臨床研究基本概念

1、臨床研究基本概念隨機研究非隨機研究實驗性觀察性臨床研究分析性研究描述性研究隊列研究 暴露暴露結(jié)局結(jié)局病例-對照研究 結(jié)局結(jié)局暴露暴露橫斷面研究 暴露與對照同一時間暴露與對照同一時間（無對照組）（有對照組）臨床研究基本類型臨床研究基本類型觀察性研究觀察性研究 -不施加任何干預(yù)-調(diào)查設(shè)計以客觀真實的觀察為依據(jù),對觀察結(jié)果進行描述和對比。l又稱頻率調(diào)查或現(xiàn)況研究，用來檢測特定時間疾病的存在與否和一項暴露因素的存在與否。l從時間上說，調(diào)查是在某一時點或短時間內(nèi)完成的，反映這一時點的疾病分布以及人群的某些特征與疾病的關(guān)系，好似時間上的一個橫斷面，故稱橫斷面調(diào)查。橫斷面研究：特定時間的快照優(yōu)點：優(yōu)點：能在

2、短時間內(nèi)獲得結(jié)果；既能對疾病和暴露現(xiàn)狀做描述，又能在一定程度上對暴露與疾病的聯(lián)系做分析；可同時調(diào)查多種疾病和多種暴露因素。橫斷面研究：特定時間的快照橫斷面研究：特定時間的快照缺點：缺點：一般不適用于調(diào)查罕見病或急性病。對于前者調(diào)查所需樣本量太大，對于后者查處的病例多為較長病程病例，選擇偏倚大；調(diào)查人群或樣本規(guī)模較大時，花費就大，而比較分析時非病例數(shù)過多，統(tǒng)計學效率低；長病程病例經(jīng)常有下相對惡化和緩解期，可能回把緩解期病例錯劃為無病；暴露疾病發(fā)生時間關(guān)系難以確定，致使在病因?qū)W研究上存在明顯局限性。例如，有關(guān)節(jié)炎的女性比沒有關(guān)節(jié)炎的女性肥胖更常見。是增加的體重負擔導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎還是有關(guān)節(jié)炎的女性不得不

3、減少活動然后出現(xiàn)肥胖？ 一、隊列研究：從暴露到結(jié)局一、隊列研究：從暴露到結(jié)局1 1定義定義 隊列研究（cohort study）又稱定群研究，是在特定范圍的人群中按其是否暴露于某因素分成兩個隊列或按不同暴露水平分成若干個隊列，追蹤觀察一定時間，比較兩組或多組間的發(fā)病率或死亡率，以檢驗暴露因素與發(fā)病有無聯(lián)系。隊列研究是一種以因推果的病因研究方法。設(shè)計模式見圖2。案例研究案例研究江蘇如皋地處蘇北江海平原，歷來是食管癌的高發(fā)區(qū)，同時又是乙型肝炎病毒感染的高流行區(qū)，近10多年來食管癌、肝癌的發(fā)病率和死亡率呈同步增高趨勢。在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性是食管癌的獨立危險因素

4、之一，國內(nèi)也有類似的發(fā)現(xiàn)，但未做系統(tǒng)研究。眾所周知，原發(fā)性肝癌與乙型肝炎病毒（HBV）的關(guān)系已經(jīng)確定。問題1.為進一步研究和確立HBV與食管癌的關(guān)系，應(yīng)該考慮用何種分析性研究方法？暴露：暴露： 研究對象接觸過某種有益或有害的物質(zhì)研究對象接觸過某種有益或有害的物質(zhì) 研究對象處于某種有益或有害的物質(zhì)環(huán)境中研究對象處于某種有益或有害的物質(zhì)環(huán)境中 研究對象具有不同的行為生活方式研究對象具有不同的行為生活方式 研究對象本身具備不同的內(nèi)在特征如年齡、性別、遺傳研究對象本身具備不同的內(nèi)在特征如年齡、性別、遺傳 隊列（隊列（cohort）：）： 表示一個特定的研究人群組（具有共同經(jīng)歷、共同暴露某一因素或共同具

5、有某一特征并能隨訪一段時間的一群人）。固定隊列（封閉）在觀察期內(nèi)保持隊列的相對固定。 動態(tài)隊列（開放）某隊列確定后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可隨時加入。 結(jié)局：結(jié)局： 結(jié)局即結(jié)果變量，具有多樣性可為發(fā)病、死亡、健康狀況的變化、生命質(zhì)量的改變、結(jié)局即結(jié)果變量，具有多樣性可為發(fā)病、死亡、健康狀況的變化、生命質(zhì)量的改變、分子血清的變化等。既可是定性的也可是定量的。分子血清的變化等。既可是定性的也可是定量的。隊列研究原理示意圖隊列研究原理示意圖a+bc+d暴露暴露非暴露非暴露前瞻性收集發(fā)病情況前瞻性收集發(fā)病情況病人病人a病人病人c非病人非病人b非病人非病人d比較比較a /(a+b)c

6、/(c+d)2特性、屬于觀察法、屬于觀察法 暴露是客觀存在的，這是與實驗研究的根本區(qū)別。暴露是客觀存在的，這是與實驗研究的根本區(qū)別。、設(shè)立對照組、設(shè)立對照組 設(shè)立對照組以資比較，與病例對照研究相同，而有別于描述性流行病學。設(shè)立對照組以資比較，與病例對照研究相同，而有別于描述性流行病學。、由因及果、由因及果 在探求暴露因素與疾病的先后關(guān)系上，先確知其因，再觀察其果，與實驗研究一致，與病例對在探求暴露因素與疾病的先后關(guān)系上，先確知其因，再觀察其果，與實驗研究一致，與病例對照研究相反。照研究相反。、能確證暴露與疾病的因果聯(lián)系、能確證暴露與疾病的因果聯(lián)系 由于觀察者能確切知道暴露的作用和疾病的發(fā)生，且

7、能準確計算發(fā)病率。由于觀察者能確切知道暴露的作用和疾病的發(fā)生，且能準確計算發(fā)病率。4用途驗證某種暴露因素對某病發(fā)病率或死亡率的影響，但它同時也可觀察某種暴露因素對人群健康的多方面影響。描述疾病的自然發(fā)展過程，包括疾病的易感期、臨床前期、臨床期到結(jié)局的全過程。最常見： l 風險因素的評估案例研究江蘇如皋地處蘇北江海平原，歷來是食管癌的高發(fā)區(qū)，同時又是乙型肝炎病毒感染的高流行區(qū)，近10多年來食管癌、肝癌的發(fā)病率和死亡率呈同步增高趨勢。在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性是食管癌的獨立危險因素之一，國內(nèi)也有類似的發(fā)現(xiàn)，但未做系統(tǒng)研究。眾所周知，原發(fā)性肝癌與乙型肝炎病毒（HBV

8、）的關(guān)系已經(jīng)確定。為進一步研究和確立HBV與食管癌的關(guān)系，對血清HBsAg陽性者和陰性者食管癌發(fā)病情況進行了為期6年的隨訪研究，同時并觀察原發(fā)性肝癌和其他惡性腫瘤的發(fā)病情況。問題問題2.2.隊列研究有幾種隊列研究有幾種設(shè)計設(shè)計類型？此次類型？此次隊列研究屬于哪種類型？隊列研究屬于哪種類型？3分類隊列研究按研究對象進入隊列時間分為隊列研究按研究對象進入隊列時間分為3種類型。種類型。 前瞻性隊列研究前瞻性隊列研究 歷史性隊列研究歷史性隊列研究 雙向性歷史性隊列研究雙向性歷史性隊列研究研究開始研究開始暴露暴露非暴露非暴露追蹤收集資料追蹤收集資料前瞻性前瞻性暴露暴露非暴露非暴露追朔收集資料追朔收集資料

9、歷史性歷史性* 前瞻性隊列研究前瞻性隊列研究* 歷史性隊列研究歷史性隊列研究* 雙向性隊列研究雙向性隊列研究繼續(xù)追蹤收集資料繼續(xù)追蹤收集資料雙向性雙向性現(xiàn)在現(xiàn)在前瞻性隊列研究應(yīng)用條件前瞻性隊列研究應(yīng)用條件l明確地檢驗假設(shè)明確地檢驗假設(shè)l所研究疾病的發(fā)生率較高所研究疾病的發(fā)生率較高, ,一般不低于一般不低于5 5l明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量l可靠的測量手段可靠的測量手段l足夠的觀察人群和暴露情況足夠的觀察人群和暴露情況l能完成隨訪的人群能完成隨訪的人群l足夠的人、財、物力足夠的人、財、物力20具備足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料，如

10、資料不全研究者有方法可以彌具備足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料，如資料不全研究者有方法可以彌補補長誘導(dǎo)期和長潛伏期的疾病具有特殊暴露的職業(yè)人群研究歷史性隊列研究的應(yīng)用條件歷史性隊列研究的應(yīng)用條件雙向性隊列研究的應(yīng)用條件雙向性隊列研究的應(yīng)用條件l研究開始時暴露和暴露引起的快速效應(yīng)已經(jīng)出現(xiàn)，而與暴露有關(guān)的長期影響（如腫研究開始時暴露和暴露引起的快速效應(yīng)已經(jīng)出現(xiàn)，而與暴露有關(guān)的長期影響（如腫瘤）還未出現(xiàn)，尚需進一步觀察瘤）還未出現(xiàn)，尚需進一步觀察l評價對人體健康同時具有短期效應(yīng)和長期作用的暴露因素評價對人體健康同時具有短期效應(yīng)和長期作用的暴露因素優(yōu)點：優(yōu)點：選擇

11、偏倚較小、信息偏倚；能計算發(fā)病率及RR、AR；可進行劑量-反應(yīng)關(guān)系的評價；可調(diào)查暴露與多種疾病的關(guān)系；暴露與疾病的時間先后順序明確，可驗證因果關(guān)系。局限性：局限性：需大量樣本，費用高；不適應(yīng)于罕見??；隨訪時間長；可能有失訪。病例對照研究病例對照研究(case-control study)定義、特點及類型1定義病例對照研究（case-control study）是選擇患有所研究疾病的人群作為病例組，選擇未患所研究疾病的人群作為對照組，分別調(diào)查兩組人群過去暴露于某個（些）危險因素的比例，以判斷危險因素與該研究疾病有無關(guān)聯(lián)。這種方法在時間上是回顧性的。 過去過去 現(xiàn)在現(xiàn)在 回顧回顧 暴露暴露 未暴露

12、未暴露 病病例例 暴露暴露 未暴露未暴露 對照對照 病例病例對照對照研究研究的的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)模式模式 （二）特性1屬于觀察法 病例對照研究是一種回顧性調(diào)查研究，因此，研究者不能主動控制病例組和對照組和對照組對危險因素的暴露，因為暴露與否已成為事實。2設(shè)置對照組（有對照） 病例對照研究是有對照組的研究，對照組選擇關(guān)系到研究的成敗。3觀察方向，由“果”及“因”（回顧性） 病例對照研究是一種從果到因的調(diào)查，通過詳盡的病歷記錄或?qū)Σ≌吆蛯φ照咦髟儐栒{(diào)查，從他們的回憶或病史記錄中收集資料，了解兩組對象中有無與該病有聯(lián)系的可疑因素的暴露史。一般不能確證因果聯(lián)系。4難以證實因果聯(lián)系，僅示統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。果因，回顧性

13、研究。 （三）分類：分類： 按研究目的：按研究目的： 探索性病例對照研究探索性病例對照研究 驗證性病例對照研究驗證性病例對照研究按設(shè)計類型：按設(shè)計類型： 成組匹配病例對照研究成組匹配病例對照研究 個體匹配病例對照研究個體匹配病例對照研究 匹配匹配( (matching )matching )病例對照研究病例對照研究1.1.匹配匹配( (matching )matching )的概念：以對結(jié)果有干擾作用的某些因素或特征作為匹配因素，使的概念：以對結(jié)果有干擾作用的某些因素或特征作為匹配因素，使對照組與病例組在匹配因素上保持相同的一種限制方法。對照組與病例組在匹配因素上保持相同的一種限制方法。n匹配

14、的目的匹配的目的處理混雜因素處理混雜因素提高研究效率提高研究效率一、病例與對照不匹配（成組比較法）一、病例與對照不匹配（成組比較法） 要求對照組人數(shù)要求對照組人數(shù)病例組人數(shù)外，無其病例組人數(shù)外，無其它限制和規(guī)定它限制和規(guī)定。 二、病例與對照匹配二、病例與對照匹配1.頻數(shù)匹配（成組匹配） 對照組和病例組在某些特征或變量的構(gòu)成比例一致， 二、病例與對照匹配二、病例與對照匹配2個體匹配 一個病例配1-M個特征與變量一致的對照者，組成一個分析單位。1 1匹配時稱為配對，1 M比例匹配時稱匹配或配比。 55歲50歲61歲55歲55歲50歲50歲61歲61歲病例對照研究結(jié)構(gòu)模式病例對照研究結(jié)構(gòu)模式調(diào)查方向

15、：收集回顧性資料調(diào)查方向：收集回顧性資料 比較比較 人數(shù)人數(shù) 暴露暴露 疾病疾病病例病例對照對照+acbd）（caa）（dbb（四）用途用途1. 探索疾病的可疑危險因素探索疾病的可疑危險因素2. 建立和檢驗病因假說建立和檢驗病因假說3. 提供進一步研究的線索提供進一步研究的線索 FDA委托耶魯大學委托耶魯大學Ralph I Horwitz大夫等學者進行了為期大夫等學者進行了為期5年的流行病學調(diào)查。年的流行病學調(diào)查。2000年年10月月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風相關(guān)性苯丙醇氨與出血性中風相關(guān)性：出血性中風項目的結(jié)題出血性中風項目的結(jié)題報告報告”FDA（

16、美國食品藥品管理局）（美國食品藥品管理局）PPA（苯丙醇氨）（苯丙醇氨）HS（出血性中風）（出血性中風） 方法：方法：1 2配比的病例對照研究配比的病例對照研究 病例為病例為1994年年12月到月到1999年年7月期間美國月期間美國Connecticut州州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與網(wǎng)與Ohio州州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycare hospital)的全部的全部HS病例病例,潛在合格的出血性中風患者共潛在合格的出血性中風患者共1714名名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對象共有由于各種原因?qū)嶋H

17、被納入研究的對象共有702人人;未被納未被納入的對象入的對象1012名名,其中包括了其中包括了389名腦中風后名腦中風后30天內(nèi)死亡者。天內(nèi)死亡者。 主要結(jié)果主要結(jié)果: 3天內(nèi)任何方式服用天內(nèi)任何方式服用PPA與與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為值為1.49 (單側(cè)單側(cè)95%可信區(qū)間的下限可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期內(nèi)服用天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為值為1.23(LCR=0.75，P=0.245); 3天暴露窗口期內(nèi)服用天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為值為15.92(LCR

18、=2.04，P=0.013);女女性服用性服用PPA減肥藥與減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為值為16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；女性首次服用女性首次服用PPA感感冒藥與冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整關(guān)聯(lián)的調(diào)整 OR值為值為3.31(LCR=1.05，P=0.042)。 研究結(jié)論研究結(jié)論: PPA可增加發(fā)生可增加發(fā)生HS的風的風 險。險。FDA決策的依據(jù)決策的依據(jù) l病例對照研究的衍生類型病例對照研究的衍生類型 巢式病例對照研究（nested case control study） 巢式病例對照研究巢式病例對照研究（nested case control study） 基本原理基

19、本原理 l按隊列研究方式進行按隊列研究方式進行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆眠x擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆胠隨隨 訪訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止42l匹配匹配 按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇擇1 1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本l資料處理資

20、料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料按匹配病例對照研究方法處理資料43巢式病例對照研究的設(shè)計巢式病例對照研究的設(shè)計原理示意圖原理示意圖44 1992 1992年年RossRoss用巢式病例對照研究用巢式病例對照研究: : 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關(guān)系上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關(guān)系 1824418244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)2222例肝癌例肝癌 每例配每例配5 5或或1010個對照個對照1822222匹配對照（1:5-10）45 1992 1992年年RossRoss用巢式病例對照研究用巢式病例對照研究: : 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關(guān)系上海

21、地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關(guān)系 1824418244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)2222例肝癌例肝癌 每例配每例配5 5或或1010個對照個對照 檢測研究開始時的尿樣：檢測研究開始時的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1B1及其代謝產(chǎn)物和及其代謝產(chǎn)物和DNADNA加成物的加成物的OROR值經(jīng)值經(jīng) 調(diào)整混雜因素后，為調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.23.8(1.212.2)12.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)46巢式病例對照研究的類型巢式病例對照研究的類型按隊列確定的時間分為：按隊列確定的時間分為： 前瞻性巢式病例對照研究（前瞻性

22、巢式病例對照研究（prospective nested case-control study） 在研究開始時根據(jù)一在研究開始時根據(jù)一定的條件選擇某一人群作為隊列定的條件選擇某一人群作為隊列 ，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組，其在，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組，其在時間上的特點為從現(xiàn)在到將來。時間上的特點為從現(xiàn)在到將來。 回顧性巢式病例對照研究（回顧性巢式病例對照研究（ retrospective nested case-control study ） 根據(jù)研究開始之根據(jù)研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為隊列前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為隊列

23、，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組，其，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組，其在時間上的特點為從過去到現(xiàn)在在時間上的特點為從過去到現(xiàn)在巢式病例對照研究的類型巢式病例對照研究的類型根據(jù)對照的選擇方式不同分為：根據(jù)對照的選擇方式不同分為： 匹配巢式病例對照研究（匹配巢式病例對照研究（matched nested case-control study） 用匹配的方式選擇對照，也就是每當隊列內(nèi)發(fā)生一個新病例的同時，在該隊列內(nèi)部按年齡、用匹配的方式選擇對照，也就是每當隊列內(nèi)發(fā)生一個新病例的同時，在該隊列內(nèi)部按年齡、性別等因素選擇條件相同或相近的、當時尚未發(fā)生相同疾病的一個或幾個對象作為該病例的對照，性別等

24、因素選擇條件相同或相近的、當時尚未發(fā)生相同疾病的一個或幾個對象作為該病例的對照，每個病例可選擇每個病例可選擇110個匹配對照（但最常用的是個匹配對照（但最常用的是45個）個） 不匹配巢式病例對照研究（不匹配巢式病例對照研究（ unmatched nested case-control study ） 選擇對照時不要求任何選擇對照時不要求任何條件的匹配，只要求在病例發(fā)病時該對象尚未患所研究的疾病即可。條件的匹配，只要求在病例發(fā)病時該對象尚未患所研究的疾病即可。最佳應(yīng)用場合： 1.在前瞻性隊列研究的隨訪開始后又出現(xiàn)了一種新的病因假設(shè)，而這種因素未被測量或者測量隊列中每個成員的暴露水平太昂貴時 2.

25、在研究某些生物學前體與某些疾病的聯(lián)系時巢式病例對照研究的應(yīng)用實例巢式病例對照研究的應(yīng)用實例銀屑病及其治療與癌癥發(fā)生之間關(guān)系的巢式病例對照研究銀屑病及其治療與癌癥發(fā)生之間關(guān)系的巢式病例對照研究研究目的l 研究銀屑病病人發(fā)生癌癥的相關(guān)危險性，及不同的銀屑病治療方法與癌癥發(fā)生的關(guān)系。研究隊列l(wèi) 將1973年4月從芬蘭醫(yī)院出院記錄處獲得的5687名銀屑病病人作為觀察隊列確定觀察期限 l 研究從19731995年共22年 l資料收集 對研究隊列內(nèi)的每個成員都記錄其一般情況，銀屑病的有關(guān)情況（發(fā)病過程、病情、治療過程、治療方法等）及其他有用的信息l隨訪發(fā)現(xiàn)癌癥病人 研究隊列中自1973年至1995年共發(fā)生

26、癌癥病人533例，有何杰金病、鱗狀細胞皮膚癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。l用匹配的方法選擇對照 從該隊列中選擇幾名同性別，年齡相差不超過兩歲的未發(fā)生癌癥的銀屑病病人作為對照。l資料分析 病例組與對照組確定后，分別抽出兩組有關(guān)資料進行分析 1.計算率 (1)累計發(fā)病率=533/5687=9.37% (2)發(fā)病密度=593/77578人年=687.1/10萬人年 (3)總的標化癌癥發(fā)病比（SIR）=533/410=1.3 (4)鱗狀細胞皮膚癌的SIR =3.2 (5)喉癌的SIR =2.9 (6)非何杰金淋巴肉瘤的SIR =2.2 (7)何杰病的SIR =3.3l資料分析 2.癌癥與銀屑病的治療之

27、間的關(guān)系分析 (1)用PUVA療法治療銀屑病對發(fā)生鱗狀細胞皮膚癌的OR值為6.5，P0.01 (2)用阿維A酯與阿維A治療銀屑病時發(fā)生鱗狀細胞皮膚癌的OR值為7.4，P0.05l結(jié)論 銀屑病病人的癌癥發(fā)生率高與一般人群（總SIR為1.3， P0.05 ），銀屑病的某些治療與癌癥的發(fā)生有關(guān)。實驗性研究實驗性研究實驗性研究實驗性研究人為給予干預(yù)措施-實驗設(shè)計實驗室研究：以動物或標本為研究對象，實驗條件可以嚴格控制臨床試驗：以人為研究對象，試驗條件較難控制，必須經(jīng)過周密設(shè)計以控制誤差和偏倚社區(qū)干預(yù)實驗臨床療效實驗：臨床試驗主要內(nèi)容隨機對照試驗 (randomized controlled trial

28、/study)非隨機對照試驗 (non-randomized concurrent control trial) (prospective cohort/panel study)交叉試驗 (cross-over design,COD) (cross design/study)前后對照試驗 (before-after study)隨機對照試驗概念隨機對照試驗（RCT）：采用隨機分配的方法，將合格的研究對象分配到試驗組和對照組，然后接受相應(yīng)的試驗措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步進行研究和觀測試驗的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標對試驗結(jié)果進行科學的測量和評價。公認為臨床治療試驗的金標準58基本原則隨機化

29、對照盲法均衡隨機化的概念包括兩個方面的內(nèi)容：隨機抽樣，是指每個個體都有同等的機會被抽取作為研究對象；隨機分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗組或?qū)φ战M。臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法均衡分組原則嚴格的隨機化分組兩組的均衡性要好兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、標準和措施應(yīng)一致研究者對兩組的重視程度應(yīng)一致隨機分組方法簡單隨機分組 分層隨機分組整群隨機分組臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法均衡隨機化分組：是將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，使每個研究對象都有同等機會被分配到各組中去，以平衡兩組中已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚。臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法均衡 對照類型：

30、有效對照 / 標準療法對照安慰劑對照空白對照臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法均衡減少研究對象和研究者主觀因素的影響單盲雙盲三盲臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法均衡均衡性：比較組之間除了研究因素不同外，其他可能影響研究結(jié)局的因素處于相同或相近水平。隨機對照試驗設(shè)計模式目標人群合格人群納入標準排除標準自愿參與隨機分配試驗組對照組觀察期有效無效有效無效隨機對照試驗應(yīng)用范圍臨床治療或預(yù)防性研究 (對比治療方式對比治療方式)特定條件下，可用于病因?qū)W研究 （風險因素）（風險因素）前提：尚無充分證據(jù)證明某種可能致病因素對人體有危害，但又不能排除它與疾病的發(fā)生有關(guān)隨機對照試驗優(yōu)點組間可比性好防止選擇偏倚研究對

31、象診斷確切盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果真實可靠高質(zhì)量的單個RCT，可成為系統(tǒng)綜述的可靠資源67隨機對照試驗缺點費時，人力與財力支出大結(jié)果代表性及外推局限可能會違背倫理和醫(yī)德問題非隨機同期對照試驗概念：試驗組和對照組的受試對象不采用隨機分組方法，而是有病人或醫(yī)生根據(jù)病情及有關(guān)因素認為納入。 優(yōu)點：可行性好，易于接受，依從性好 缺點：選擇性偏倚、測量偏倚非隨機同期對照試驗?zāi)繕巳巳汉细袢巳杭{入標準排除標準自愿參與非隨機分配試驗組對照組觀察期有效無效有效無效交叉試驗交叉試驗 （cross-over design)試驗組和對照組在整個試驗過程中通過前后兩個階段相互交叉的方式，分別先后接受兩種不同試驗措施的處

32、理。概述概述 在臨床治療性試驗中，常常選用兩種病例，使用兩種處理措施，然后比較兩組病例之間的療效。在某種情況下，為了更確切地進行藥物療效的比較，又不增加樣本含量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的藥物，讓患者作自身的比較。交叉試驗設(shè)計模式目標人群合格人群隨機分配甲組:方案A乙組:方案B DD DD方案B方案A DD DD治療期清洗期治療期72交叉試驗清洗期（washout period）：指在交叉設(shè)計的試驗中，在第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用試驗用藥品，或者服用安慰劑的時期。清洗期排除第一階段服用的試驗用藥品產(chǎn)生的影響通常以藥物的5個半衰期為宜交叉試驗適用范圍慢性病、且不易根治并需

33、要藥物維持治療的某些疾病的研究新藥開發(fā)和研究的I期臨床試驗交叉試驗 （一）優(yōu)點消除或減少選擇偏倚、測量偏倚的影響消除個體差異，減少樣本量 （二）缺點應(yīng)用范圍受限包括一定的清洗期周期長時易發(fā)生失訪、退出、依從性差等第二階段治療時與第一階段開始時的不一致性自身前后對照試驗 概念：每個受試對象先后接受試驗和對照兩種不同措施進行試驗研究，最后將兩次先后觀測的結(jié)果進行比較。 適用范圍:僅適用于慢性反復(fù)發(fā)作疾病的防治性研究自身前后對照試驗設(shè)計模式研究對象合格病例 DD結(jié)果A DD第一種措施清洗期治療期第二種措施結(jié)果B治療期自身前后對照試驗分析處理定量資料：配對t檢驗定性資料：配對卡方檢驗自身前后對照研究結(jié)

34、果分析四格表自身前后對照研究結(jié)果分析四格表第二種措施第一種措施有效無效有效ab無效cd自身前后對照試驗 優(yōu)點消除個體差異，減少樣本量公平性減少自愿者偏倚和研究人員意愿偏倚可實現(xiàn)試驗措施標準化盲法及隨機化方法可提高結(jié)果可信度 缺點兩階段起始點未必一致只適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病清洗期問題2022-4-15Table 12022-4-15對比治療方式：對比治療方式：腹腔鏡腹腔鏡 vs 開腹開腹 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移舉例舉例2022-4-152022-4-15風險因素：風險因素：喝咖啡喝咖啡 與與 中風中風舉例舉例2022-4-152022-4-15Table 1的內(nèi)容：l納入研究的基本情

35、況l與研究結(jié)果密切相關(guān)的異質(zhì)性變量l匹配因素2022-4-151、納入研究的基本情況、納入研究的基本情況第一作者第一作者發(fā)表時間發(fā)表時間研究時間研究時間國別國別分組分組病例數(shù)病例數(shù)年齡年齡性別性別其他其他（如（如“隨訪時間隨訪時間”）一般不必包括觀察指標一般不必包括觀察指標/預(yù)后信息預(yù)后信息2022-4-151、納入研究的基本情況、納入研究的基本情況l研究類型的識別研究類型的識別 題目 Methods 標志性詞語 時間順序 分組的依據(jù)2022-4-151、納入研究的基本情況、納入研究的基本情況研究類型的識別研究類型的識別隨機對照研究隨機對照研究l Random l Randomized2022

36、-4-151、納入研究的基本情況、納入研究的基本情況l研究類型的識別研究類型的識別隊列研究隊列研究 cohort 病例對照研究病例對照研究 case-control match/matched以暴露分組以暴露分組以病例分組以病例分組2022-4-151、納入研究的基本情況、納入研究的基本情況l小心陷阱小心陷阱Study design and populationThe Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial is a randomized multicenter trial in the United Sta

37、tes that has been previously described in detail (17). Briefly, it aimed to test the effectiveness of early detection procedures for prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer on disease-specific mortality. The study recruitment and randomization began in November 1993and was completed in July 2

38、001. The cohort comprised 152,810 men and women ages 55 to 74 years old at baseline. Exclusion criteria included subjects that had a personal history of prostate, lung, colorectal, or ovarian cancer, or those currently undergoing treatment for any cancer, except for nonmelanoma of the skin, as well

39、as those who had been screened for prostate or colorectalcancer during the past 3 years. Participants were randomized to an intervention arm or the control arm. The intervention arm participants had periodic cancer screening tests, which included prostate-specific antigen and digital rectal exams (men), chest X-ray, flexible sigmoidoscopy, or cancer antigen 125 and tra