新版GMP實務(wù)教程 委托生產(chǎn)與委托檢驗管理

1、課程?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)?教材：新版GMP實務(wù)教程第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗管理廣東食品藥品職業(yè)學院制藥系制藥工程學院廣東食品藥品職業(yè)學院制藥系內(nèi)容提要：GMP（2010年修訂）第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗第一節(jié) 概述第二節(jié) 委托方管理第三節(jié) 受托方管理第四節(jié) 合同管理GMP（2010年修訂）第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 第一節(jié)原那么第二百七十八條為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和委托檢驗的準確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。第二百七十九條委托生產(chǎn)或委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)許

2、可和注冊的有關(guān)要求。第二節(jié)委托方第二百八十條委托方應(yīng)當對受托方進行評估，對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力，并能保證符合本標準的要求。第二百八十一條委托方應(yīng)當向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施所委托的操作。委托方應(yīng)當使受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問題，包括產(chǎn)品或操作對受托方的環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害。第二百八十二條委托方應(yīng)當對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督。第二百八十三條委托方應(yīng)當確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。 第三節(jié)受托方第二百八十四條受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備

3、、知識和經(jīng)驗以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作的要求。第二百八十五條受托方應(yīng)當確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預定用途。第二百八十六條受托方不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。第四節(jié)合同第二百八十七條委托方與受托方之間簽訂的合同應(yīng)當詳細規(guī)定各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責，其中的技術(shù)性條款應(yīng)當由具有制藥技術(shù)、檢驗專業(yè)知識和熟悉本標準的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的各項工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊的有關(guān)要求并經(jīng)雙方同意。第二百八十八條合同應(yīng)當詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。第二百八十九條合同應(yīng)

4、當規(guī)定何方負責物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制包括中間控制，還應(yīng)當規(guī)定何方負責取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)當規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。第二百九十條合同應(yīng)當規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運記錄及樣品，委托方應(yīng)當能夠隨時調(diào)閱或檢查；出現(xiàn)投訴、疑心產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時，委托方應(yīng)當能夠方便地查閱所有與評價產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄。第二百九十一條合同應(yīng)當明確規(guī)定委托方可以對受托方進行檢查或現(xiàn)場質(zhì)量審計。第二百九十二條委托檢驗合同應(yīng)當明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。第一節(jié) 概述委托生產(chǎn)概念委托生產(chǎn)類型委托生產(chǎn)管理規(guī)定委托生產(chǎn)申請流程委托生產(chǎn)申報資料委托生產(chǎn)事項申請延期申報

5、資料藥品委托生產(chǎn)是指合法取得藥品批準證明文件的企業(yè)委托其它藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品品種的行為。 委托生產(chǎn)的類型 1產(chǎn)能缺乏的委托生產(chǎn)2異地改造委托生產(chǎn) 3中藥前處理及提取委托生產(chǎn)4化學原料藥委托生產(chǎn)5生化原料藥委托生產(chǎn)6境外廠商委托生產(chǎn)疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)。 注射劑、生物制品不含疫苗制品、血液制品和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責受理和審批。 委托生產(chǎn)申請流程1現(xiàn)場考核 2試制三批樣品 3現(xiàn)場抽樣、檢查申請 4委托生產(chǎn)審批委托生產(chǎn)申報資料1委托生產(chǎn)書面申請報告包括委托方和受托方的概況、委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時限

6、、生產(chǎn)過程的監(jiān)控模式等，另附?藥品委托生產(chǎn)申請表?(省局審批的一式2份，國家局審批的一式5份)。2委托方對受托方生產(chǎn)和質(zhì)量保證條件的考核情況；3委托方和受托方的?藥品生產(chǎn)許可證?、營業(yè)執(zhí)照復印件；受托方?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?認證證書復印件；4委托方擬委托生產(chǎn)藥品的批準證明文件復印件并附質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝。 5委托方擬委托生產(chǎn)藥品經(jīng)批準的包裝、標簽和使用說明書實樣。6委托生產(chǎn)藥品擬采用的包裝、標簽和使用說明書式樣及色標7委托生產(chǎn)合同要具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制等方面的權(quán)利和義務(wù)。8受托方所在地省級藥品檢驗所出具的連續(xù)三批產(chǎn)品檢驗報告書。委托生產(chǎn)生物制品的，其三批樣品由本省藥品檢驗

7、所抽取、存封，由中國藥品生物制品檢定所負責檢驗并出具檢驗報告書。原委托生產(chǎn)事項申請延期申報資料1申請延期委托生產(chǎn)書面報告包括委托方和受托方的概況、延期委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時限、生產(chǎn)過程的監(jiān)控模式等，另附?藥品委托生產(chǎn)申請表?(省局審批的一式2份，國家局審批的一式5份)。2前次批準的?藥品委托生產(chǎn)批件?復印件。3委托方和受托方的?藥品生產(chǎn)許可證?、營業(yè)執(zhí)照復印件，受托方?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?認證證書復印件。4前次委托生產(chǎn)期間，生產(chǎn)、質(zhì)量情況的總結(jié)包括每批次產(chǎn)品的質(zhì)量情況。5與前次?藥品委托生產(chǎn)批件?發(fā)生變化的證明文件。第二節(jié) 委托方管理委托生產(chǎn)評估受托方情況調(diào)查受托方企業(yè)資質(zhì)受托方質(zhì)量體系受

8、托方情況審核審核內(nèi)容審核組織及人員審核程序委托生產(chǎn)批準委托生產(chǎn)監(jiān)控委托檢驗委托生產(chǎn)檔案受托方企業(yè)資質(zhì)受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持有藥品生產(chǎn)許可證，并獲得GMP證書，委托品種須在其生產(chǎn)范圍內(nèi)。受托方質(zhì)量體系1廠房、設(shè)施、設(shè)備條件。2技術(shù)水平和管理水平。3如由受托方備料其主要原材料來源。4質(zhì)量保證體系。5人員及培訓。6產(chǎn)品質(zhì)量。受托企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，近三年內(nèi)無產(chǎn)品不合格質(zhì)量公告記錄和質(zhì)量事故。7生產(chǎn)能力。8企業(yè)信譽。企業(yè)信譽良好，近三年無生產(chǎn)銷售假劣藥行為處分記錄。9協(xié)作態(tài)度。合作態(tài)度良好，積極改進自身缺陷，并承諾尊重委托方知識產(chǎn)權(quán)包括商標權(quán)，為生產(chǎn)受托產(chǎn)品改造生產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備，并對生產(chǎn)工藝改進。審核內(nèi)容

9、對供給商的質(zhì)量審核的內(nèi)容主要是產(chǎn)品質(zhì)量審核、過程質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系審核，即前述調(diào)查的內(nèi)容。審核程序1成立委托生產(chǎn)評審小組。2制定委托生產(chǎn)審查方案。3委托生產(chǎn)審核小組成員的選擇和確定。4委托生產(chǎn)審核范圍和重點。5委托生產(chǎn)審核現(xiàn)場考察確認程序與方法。6委托生產(chǎn)委托生產(chǎn)確實定及受托方需改進工程及措施。委托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進行完善技術(shù)研究工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 1應(yīng)開展生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備變更對產(chǎn)品工藝影響的研究，委托方應(yīng)依據(jù)驗證結(jié)果為受托方提供合理的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品工藝關(guān)鍵控制點，以有效指導受托方生產(chǎn)。2委托方應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標準，或由受權(quán)人批準放行。3產(chǎn)品工藝或檢驗儀器發(fā)生變更后，應(yīng)對

10、檢驗方法進行驗證和比對，其中驗證的內(nèi)容應(yīng)包括鑒別試驗、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、制劑中有效成分含量測定、溶出度、釋放度等內(nèi)容。4委托方應(yīng)對受托方每年生產(chǎn)的前三批藥品進行穩(wěn)定性考察，同時應(yīng)積累多批次產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，便于考核受托方生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。第三節(jié) 受托方管理受托方應(yīng)做到以下要求按GMP要求建立完善的藥品生產(chǎn)企業(yè)管理機構(gòu)，確定每個機構(gòu)和每個管理崗位配備足夠數(shù)量的管理人員與專業(yè)技術(shù)人員，生產(chǎn)部門配備具備專業(yè)技能的生產(chǎn)人員和輔助人員，確定部門和人員的職能，明確權(quán)力和責任，對人員要進行法律法規(guī)及專業(yè)知識和專業(yè)技能培訓和考核，對企業(yè)管理標準、技術(shù)標準和操作程序的培訓，對委托生產(chǎn)的工藝、生產(chǎn)程序、質(zhì)量要求

11、和設(shè)備操作進行培訓，對人員進行作業(yè)指導和監(jiān)督，并對其績效考核。按GMP要求對委托生產(chǎn)設(shè)計與研發(fā)并進行確認和驗證，確保委托生產(chǎn)的產(chǎn)品符合委托方標準要求并可在符合GMP要求的廠房內(nèi)能連續(xù)生產(chǎn)出符合委托方的質(zhì)量標準及預期要求的產(chǎn)品。廠區(qū)劃分出足夠空間的生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)、倉儲區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)等，按要求建設(shè)足夠數(shù)量和空間的生產(chǎn)廠房，并對有空氣凈化區(qū)域嚴格劃分，嚴格按要求進行建設(shè)、安裝、調(diào)試，并對設(shè)備、器件、器具和材料進行確認，對設(shè)備的工作過程和工藝技術(shù)進行驗證。建立嚴格的物料管理標準，從供給商審核、確定，原輔料、包裝材料 的采購、驗收、倉儲、養(yǎng)護必須有完善的流程和標準，并得到委托方批準并有確認過程，物料

12、和中間產(chǎn)品發(fā)放使用嚴格按生產(chǎn)指令發(fā)放，退料必須有嚴格完備的手續(xù)并對物料進行質(zhì)量確認。第三節(jié) 受托方管理受托方應(yīng)做到以下要求嚴格按程序和標準組織生產(chǎn)，企業(yè)的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合GMP標準要求和委托方要求。根據(jù)委托生產(chǎn)合同下達生產(chǎn)指令，準備生產(chǎn)人員、生產(chǎn)文件、和物料，嚴格按生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法及標準操作程序執(zhí)行生產(chǎn)作業(yè)，并對生產(chǎn)過程及中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進行質(zhì)量控制、檢查、檢驗和復核，并對每步生產(chǎn)過程進行質(zhì)量確認，并定期對生產(chǎn)和程序和工藝進行驗證。對完成生產(chǎn)的產(chǎn)品按委托方制定的內(nèi)控標準進行全檢，產(chǎn)品合格并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核該批產(chǎn)品生產(chǎn)過程的記錄符合標準，批準前方可放行。在委托生產(chǎn)全過程中注重風險

13、管理，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)進行風險評估，特別是從事高風險產(chǎn)品的委托生產(chǎn)，在生產(chǎn)力求防止過失，做好糾正、預防措施，防止和減小偏差，防止污染和交叉污染的情況發(fā)生并做好所有記錄。在接受委托生產(chǎn)中，如因工藝和生產(chǎn)需要，對廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、工藝、檢驗方法等變更時，應(yīng)報請委托方批準并做確認和驗證或持續(xù)穩(wěn)定性考察。按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。第四節(jié) 合同管理合同應(yīng)明確規(guī)定哪一方負責物料的采購、檢驗和放行；哪一方負責生產(chǎn)和質(zhì)量控制包括生產(chǎn)過程控制；哪一方負責取樣和檢驗。如果是委托檢驗，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。生產(chǎn)、檢驗和發(fā)貨記錄及標準品應(yīng)由委托方保管，或可供委托方查閱。對與產(chǎn)品質(zhì)量評價有關(guān)的用戶投訴或疑心質(zhì)量有問題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品和召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。合同中應(yīng)允許委托方參觀受托方的工廠。受托方的檢驗必須接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。合同應(yīng)當詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。合同應(yīng)當規(guī)定何方負責物料的采購、運輸、保管、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制包括中間控制，還應(yīng)當規(guī)定何方負責取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合