醫(yī)學專題—3降血脂藥zhiyao09課件

1、第六章第六章 3 3 降血脂藥降血脂藥 概述概述(i sh)(i sh)動脈粥樣硬化及冠心病與血脂含量尤其是膽固醇及甘油三酯含量過高、脂質代謝紊亂有密切關系，故控制高血脂是防治動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施之一。第一頁，共八十五頁。第二頁，共八十五頁。第三頁，共八十五頁。血脂血脂 Blood -Lipid第四頁，共八十五頁。第五頁，共八十五頁。 發(fā)福發(fā)福? 心腦血管疾病心腦血管疾病 肥胖肥胖 使儀態(tài)不美，喪失自信使儀態(tài)不美，喪失自信 嚴重危及生命嚴重危及生命(shngmng)健康健康第六頁，共八十五頁。血漿中所含的脂類血漿中所含的脂類游離膽固醇（游離膽固醇（Ch） 膽固醇酯（膽固醇酯（CE）

2、甘油三酯（甘油三酯（TG） 磷脂（磷脂（PL）載脂蛋白（載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)脂蛋白系統(tǒng)（CM、VLDL、LDL、HDL）血漿血漿一、血脂與脂蛋白：一、血脂與脂蛋白：第七頁，共八十五頁。二、血漿脂質代謝二、血漿脂質代謝(dixi)(dixi)紊亂：紊亂：極低密度脂蛋白（極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（中間密度脂蛋白（IDL）濃度正常濃度濃度正常濃度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）濃度）濃度 230mg/100ml 230mg/100mln甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100mln加速動脈粥樣硬化的因素加速動脈粥

3、樣硬化的因素n脂質代謝紊亂、高血壓、肥胖脂質代謝紊亂、高血壓、肥胖(fipng)(fipng)、血小板功能亢進、血小板功能亢進n心腦血管病的主要病理基礎心腦血管病的主要病理基礎第八頁，共八十五頁。 超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白脂蛋白B 能促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展能促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展 超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響影響 血漿中高密度脂蛋白血漿中高密度脂蛋白HDL或或HDL-膽固醇及膽固醇及載脂蛋白載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負相關樣

4、硬化，呈負相關 調整調整(tiozhng)血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療硬化是治療心腦血管疾病心腦血管疾病的重要手段的重要手段第九頁，共八十五頁。三、高脂血癥：三、高脂血癥： 主要是指血漿中主要是指血漿中CM、VLDL和和LDL高于正常值，高于正常值， 1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。 通常通常型均能引起動脈型均能引起動脈(dngmi)粥樣硬化。粥樣硬化。 TG:甘油三酯甘油三酯 TC總膽固醇總膽固醇第十頁，共八十五頁。動脈粥樣硬化（動脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS） 主要表

5、現(xiàn)為受累動脈內膜脂質沉積，單核細主要表現(xiàn)為受累動脈內膜脂質沉積，單核細胞和淋巴細胞浸潤胞和淋巴細胞浸潤(jnrn)(jnrn)及血管平滑肌細胞增生等及血管平滑肌細胞增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導致冠心病、硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導致冠心病、腦血管病和周圍血管病。腦血管病和周圍血管病。 類型類型 脂蛋白脂蛋白血脂血脂 ab CM LDLVLDL、LDL IDLVLDL CM、VLDL TC TGTC TC TGTC TG TGTC TG 第十一頁，共八十五頁。AS的治療：的治療：早期或輕癥患者多采用

6、早期或輕癥患者多采用(ciyng)飲食療法，低膽飲食療法，低膽 固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當的固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當的體力勞動和體育鍛煉；上述療法無效或較重患者可應用藥體力勞動和體育鍛煉；上述療法無效或較重患者可應用藥物、介入療法、外科手術或基因治療等手段。具有抗物、介入療法、外科手術或基因治療等手段。具有抗AS作作用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥（用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥（antiatherosclerotic d r u g s ） 。 目 前 常 用 的 主 要 是 調 血 脂 藥 （） 。 目 前 常 用 的 主 要 是 調 血 脂 藥

7、 （ l i p i d regulators）。）。 調血脂藥：調血脂藥：通過調整血漿脂質或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及通過調整血漿脂質或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產生抗產生抗AS作用。作用。第十二頁，共八十五頁。（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物 膽汁酸結合樹脂膽汁酸結合樹脂(shzh) 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還原酶抑制劑 植物固醇類植物固醇類（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物 煙酸類煙酸類 苯氧乙酸酯類苯氧乙酸酯類第十三頁，共八十五頁。降血脂藥主要降血脂藥主要(zhyo)(zhyo)有：

8、有：1 1、羥甲戊二酰輔酶、羥甲戊二酰輔酶A A 還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。2 2、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物第十四頁，共八十五頁?？喽〔?(辮狀） 降血壓、血脂佳品(ji pn)血脂偏高者少食牛羊肉血脂偏高者少食牛羊肉第十五頁，共八十五頁。第十六頁，共八十五頁。誤解誤解3 可完全代替糖可完全代替糖木糖醇和葡萄糖、蔗糖一木糖醇和葡萄糖、蔗糖一樣都是由碳、氫、氧元素組成樣都是由碳、氫、氧元素組成的碳水化合物，木糖醇在代謝的碳水化合物，木糖醇在代謝初始，可能不需要胰島素參加，初始，可能不需要胰島素參加，但在代謝后期，就需要胰島素但在代謝后期，就需要胰島素的促進。因

9、此，木糖醇不能糾的促進。因此，木糖醇不能糾正糖尿病人糖代謝紊亂的狀況，正糖尿病人糖代謝紊亂的狀況，也不能降低血糖、尿糖、改善也不能降低血糖、尿糖、改善(gishn)臨床癥狀。糖尿病人不臨床癥狀。糖尿病人不宜多食木糖醇。宜多食木糖醇。第十七頁，共八十五頁。第十八頁，共八十五頁。膽固醇在體內的生物合成膽固醇在體內的生物合成(hchng)以乙酸為起始原以乙酸為起始原料料伯羥基伯羥基(qingj)甲羥戊酸甲羥戊酸膽固醇膽固醇第十九頁，共八十五頁。第二十頁，共八十五頁。 利用乙酸衍生物，干擾利用乙酸衍生物，干擾(gnro)膽固醇的生物合成膽固醇的生物合成以達到降低膽固醇的目的以達到降低膽固醇的目的 最終

10、發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用低膽固醇合成作用乙酰輔酶乙酰輔酶(f mi)A第二十一頁，共八十五頁。 1、降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物、降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物(yow) （1）膽汁酸螯合劑）膽汁酸螯合劑-影響膽固醇吸收和轉影響膽固醇吸收和轉化的藥物（膽汁酸結合樹脂類藥）化的藥物（膽汁酸結合樹脂類藥）第二十二頁，共八十五頁。 膽固醇在體內代謝的主要去路是在肝臟內轉化為膽固醇在體內代謝的主要去路是在肝臟內轉化為膽汁酸，其中約膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固醇生成膽汁酸的過程需醇生成膽

11、汁酸的過程需-羥化酶催化，膽汁酸能反饋羥化酶催化，膽汁酸能反饋性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。 本類藥物作為本類藥物作為陰離子交換樹脂陰離子交換樹脂，口服后不被消化道，口服后不被消化道吸收，在腸道內與氯離子和膽汁酸進行離子交換，形成吸收，在腸道內與氯離子和膽汁酸進行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接(jin ji)降降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有考來烯胺考來烯胺和和考來替泊?？紒硖娌础５诙?，共八十五頁。 Colestyramine（消膽胺

12、、降脂樹脂（消膽胺、降脂樹脂1號）為堿性陰離子交換號）為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，樹脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。治療。 ColestyramineColestyramine口服后，在腸道內不被吸收，以三甲苯甲口服后，在腸道內不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結合后，阻斷膽汁酸的肝銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對肝細胞微粒體細胞微粒體- -羥化酶的抑制，加速膽固醇轉化為膽汁酸。同時，因羥化

13、酶的抑制，加速膽固醇轉化為膽汁酸。同時，因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡合后，也腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。水平降低。 與普羅布考合用，具有與普羅布考合用，具有(jyu)降脂協(xié)同作用，且不良反應減少。降脂協(xié)同作用，且不良反應減少。第二十四頁，共八十五頁。 Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。是目前最安全的降膽固醇藥物。 本藥主要治療本藥主要治療a型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性型高脂蛋白血癥，選擇用于家族

14、性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動脈脈(gunzhung-dngmi)粥樣硬化和心肌梗死的危險性?？膳c煙粥樣硬化和心肌梗死的危險性。可與煙酸或酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用。還原酶抑制劑合用。 同類藥物考來替泊（同類藥物考來替泊（colesipol），又稱降膽寧、降），又稱降膽寧、降脂樹脂脂樹脂號。作用、臨床應用同號。作用、臨床應用同colestyramine。 第二十五頁，共八十五頁。作用作用(zuyng) 在腸道中與膽汁酸結合：在腸道中與膽汁酸結合：n 食物中脂類吸收；食物中脂類吸收；n 阻滯膽汁酸在腸道重吸收和利用；阻滯膽汁

15、酸在腸道重吸收和利用；n 促肝中促肝中ChCh轉化轉化(zhunhu)(zhunhu)為膽汁酸；為膽汁酸；n 肝細胞表面肝細胞表面LDLLDL受體受體，活性，活性。 TC20% TC20% LDL-C25% LDL-C25%第二十六頁，共八十五頁。血液血液(xuy)第二十七頁，共八十五頁。 內源性膽固醇在細胞質中完成內源性膽固醇在細胞質中完成 由乙酸經由乙酸經26步生物合成步生物合成 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶(f mi)A還原酶還原酶-合成全過程合成全過程中的限速酶中的限速酶 能催化能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸還原為甲羥戊酸 為體內膽固醇合成的關鍵為體內膽固醇合成的關鍵第二十八頁，共

16、八十五頁。第二十九頁，共八十五頁。第三十頁，共八十五頁。第三十一頁，共八十五頁。第三十二頁，共八十五頁。1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌(mjn) compactin1979 Endo 紅曲霉菌紅曲霉菌(mjn) monacolin k1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌(mjn) mevinolin 他汀類洛伐他汀他汀類洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin) 發(fā)展史發(fā)展史 第三十三頁，共八十五頁。 1976年桔青霉菌年桔青霉菌

17、(mjn)的培養(yǎng)提取物中的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)康帕定（發(fā)現(xiàn)康帕定（Compactin）抑制抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇還原酶，能明顯降低血漿膽固醇第三十四頁，共八十五頁。后來后來(huli)又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin康帕定（康帕定（Compactin）Lovastatin第三十五頁，共八十五頁。得到得到Compactin的活性代謝物普伐他的活性代謝物普伐他汀汀Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物-Simvastadin對藥物的療效和作用對藥物的療效和作用(zuyng)機制進行了研究機制進行了研究Simvast

18、adinLovastatin普伐他普伐他汀汀羥基(qingj)內酯結構與還原酶的四面體結構十分相似第三十六頁，共八十五頁。n3-羥羥-3-甲戊二酸單酰輔酶甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑）還原酶抑制劑亦稱他汀類藥物，制劑亦稱他汀類藥物，1976年被年被Endo等從霉菌的培等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型(xnxng)(xnxng)藥物。其中美伐他汀（藥物。其中美伐他?。╩evastatin）和洛伐他?。┖吐宸ニ。╨ovastatin）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來的。普伐）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來的。普伐他?。ㄋ。╬rava

19、statin）和辛伐他?。ǎ┖托练ニ。╯imvastatin）為人工半合成品。氟伐他?。槿斯ぐ牒铣善?。氟伐他?。╢luvastatin）和阿）和阿伐他?。ǚニ。╝torvastatin）是新近人工合成品。除美伐）是新近人工合成品。除美伐他汀外此類藥物均廣泛應用于臨床。他汀外此類藥物均廣泛應用于臨床。 第三十七頁，共八十五頁。第三十八頁，共八十五頁。 1調血脂作用調血脂作用 本藥對肝臟有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾嚤舅帉Ω闻K有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾囆缘亟档脱獫{性地降低血漿TC 和和LDL-C水平。大劑量時可降低血漿水平。大劑量時可降低血漿TG水平和水平和略升高略升高 HDL-C水

20、平水平, 但作用不如苯氧酸類。久用可促使動但作用不如苯氧酸類。久用可促使動AS斑塊斑塊消退，減輕冠狀動脈狹窄的程度。消退，減輕冠狀動脈狹窄的程度。 作用機制：作用機制：是化學結構中開環(huán)羥基酸部分與是化學結構中開環(huán)羥基酸部分與HMG-CoAHMG-CoA的化學結的化學結構十分類似構十分類似，因此，因此(ync)，可于膽固醇合成的早期階段，競爭性地抑，可于膽固醇合成的早期階段，競爭性地抑制制HMG-CoA還原酶。還原酶。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝細胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。抑制其活性可阻抑肝細胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。 2對

21、血管平滑肌的作用對血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌細胞能抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類常用藥物中作用較強的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類常用藥物中作用較強者。機制可能與其增強某些抑制性蛋白的表達、調節(jié)血管平滑肌細者。機制可能與其增強某些抑制性蛋白的表達、調節(jié)血管平滑肌細胞內胞內Ca2+含量等有關。含量等有關。 第三十九頁，共八十五頁。藥理作用及機制藥理作用及機制(jzh)n1 1調血脂作用：調血脂作用：nLDL-CLDL-CTCTCTG, TG, 略略HDL-CHDL-C。n特點：劑量依賴性，特點：劑量依賴性，2 2周療效明顯，周療效明

22、顯，4 46 6周達高峰，長期周達高峰，長期(chngq)(chngq)應用可維持療效。應用可維持療效。第四十頁，共八十五頁。 作用作用(zuyng)機制機制 n競爭性抑制競爭性抑制(yzh)HMG-CoA還原酶，還原酶， Ch合成。合成。n代償性增加代償性增加LDL受體數量及活受體數量及活 性。性。n減少肝臟減少肝臟VLDL的合成及釋放。的合成及釋放。第四十一頁，共八十五頁。第四十二頁，共八十五頁?；钚员仨?bx)開環(huán)后起(huq)作用第四十三頁，共八十五頁。 Lovastatin Lovastatin在結構上分為在結構上分為(fn (fn wi)wi)3 3部分，六氫萘環(huán)的母核，四氫部分，

23、六氫萘環(huán)的母核，四氫吡喃基（或叫作六元內酯環(huán)），吡喃基（或叫作六元內酯環(huán)），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。第四十四頁，共八十五頁。第四十五頁，共八十五頁。 辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)結構較洛伐結構較洛伐他汀多一個甲基，他汀多一個甲基，二者均為無活性前藥，二者均為無活性前藥，在體內六元內酯在體內六元內酯水解轉化為水解轉化為-羥基羥基酸酸故能抑制羥甲戊二酰輔酶故能抑制羥甲戊二酰輔酶A A還原酶，導致體內膽還原酶，導致體內膽 固醇合成受阻。固醇合成受阻。第四十六頁，共八十五頁。第四十七頁，共八十五頁。第四十八頁，共八十五頁。 這類藥物選擇性強，療效這類

24、藥物選擇性強，療效(lioxio)(lioxio)確切，確切，能顯著降低能顯著降低LDL(LDL(低密度脂蛋白低密度脂蛋白) )中膽固中膽固醇水平，并能提高血漿中高密度脂蛋白醇水平，并能提高血漿中高密度脂蛋白（HDLHDL）的水平。副作用較少。洛伐他）的水平。副作用較少。洛伐他汀汀(Lovastatin)(Lovastatin)對雜合性家族性高膽固對雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴重或輕度原發(fā)性高膽固醇血醇血癥，嚴重或輕度原發(fā)性高膽固醇血癥療效癥療效(lioxio)(lioxio)顯著，能明顯降低冠心病發(fā)顯著，能明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌水

25、解。水解。第四十九頁，共八十五頁。第五十頁，共八十五頁。 Lovastatin是前藥 在體內(t ni)水解為羥基酸衍生物 成為（羥甲戊二酰輔酶A HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產生活性和無活性代謝產物第五十一頁，共八十五頁。 可競爭性抑制(yzh)HMG-CoA還原酶 選擇性高 能顯著降低LDL水平 并能提高血漿中HDL水平第五十二頁，共八十五頁。 當HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內源性膽固醇不能合成 同時細胞內膽固醇濃度降低而發(fā)生代償(di chn)性細胞膜上LDL受體數量增加和活性增強，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降

26、低 因為肝細胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應減少第五十三頁，共八十五頁。 第五十四頁，共八十五頁。第五十五頁，共八十五頁。 天然他丁類藥物降脂作用明顯天然他丁類藥物降脂作用明顯(mngxin)，耐受，耐受性良好，無嚴重不良反應性良好，無嚴重不良反應 化學結構復雜化學結構復雜異構體多異構體多, 合成不易合成不易 開發(fā)結構簡單、安全有效的開發(fā)結構簡單、安全有效的HMG-CoA還原還原酶抑制劑酶抑制劑第五十六頁，共八十五頁。 對氟苯基取代的吲哚(yn du)環(huán)系統(tǒng) 氟伐他丁能直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶第五十七頁，共八十五頁。第五十八頁，共八十五頁。 不良反應較多不良反應較多 長

27、期使用后因膽結石造成的死亡率已超過改長期使用后因膽結石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率善冠心病的病死率 目前臨床目前臨床(ln chun)上已比較少用上已比較少用第五十九頁，共八十五頁。不不良反應較多，易形成膽結石。良反應較多，易形成膽結石。第六十頁，共八十五頁?；瘜W化學(huxu)(huxu)名為名為2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基丙酸甲基丙酸乙酯乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2- (2-(4-Chlorophenoxy)-2- methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)

28、，又稱，又稱安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。第六十一頁，共八十五頁。 本品為無色或微黃色本品為無色或微黃色(hungs)澄明油狀液體，味澄明油狀液體，味初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加深，需遮光保存。深，需遮光保存。 本品具有酯的性質，在堿性條件下與羥胺生本品具有酯的性質，在堿性條件下與羥胺生成異羥肟酸鉀，再經酸化后，加成異羥肟酸鉀，再經酸化后，加1的三氯的三氯化鐵水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色?；F水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色。第六十二頁，共八十五頁。對苯氧乙酸類降血脂藥的構效關系進行對苯氧乙酸類降血脂藥的構效關系進行(jnx

29、ng)(jnxng)總結可歸納如下規(guī)律：總結可歸納如下規(guī)律： 以氯貝丁酯以氯貝丁酯(Clofibrate)(Clofibrate)為標準，在為標準，在氯貝丁酯結構中增加苯基數目，活性增加氯貝丁酯結構中增加苯基數目，活性增加趨勢，如芐氯貝特趨勢，如芐氯貝特(Beclobrate)(Beclobrate)和非諾貝和非諾貝特特 (Fenofibrate)(Fenofibrate)的降血脂作用較氯貝丁的降血脂作用較氯貝丁酯為強。酯為強。第六十三頁，共八十五頁。 評價數以百計的苯氧基烷酸類衍生物評價數以百計的苯氧基烷酸類衍生物 應用應用(yngyng)于臨床的約于臨床的約30個個 Gemfibrozil

30、代表代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物非鹵代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時，還能升高的同時，還能升高HDL。第六十四頁，共八十五頁。吉非貝齊吉非貝齊第六十五頁，共八十五頁。 2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid第六十六頁，共八十五頁。 羧基 藥物(yow)降脂活性作用的必要條件 戊酸的衍生物芳基芳基脂肪酸脂肪酸第六十七頁，共八十五頁。第六十八頁，共八十五頁。 有明顯的降甘油三酯作用有明顯的降甘油三酯作用 主要降低極低密度脂蛋

31、白（主要降低極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）降低較少）降低較少 作用機制尚不完全清楚作用機制尚不完全清楚 已知能抑制已知能抑制(yzh)肝臟分泌脂蛋白（尤其是肝臟分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成）抑制甘油三酯合成 還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A的作用的作用第六十九頁，共八十五頁。第七十頁，共八十五頁。 在體內在體內(t ni)被廣泛代謝被廣泛代謝 尿中排泄的原形藥僅占尿中排泄的原形藥僅占5% 代謝物大都隨尿排出代謝物大都隨尿排出第七十一頁，共八十五頁。 GemfibrozilGemfibrozil在體內

32、在體內(t ni)(t ni)廣泛廣泛代謝，尿中排泄的原藥只占代謝，尿中排泄的原藥只占5%5%，主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基的羥化物，甲基氧化成羧酸以及的羥化物，甲基氧化成羧酸以及原藥的結合反應。從尿排出。原藥的結合反應。從尿排出。第七十二頁，共八十五頁。第七十三頁，共八十五頁。第七十四頁，共八十五頁。 Nicotinic acid是水溶性維生素，是是水溶性維生素，是1955年第一年第一個廣泛個廣泛(gungfn)(gungfn)用于降低膽固醇水平的藥物。大劑用于降低膽固醇水平的藥物。大劑量的量的nicotinic acid對多種類型高脂蛋白血癥均對多種類型高脂蛋白血癥均有效?，F(xiàn)多應用有效?，F(xiàn)多應用nicotinic acid的衍生物，如阿的衍生物，如阿昔莫司、煙酸肌醇酯等。昔莫司、煙酸肌醇酯等。 煙酸Nicotinic acid(o)第七十五頁，共八十五頁。5-氟煙酸氟煙酸(yn sun)第七十六頁，共八十五頁。第七十七頁，共八十五頁。 煙酸煙酸(yn su