，共八十五頁(yè)。二、血漿脂質(zhì)代謝二、血漿脂質(zhì)代謝(dixi)(dixi)紊亂：紊亂：極低密度脂蛋白（極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（中間密度脂蛋白（IDL）濃度正常濃度濃度正常濃度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）濃度）濃度 230mg/100ml 230mg/100mln甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100mln加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素加速動(dòng)脈粥

3、樣硬化的因素n脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖(fipng)(fipng)、血小板功能亢進(jìn)、血小板功能亢進(jìn)n心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)第八頁(yè)，共八十五頁(yè)。 超過(guò)正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載超過(guò)正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白脂蛋白B 能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展 超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響影響 血漿中高密度脂蛋白血漿中高密度脂蛋白HDL或或HDL-膽固醇及膽固醇及載脂蛋白載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)樣

4、硬化，呈負(fù)相關(guān) 調(diào)整調(diào)整(tiozhng)血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療硬化是治療心腦血管疾病心腦血管疾病的重要手段的重要手段第九頁(yè)，共八十五頁(yè)。三、高脂血癥：三、高脂血癥： 主要是指血漿中主要是指血漿中CM、VLDL和和LDL高于正常值，高于正常值， 1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。 通常通常型均能引起動(dòng)脈型均能引起動(dòng)脈(dngmi)粥樣硬化。粥樣硬化。 TG:甘油三酯甘油三酯 TC總膽固醇總膽固醇第十頁(yè)，共八十五頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS） 主要表

5、現(xiàn)為受累動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)主要表現(xiàn)為受累動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(jnrn)(jnrn)及血管平滑肌細(xì)胞增生等及血管平滑肌細(xì)胞增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周?chē)懿?。腦血管病和周?chē)懿　?類(lèi)型類(lèi)型 脂蛋白脂蛋白血脂血脂 ab CM LDLVLDL、LDL IDLVLDL CM、VLDL TC TGTC TC TGTC TG TGTC TG 第十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。AS的治療：的治療：早期或輕癥患者多采用

6、早期或輕癥患者多采用(ciyng)飲食療法，低膽飲食療法，低膽 固醇和低動(dòng)物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當(dāng)?shù)墓檀己偷蛣?dòng)物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉；上述療法無(wú)效或較重患者可應(yīng)用藥體力勞動(dòng)和體育鍛煉；上述療法無(wú)效或較重患者可應(yīng)用藥物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗AS作作用的藥物統(tǒng)稱(chēng)為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥（用的藥物統(tǒng)稱(chēng)為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥（antiatherosclerotic d r u g s ） 。 目 前 常 用 的 主 要 是 調(diào) 血 脂 藥 （） 。 目 前 常 用 的 主 要 是 調(diào) 血 脂 藥

7、 （ l i p i d regulators）。）。 調(diào)血脂藥：調(diào)血脂藥：通過(guò)調(diào)整血漿脂質(zhì)或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及通過(guò)調(diào)整血漿脂質(zhì)或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗AS作用。作用。第十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂(shzh) 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還原酶抑制劑 植物固醇類(lèi)植物固醇類(lèi)（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物 煙酸類(lèi)煙酸類(lèi) 苯氧乙酸酯類(lèi)苯氧乙酸酯類(lèi)第十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。降血脂藥主要降血脂藥主要(zhyo)(zhyo)有：

8、有：1 1、羥甲戊二酰輔酶、羥甲戊二酰輔酶A A 還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。2 2、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物第十四頁(yè)，共八十五頁(yè)?？喽〔?(辮狀） 降血壓、血脂佳品(ji pn)血脂偏高者少食牛羊肉血脂偏高者少食牛羊肉第十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。第十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。誤解誤解3 可完全代替糖可完全代替糖木糖醇和葡萄糖、蔗糖一木糖醇和葡萄糖、蔗糖一樣都是由碳、氫、氧元素組成樣都是由碳、氫、氧元素組成的碳水化合物，木糖醇在代謝的碳水化合物，木糖醇在代謝初始，可能不需要胰島素參加，初始，可能不需要胰島素參加，但在代謝后期，就需要胰島素但在代謝后期，就需要胰島素的促進(jìn)。因

9、此，木糖醇不能糾的促進(jìn)。因此，木糖醇不能糾正糖尿病人糖代謝紊亂的狀況，正糖尿病人糖代謝紊亂的狀況，也不能降低血糖、尿糖、改善也不能降低血糖、尿糖、改善(gishn)臨床癥狀。糖尿病人不臨床癥狀。糖尿病人不宜多食木糖醇。宜多食木糖醇。第十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。膽固醇在體內(nèi)的生物合成膽固醇在體內(nèi)的生物合成(hchng)以乙酸為起始原以乙酸為起始原料料伯羥基伯羥基(qingj)甲羥戊酸甲羥戊酸膽固醇膽固醇第十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。第二十頁(yè)，共八十五頁(yè)。 利用乙酸衍生物，干擾利用乙酸衍生物，干擾(gnro)膽固醇的生物合成膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的以達(dá)到降低膽固醇的目的 最終

10、發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用低膽固醇合成作用乙酰輔酶乙酰輔酶(f mi)A第二十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。 1、降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物、降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物(yow) （1）膽汁酸螯合劑）膽汁酸螯合劑-影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物（膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類(lèi)藥）化的藥物（膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類(lèi)藥）第二十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。 膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，其中約膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固醇生成膽汁酸的過(guò)程需醇生成膽

11、汁酸的過(guò)程需-羥化酶催化，膽汁酸能反饋羥化酶催化，膽汁酸能反饋性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。 本類(lèi)藥物作為本類(lèi)藥物作為陰離子交換樹(shù)脂陰離子交換樹(shù)脂，口服后不被消化道，口服后不被消化道吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接(jin ji)降降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺和和考來(lái)替泊?？紒?lái)替泊。第二十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。 Colestyramine（消膽胺

12、、降脂樹(shù)脂（消膽胺、降脂樹(shù)脂1號(hào)）為堿性陰離子交換號(hào)）為堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水，樹(shù)脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。治療。 ColestyramineColestyramine口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對(duì)肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞微粒體- -羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。同時(shí)，因羥化

13、酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。同時(shí)，因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。水平降低。 與普羅布考合用，具有與普羅布考合用，具有(jyu)降脂協(xié)同作用，且不良反應(yīng)減少。降脂協(xié)同作用，且不良反應(yīng)減少。第二十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。 Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。是目前最安全的降膽固醇藥物。 本藥主要治療本藥主要治療a型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性型高脂蛋白血癥，選擇用于家族

14、性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動(dòng)高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動(dòng)脈脈(gunzhung-dngmi)粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)性。可與煙粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)性。可與煙酸或酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用。還原酶抑制劑合用。 同類(lèi)藥物考來(lái)替泊（同類(lèi)藥物考來(lái)替泊（colesipol），又稱(chēng)降膽寧、降），又稱(chēng)降膽寧、降脂樹(shù)脂脂樹(shù)脂號(hào)。作用、臨床應(yīng)用同號(hào)。作用、臨床應(yīng)用同colestyramine。 第二十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。作用作用(zuyng) 在腸道中與膽汁酸結(jié)合：在腸道中與膽汁酸結(jié)合：n 食物中脂類(lèi)吸收；食物中脂類(lèi)吸收；n 阻滯膽汁酸在腸道重吸收和利用；阻滯膽汁

15、酸在腸道重吸收和利用；n 促肝中促肝中ChCh轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(zhunhu)(zhunhu)為膽汁酸；為膽汁酸；n 肝細(xì)胞表面肝細(xì)胞表面LDLLDL受體受體，活性，活性。 TC20% TC20% LDL-C25% LDL-C25%第二十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。血液血液(xuy)第二十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。 內(nèi)源性膽固醇在細(xì)胞質(zhì)中完成內(nèi)源性膽固醇在細(xì)胞質(zhì)中完成 由乙酸經(jīng)由乙酸經(jīng)26步生物合成步生物合成 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶(f mi)A還原酶還原酶-合成全過(guò)程合成全過(guò)程中的限速酶中的限速酶 能催化能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸還原為甲羥戊酸 為體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵為體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵第二十八頁(yè)，共

16、八十五頁(yè)。第二十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌(mjn) compactin1979 Endo 紅曲霉菌紅曲霉菌(mjn) monacolin k1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌(mjn) mevinolin 他汀類(lèi)洛伐他汀他汀類(lèi)洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin) 發(fā)展史發(fā)展史 第三十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。 1976年桔青霉菌年桔青霉菌

17、(mjn)的培養(yǎng)提取物中的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)康帕定（發(fā)現(xiàn)康帕定（Compactin）抑制抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇還原酶，能明顯降低血漿膽固醇第三十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。后來(lái)后來(lái)(huli)又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin康帕定（康帕定（Compactin）Lovastatin第三十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。得到得到Compactin的活性代謝物普伐他的活性代謝物普伐他汀汀Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物-Simvastadin對(duì)藥物的療效和作用對(duì)藥物的療效和作用(zuyng)機(jī)制進(jìn)行了研究機(jī)制進(jìn)行了研究Simvast

18、adinLovastatin普伐他普伐他汀汀羥基(qingj)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與還原酶的四面體結(jié)構(gòu)十分相似第三十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。n3-羥羥-3-甲戊二酸單酰輔酶甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑）還原酶抑制劑亦稱(chēng)他汀類(lèi)藥物，制劑亦稱(chēng)他汀類(lèi)藥物，1976年被年被Endo等從霉菌的培等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型(xnxng)(xnxng)藥物。其中美伐他汀（藥物。其中美伐他?。╩evastatin）和洛伐他?。┖吐宸ニ。╨ovastatin）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來(lái)的。普伐）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來(lái)的。普伐他汀（他?。╬rava

19、statin）和辛伐他?。ǎ┖托练ニ。╯imvastatin）為人工半合成品。氟伐他?。槿斯ぐ牒铣善?。氟伐他?。╢luvastatin）和阿）和阿伐他汀（伐他?。╝torvastatin）是新近人工合成品。除美伐）是新近人工合成品。除美伐他汀外此類(lèi)藥物均廣泛應(yīng)用于臨床。他汀外此類(lèi)藥物均廣泛應(yīng)用于臨床。 第三十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。 1調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用 本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾?lài)本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾?lài)性地降低血漿性地降低血漿TC 和和LDL-C水平。大劑量時(shí)可降低血漿水平。大劑量時(shí)可降低血漿TG水平和水平和略升高略升高 HDL-C水

20、平水平, 但作用不如苯氧酸類(lèi)。久用可促使動(dòng)但作用不如苯氧酸類(lèi)。久用可促使動(dòng)AS斑塊斑塊消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。 作用機(jī)制：作用機(jī)制：是化學(xué)結(jié)構(gòu)中開(kāi)環(huán)羥基酸部分與是化學(xué)結(jié)構(gòu)中開(kāi)環(huán)羥基酸部分與HMG-CoAHMG-CoA的化學(xué)結(jié)的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類(lèi)似構(gòu)十分類(lèi)似，因此，因此(ync)，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制制HMG-CoA還原酶。還原酶。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。抑制其活性可阻抑肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。 2對(duì)

21、血管平滑肌的作用對(duì)血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌細(xì)胞能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類(lèi)常用藥物中作用較強(qiáng)的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類(lèi)常用藥物中作用較強(qiáng)者。機(jī)制可能與其增強(qiáng)某些抑制性蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)者。機(jī)制可能與其增強(qiáng)某些抑制性蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+含量等有關(guān)。含量等有關(guān)。 第三十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。藥理作用及機(jī)制藥理作用及機(jī)制(jzh)n1 1調(diào)血脂作用：調(diào)血脂作用：nLDL-CLDL-CTCTCTG, TG, 略略HDL-CHDL-C。n特點(diǎn)：劑量依賴(lài)性，特點(diǎn)：劑量依賴(lài)性，2 2周療效明顯，周療效明

22、顯，4 46 6周達(dá)高峰，長(zhǎng)期周達(dá)高峰，長(zhǎng)期(chngq)(chngq)應(yīng)用可維持療效。應(yīng)用可維持療效。第四十頁(yè)，共八十五頁(yè)。 作用作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制 n競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制(yzh)HMG-CoA還原酶，還原酶， Ch合成。合成。n代償性增加代償性增加LDL受體數(shù)量及活受體數(shù)量及活 性。性。n減少肝臟減少肝臟VLDL的合成及釋放。的合成及釋放。第四十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十二頁(yè)，共八十五頁(yè)?；钚员仨?bx)開(kāi)環(huán)后起(huq)作用第四十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。 Lovastatin Lovastatin在結(jié)構(gòu)上分為在結(jié)構(gòu)上分為(fn (fn wi)wi)3 3部分，六氫萘環(huán)的母核，四氫部分，

23、六氫萘環(huán)的母核，四氫吡喃基（或叫作六元內(nèi)酯環(huán)），吡喃基（或叫作六元內(nèi)酯環(huán)），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。第四十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。 辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)結(jié)構(gòu)較洛伐結(jié)構(gòu)較洛伐他汀多一個(gè)甲基，他汀多一個(gè)甲基，二者均為無(wú)活性前藥，二者均為無(wú)活性前藥，在體內(nèi)六元內(nèi)酯在體內(nèi)六元內(nèi)酯水解轉(zhuǎn)化為水解轉(zhuǎn)化為-羥基羥基酸酸故能抑制羥甲戊二酰輔酶故能抑制羥甲戊二酰輔酶A A還原酶，導(dǎo)致體內(nèi)膽還原酶，導(dǎo)致體內(nèi)膽 固醇合成受阻。固醇合成受阻。第四十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。 這類(lèi)藥物選擇性強(qiáng)，療效這類(lèi)

24、藥物選擇性強(qiáng)，療效(lioxio)(lioxio)確切，確切，能顯著降低能顯著降低LDL(LDL(低密度脂蛋白低密度脂蛋白) )中膽固中膽固醇水平，并能提高血漿中高密度脂蛋白醇水平，并能提高血漿中高密度脂蛋白（HDLHDL）的水平。副作用較少。洛伐他）的水平。副作用較少。洛伐他汀汀(Lovastatin)(Lovastatin)對(duì)雜合性家族性高膽固對(duì)雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴(yán)重或輕度原發(fā)性高膽固醇血醇血癥，嚴(yán)重或輕度原發(fā)性高膽固醇血癥療效癥療效(lioxio)(lioxio)顯著，能明顯降低冠心病發(fā)顯著，能明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌水

25、解。水解。第四十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。第五十頁(yè)，共八十五頁(yè)。 Lovastatin是前藥 在體內(nèi)(t ni)水解為羥基酸衍生物 成為（羥甲戊二酰輔酶A HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產(chǎn)生活性和無(wú)活性代謝產(chǎn)物第五十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制(yzh)HMG-CoA還原酶 選擇性高 能顯著降低LDL水平 并能提高血漿中HDL水平第五十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。 當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成 同時(shí)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償(di chn)性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降

26、低 因?yàn)楦渭?xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少第五十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。 第五十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。第五十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。 天然他丁類(lèi)藥物降脂作用明顯天然他丁類(lèi)藥物降脂作用明顯(mngxin)，耐受，耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng) 化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多異構(gòu)體多, 合成不易合成不易 開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原還原酶抑制劑酶抑制劑第五十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。 對(duì)氟苯基取代的吲哚(yn du)環(huán)系統(tǒng) 氟伐他丁能直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶第五十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第五十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。 不良反應(yīng)較多不良反應(yīng)較多 長(zhǎng)

27、期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)改長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)改善冠心病的病死率善冠心病的病死率 目前臨床目前臨床(ln chun)上已比較少用上已比較少用第五十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。不不良反應(yīng)較多，易形成膽結(jié)石。良反應(yīng)較多，易形成膽結(jié)石。第六十頁(yè)，共八十五頁(yè)。化學(xué)化學(xué)(huxu)(huxu)名為名為2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基丙酸甲基丙酸乙酯乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2- (2-(4-Chlorophenoxy)-2- methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)

28、，又稱(chēng)，又稱(chēng)安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。第六十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。 本品為無(wú)色或微黃色本品為無(wú)色或微黃色(hungs)澄明油狀液體，味澄明油狀液體，味初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加深，需遮光保存。深，需遮光保存。 本品具有酯的性質(zhì)，在堿性條件下與羥胺生本品具有酯的性質(zhì)，在堿性條件下與羥胺生成異羥肟酸鉀，再經(jīng)酸化后，加成異羥肟酸鉀，再經(jīng)酸化后，加1的三氯的三氯化鐵水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色?；F水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色。第六十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。對(duì)苯氧乙酸類(lèi)降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行對(duì)苯氧乙酸類(lèi)降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行(jnx

29、ng)(jnxng)總結(jié)可歸納如下規(guī)律：總結(jié)可歸納如下規(guī)律： 以氯貝丁酯以氯貝丁酯(Clofibrate)(Clofibrate)為標(biāo)準(zhǔn)，在為標(biāo)準(zhǔn)，在氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中增加苯基數(shù)目，活性增加氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中增加苯基數(shù)目，活性增加趨勢(shì)，如芐氯貝特趨勢(shì)，如芐氯貝特(Beclobrate)(Beclobrate)和非諾貝和非諾貝特特 (Fenofibrate)(Fenofibrate)的降血脂作用較氯貝丁的降血脂作用較氯貝丁酯為強(qiáng)。酯為強(qiáng)。第六十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。 評(píng)價(jià)數(shù)以百計(jì)的苯氧基烷酸類(lèi)衍生物評(píng)價(jià)數(shù)以百計(jì)的苯氧基烷酸類(lèi)衍生物 應(yīng)用應(yīng)用(yngyng)于臨床的約于臨床的約30個(gè)個(gè) Gemfibrozil

30、代表代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物非鹵代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高的同時(shí)，還能升高HDL。第六十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。吉非貝齊吉非貝齊第六十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。 2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid第六十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。 羧基 藥物(yow)降脂活性作用的必要條件 戊酸的衍生物芳基芳基脂肪酸脂肪酸第六十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第六十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。 有明顯的降甘油三酯作用有明顯的降甘油三酯作用 主要降低極低密度脂蛋

31、白（主要降低極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）降低較少）降低較少 作用機(jī)制尚不完全清楚作用機(jī)制尚不完全清楚 已知能抑制已知能抑制(yzh)肝臟分泌脂蛋白（尤其是肝臟分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成）抑制甘油三酯合成 還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A的作用的作用第六十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。第七十頁(yè)，共八十五頁(yè)。 在體內(nèi)在體內(nèi)(t ni)被廣泛代謝被廣泛代謝 尿中排泄的原形藥僅占尿中排泄的原形藥僅占5% 代謝物大都隨尿排出代謝物大都隨尿排出第七十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。 GemfibrozilGemfibrozil在體內(nèi)

32、在體內(nèi)(t ni)(t ni)廣泛廣泛代謝，尿中排泄的原藥只占代謝，尿中排泄的原藥只占5%5%，主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基的羥化物，甲基氧化成羧酸以及的羥化物，甲基氧化成羧酸以及原藥的結(jié)合反應(yīng)。從尿排出。原藥的結(jié)合反應(yīng)。從尿排出。第七十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。第七十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。第七十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。 Nicotinic acid是水溶性維生素，是是水溶性維生素，是1955年第一年第一個(gè)廣泛個(gè)廣泛(gungfn)(gungfn)用于降低膽固醇水平的藥物。大劑用于降低膽固醇水平的藥物。大劑量的量的nicotinic acid對(duì)多種類(lèi)型高脂蛋白血癥均對(duì)多種類(lèi)型高脂蛋白血癥均有效?，F(xiàn)多應(yīng)用有效?，F(xiàn)多應(yīng)用nicotinic acid的衍生物，如阿的衍生物，如阿昔莫司、煙酸肌醇酯等。昔莫司、煙酸肌醇酯等。 煙酸Nicotinic acid(o)第七十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。5-氟煙酸氟煙酸(yn sun)第七十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。第七十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。 煙酸煙酸(yn su