第二章++毒物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化

1、接觸接觸排泄排泄接觸接觸吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄圖圖3-1 毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程一、毒物的體內(nèi)過程歸納為一、毒物的體內(nèi)過程歸納為:二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)組成組成脂質(zhì)脂質(zhì)糖糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型：液態(tài)鑲嵌模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 S. J. Singer & G. Nicolson 1972根據(jù)免疫熒光技術(shù)、冰凍蝕刻技術(shù)的研究結(jié)果，提出了“流動(dòng)鑲

2、嵌模型”。 質(zhì)膜（質(zhì)膜（plasma membrane)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum)高爾基體（高爾基體（Golgi body)溶酶體（溶酶體（lysosome)線粒體（線粒體（mitochondria)葉綠體（葉綠體（chloroplast)（1）類脂（）類脂（Lipid):質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的分子骨架，主要是磷脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的分子骨架，主要是磷脂磷脂性質(zhì)磷脂性質(zhì):在水環(huán)境中形成的雙分子層（在水環(huán)境中形成的雙分子層（Bilayer）是）是 雙分子層雙分子層水溶性分子難以通過的天然屏障。水溶性分子難以通過的天然屏障。例證：例證：水溶液中：超聲水溶液中：超聲 磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿+

3、卵磷脂卵磷脂 脂質(zhì)體脂質(zhì)體水水膜脂主要有：膜脂主要有：卵磷脂卵磷脂腦磷脂腦磷脂鞘磷脂鞘磷脂 磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸水水（2）膜蛋白：膜蛋白：與磷脂雙分子層結(jié)合，與磷脂雙分子層結(jié)合， 執(zhí)行各種功能：執(zhí)行各種功能： 運(yùn)輸載體：運(yùn)輸載體：各種分子泵，離子泵；各種分子泵，離子泵； 酶：酶：催化劑、膜反應(yīng)；催化劑、膜反應(yīng)； 受體：受體：接收和傳導(dǎo)接收和傳導(dǎo) 化學(xué)信號(hào)；化學(xué)信號(hào)； 連接：連接：連接細(xì)胞骨架與胞外基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)。連接細(xì)胞骨架與胞外基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)。 二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(c

4、ytosis)簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散(simple diffusion)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物從接觸部位，外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過程。液循環(huán)的過程。 吸收的特點(diǎn)和影響因素：吸收的特點(diǎn)和影響因素： 小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、 胃腸液的胃

5、腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響叢的影響 吸收部位：吸收部位： 肺、鼻粘膜肺、鼻粘膜氣態(tài)物質(zhì)的水溶性氣態(tài)物質(zhì)的水溶性 影響因素：影響因素： 氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血?dú)怏w在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度差。液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度差。 不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部腹部額部額部手掌手掌足底足底：注射注射 分布分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。液后

6、，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。 組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。 如如 ： 鉛鉛 排泄機(jī)理腎小球的被動(dòng)濾過（renal filtration)腎小管的重吸收(reabsorption)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌） (tubular secretion)生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng) 毒物排出體外引入極性基團(tuán)，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性醛醛脫脫氫氫酶酶醇醇脫脫氫氫酶酶胺胺氧氧化化酶酶氧化反氧化反應(yīng)應(yīng)微粒體混合功能氧化酶微粒體混合功能

7、氧化酶 非微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂脂肪肪族族羥羥化化芳芳香香族族羥羥化化環(huán)環(huán)氧氧化化反反應(yīng)應(yīng)S-氧氧化化反反應(yīng)應(yīng)O-脫脫烷烷基基反反應(yīng)應(yīng)S-脫脫烷烷基基反反應(yīng)應(yīng)N-羥羥化化反反應(yīng)應(yīng)金金屬屬脫脫烷烷基基反反應(yīng)應(yīng)氧氧化化脫脫鹵鹵反反應(yīng)應(yīng)N-脫脫烷烷基基反反應(yīng)應(yīng)脫脫硫硫反反應(yīng)應(yīng)MFOS MFOS RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 氧化產(chǎn)物MFOS P-4502 2、非、非MFOSMFOS催化的氧化反應(yīng)催化的氧化反應(yīng)主要催化有醇、醛、酮功能基團(tuán)的毒物主要催化有醇、醛、酮功能基團(tuán)的毒物 (1) (1) 醇脫氫酶：醇脫氫酶：存在于存

8、在于胞液胞液中：中： RCHRCH2 2OH+NAD(P)OH+NAD(P)+ +RCHO+HAD(P)HRCHO+HAD(P)H2 2+ +(2) (2) 醛脫氫酶：存在于醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中肝細(xì)胞線粒體和胞液中： RCHO+NAD(P)RCHO+NAD(P)+ +RCOOH+HAD(P)HRCOOH+HAD(P)H2 2+ +(3) (3) 胺氧化酶：主要存在于胺氧化酶：主要存在于線粒體線粒體單胺氧化酶（單胺氧化酶（monoamine oxidase):monoamine oxidase): RCH RCH2 2NHNH2 2+O+ORCHO+NHRCHO+NH3 3+H+

9、H2 2O O二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合甲甲基基結(jié)結(jié)合合氨氨基基酸酸結(jié)結(jié)合合乙乙酰酰結(jié)結(jié)合合谷谷胱胱甘甘肽肽結(jié)結(jié)合合硫硫酸酸結(jié)結(jié)合合結(jié)合酶結(jié)合酶：vUDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 v磺酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶v乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶v甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶v谷胱甘肽谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶v?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶1. 毒物對代謝酶的抑制作用毒物對代謝酶的抑制作用. 毒物對代謝酶的誘導(dǎo)作用毒物對代謝酶的誘導(dǎo)作用 毒物進(jìn)入的量較小，解毒功能較強(qiáng)；毒毒物進(jìn)入的量較小，解毒功能較強(qiáng)；毒物量過大，能力會(huì)減弱物量過大，能力會(huì)減弱年齡與性別、營養(yǎng)狀況兩部分大家看書討論，總結(jié)歸納1 1、年齡對毒物的轉(zhuǎn)化（代謝）有哪些影響？、年齡對毒物的轉(zhuǎn)化（代謝）有哪些影響？2 2、性別對毒物的轉(zhuǎn)化（代謝）有哪