乳腺癌內(nèi)分泌治療基本策略

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療基本策略治治 療療 方方 法法1896年 Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年 Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年 Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年 Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年 FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年 高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年 氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年 甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年 第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史內(nèi)分泌治療的歷史n4、正在接受LH-RH 激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者，無(wú)法判定其是否絕經(jīng)

2、；n5、正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因?yàn)楸M管患者在化療后會(huì)停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢復(fù)的可能。對(duì)于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測(cè)卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)?；煂?dǎo)致的閉經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用也要慎重，尤其是對(duì)年輕患者，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的可能性要高于年齡大的患者 垂體垂體下丘腦下丘腦卵巢卵巢腎上腺腎上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受體陽(yáng)性的腫瘤激素受體陽(yáng)性的腫瘤雌激素雌激素雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌

3、激素LH-黃體生成素黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素垂體垂體下丘腦下丘腦卵巢卵巢腎上腺腎上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受體陽(yáng)性的腫瘤激素受體陽(yáng)性的腫瘤雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌激素LH-黃體生成素黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素負(fù)反饋負(fù)反饋雌激素生物合成雌激素生物合成靶細(xì)胞靶細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞核芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑雌激素生物合成雌激素生物合成抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖抗雌激素抗雌激素藥物藥物 ER陽(yáng)性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌的內(nèi)分泌治療原發(fā)

4、性內(nèi)分泌治療耐藥n指術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥n術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療過(guò)程中，治療2 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12 月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療6 個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。ER陽(yáng)性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌n目前認(rèn)為，激素受體陽(yáng)性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)后好。大部分這類患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對(duì)于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴(yán)重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥

5、狀，控制腫瘤發(fā)展，改善生活質(zhì)量。n也有部分專家認(rèn)為，即使是激素受體陽(yáng)性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會(huì)獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應(yīng)，是臨床選擇治療的基本原則。常用的內(nèi)分泌治療藥物n選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來(lái)曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6。優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療n優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無(wú)病生存時(shí)間大于2 年，沒(méi)有內(nèi)臟危象，無(wú)癥狀或癥狀很輕。n優(yōu)先化療的條件：無(wú)病生存時(shí)間小于1 年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴(yán)重。介于上述兩者之間的

6、情況選擇個(gè)體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況n如果沒(méi)有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒(méi)有快速減輕腫瘤負(fù)荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌患者的首選治療。n根據(jù)治療的反應(yīng)和患者的情況，可以進(jìn)行23 線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進(jìn)展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時(shí)，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時(shí)間和耐藥情況?；熉?lián)合內(nèi)分泌治療n目前尚無(wú)報(bào)道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用。內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用n絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromat

7、aseinhibitor，AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會(huì)優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無(wú)病生存時(shí)間短、或因經(jīng)濟(jì)原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬。n氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg。大劑量氟維司群能顯著延長(zhǎng)患者的mPFS（23.4 個(gè)月vs 13.1 個(gè)月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬n如果患者輔助階段應(yīng)用過(guò)他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完

8、全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢(shì)后加用芳香化酶抑制劑。這里要強(qiáng)調(diào)的是：對(duì)45 歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時(shí)要慎重，要檢測(cè)激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因?yàn)槿绻殉补δ懿荒鼙煌耆种疲摨煼ǖ男Ч患?。絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者n芳香化酶抑制劑治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況，考慮以下幾種治療。n非甾體類芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對(duì)內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來(lái)曲唑和氟維司群。2012 年7月20 日，美國(guó)FDA 基于BOLERO-2 研究的結(jié)果批準(zhǔn)了依維莫司絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應(yīng)權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)。患者接受依維莫司治療的主要不良反應(yīng)是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對(duì)于口腔潰瘍?cè)谟盟帟r(shí)就要預(yù)防，包括口腔淡鹽水漱口，及時(shí)治療口腔潰瘍等。總之，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者n大劑量氟維司群（每4 周500 mg）。n可以換用另一類芳香化酶抑制