藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、1第二章第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs2中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)3中樞神經(jīng)的血腦屏障中樞神經(jīng)的血腦屏障4第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics 5催眠藥和鎮(zhèn)靜催眠藥和鎮(zhèn)靜藥藥l催眠藥催眠藥: : 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物物 l鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥: : 使服用者處于安靜或思睡狀使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)態(tài) 的藥物。的藥物。l19981998年預(yù)計有年預(yù)計有21602160萬美國人患有失眠，萬美國人患有失眠， 在歐洲和日本為在歐洲和日本為30703070萬萬 6催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系催

2、眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服術(shù)前術(shù)前1/2-11/2-1小時小時小劑量小劑量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜中等劑量中等劑量催眠催眠大劑量大劑量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）過量過量死亡死亡（自殺）（自殺）7鎮(zhèn)靜催眠藥的分類鎮(zhèn)靜催眠藥的分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)按化學(xué)結(jié)構(gòu) 巴比妥類巴比妥類 苯二氮卓類苯二氮卓類 其它類其它類NNOClNHOOOHN8主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容 1. 異戊巴比妥異戊巴比妥 2. 地西泮地西

3、泮NNOClNHOOOHN91. 異戊巴比妥異戊巴比妥AmobarbitalNHOOOHNam(yl) = 戊基戊基10結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名 5-乙基乙基-5-（3-甲基丁基）甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrioneNHOOOHN13511結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 環(huán)丙二酰脲環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和異戊基位被乙基和異戊基雙取代雙取代NHOOOR1R2HN13512發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 巴比妥巴比妥 1903年年 苯巴比妥苯巴比妥 1912

4、年年 用于臨床用于臨床 2500種巴比妥類化合物被合成和研究種巴比妥類化合物被合成和研究 約約50種在市面上銷售種在市面上銷售NHOOOR1R2HN13513合成合成反向合成法反向合成法典型反應(yīng)法典型反應(yīng)法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN14巴比妥類藥物的合成通法巴比妥類藥物的合成通法: p17 丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯的合成方法的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br15理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1，酸性，酸性 2，水解性，水解性 3，鑒別反應(yīng)，鑒別反應(yīng) 與金屬離子反應(yīng)與金屬

5、離子反應(yīng)NHOOOHN13516理化性質(zhì)理化性質(zhì)-酸性酸性 pKa 7.9 7.9 溶于氫氧化鈉溶于氫氧化鈉 或或 碳酸鈉溶液碳酸鈉溶液HNNHOOOHNNOOOH17苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉 鈉鹽鈉鹽 易溶于水，易溶于水， 注射用藥注射用藥 水溶液水溶液 堿性堿性 10% pH 9.5 HNNOOOHHNNOOONaNaOH18異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng) 水溶液水溶液 與酸性藥物接觸或吸收與酸性藥物接觸或吸收 CO2， 析析出沉淀出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 異戊巴比妥異戊巴比妥 pKa 7.9 HHNNOOONaHNNHOOO19理化性質(zhì)理化性質(zhì)-水解性水解性 酰

6、脲結(jié)構(gòu)酰脲結(jié)構(gòu) 易水解易水解 其鈉鹽水溶液放置易水解其鈉鹽水溶液放置易水解+ NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR220水解速度與溫度水解速度與溫度 水解速度與溫度有關(guān)水解速度與溫度有關(guān) 10%溶液于溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)貯存時，在一個月內(nèi)分解達(dá)分解達(dá)22% 如于如于1貯存，二個月基本無變化貯存，二個月基本無變化21注射劑使用注意注射劑使用注意 為避免注射劑水解失效為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制不能預(yù)先配制 ，進(jìn)行加熱滅菌，進(jìn)行加熱滅菌 須制成粉針劑，臨用時溶解須制成粉針劑，臨用時溶解 22理化性質(zhì)理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng): p16 與金屬離子反

7、應(yīng)（銅、汞、銀）與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀） a, 與與銅鹽銅鹽作用作用 紫色絡(luò)合物紫色絡(luò)合物 類似雙縮脲反應(yīng)類似雙縮脲反應(yīng)H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN23硝酸汞試液作用硝酸汞試液作用 b, 硝酸汞試液硝酸汞試液 白色膠狀沉淀，白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中溶于過量的試劑和氨試液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH424硝酸銀試液作用硝酸銀試液作用 c,硝酸銀試液作用硝酸銀試液作用 銀

8、鹽沉淀銀鹽沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRONaAgNO3Na2CO3AgNO325小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)12a,b,cNHOOOHN酸性酸性水解性水解性鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)26作用作用 作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程 通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能 使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用2728臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 長時間長時間催眠藥催眠藥 治

9、療治療癲癇癲癇大發(fā)作大發(fā)作 29藥物代謝藥物代謝 部分在肝臟代謝部分在肝臟代謝 氧化成氧化成 5-(3-羥基羥基-3-甲基丁基甲基丁基) 5-乙基巴乙基巴比妥比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外 OHHNNHOOOOGlu30其它巴比妥類藥物其它巴比妥類藥物 P13 表表2-1 類型類型 藥物名稱藥物名稱 長時長時 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 中時中時 異戊巴比妥異戊巴比妥 環(huán)己烯巴比妥環(huán)己烯巴比妥 短時短時 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 超短時超短時 己鎖巴比妥己鎖巴比妥 硫噴妥鈉硫噴妥鈉NHOOOR1R2HN13531長時效巴比妥長時效巴

10、比妥HNNHOOO巴比妥巴比妥HNNHOOO苯巴比妥苯巴比妥32中時效巴比妥中時效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO異戊巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥環(huán)己烯巴比妥33短時效巴比妥短時效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥34超短時效巴比妥超短時效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己己(海海)鎖巴比妥鎖巴比妥硫噴妥硫噴妥35 巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系 巴比妥酸巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用無鎮(zhèn)靜催眠作用 當(dāng)當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性 NHOOOR1HHN13536巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系 5-位基團(tuán)取代成不

11、同的巴比妥類藥物位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 作用時間長短作用時間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN13537構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程）、體內(nèi)的代謝過程38藥物的分子和離子形式藥物的分子和離子形式 應(yīng)有適當(dāng)?shù)膽?yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度解離度 分子形式分子形式透過生物膜透過生物膜 離子形式離子形式產(chǎn)生作用產(chǎn)生作用39解離度與藥效的關(guān)系解離度與藥效的關(guān)系 影響影響 進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量 影響影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快

12、鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢慢 在生理在生理pH7.4pH7.4的條件下體內(nèi)解離度的條件下體內(nèi)解離度RCOOHlgpKapHRCOO 40巴比妥類的巴比妥類的pKa與解離率與解離率 p pKaKa 未解離未解離 % %巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02苯巴比妥苯巴比妥 7.40 507.40 50丙烯巴比妥丙烯巴比妥 7.7 66.617.7 66.61異戊巴比妥異戊巴比妥 7.9 75.977.9 75.97戊巴比妥戊巴比妥 8.0 79.928.0 79.92己瑣巴比妥己瑣巴比妥 8.4 90.918.4 9

13、0.91)pKapH(logHB/B1)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解離率41巴比妥酸無活性巴比妥酸無活性 巴比妥酸和巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障過細(xì)胞膜和血腦屏障 進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用無鎮(zhèn)靜、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解離百分率未解離百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.0242巴比妥酸易解離的解釋巴比妥酸易解離的解釋NHNHOOOHRNNOHOHHORNNO-OHHORBarb

14、ituric acid R= -H 5-Ethyl barbituric acid R= -C2H5NHNHOOOOH-NHNO-OO43藥物應(yīng)有合適的解離度藥物應(yīng)有合適的解離度 分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子未解離的分子分別為分別為50%和和90.91% Hexobarbital 的作用比的作用比Phenobarbital快快 NNHOOONHOOOHN44作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系 一定的脂水分配系數(shù)一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦保證藥物既能

15、在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位屏障到達(dá)作用部位 溶于水溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 溶于脂溶于脂 透過細(xì)胞膜透過細(xì)胞膜 45脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù) 脂溶性和水溶性的相對大小脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇46脂水分配系數(shù)與吸收脂水分配系數(shù)與吸收475-位雙取代基的總碳數(shù)位雙取代基的總碳數(shù) 總碳數(shù)以總碳數(shù)以4-8為最好為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用NHOOOHN48起效快的結(jié)構(gòu)

16、特點起效快的結(jié)構(gòu)特點 碳數(shù)超過碳數(shù)超過8，具有驚厥作用，具有驚厥作用 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性和增加脂溶性 如如Hexobarbital pKa為為7.4，在生理，在生理pH值值時，大約有時，大約有90.91%未解離，因此起效快。未解離，因此起效快。 若在若在2個氮原子上都引入個氮原子上都引入 甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。NNHOOO49Thiopental Sodium(硫噴妥鈉）硫噴妥鈉） 將將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快，起效快 HNNOOSNa針

17、尖麻醉針尖麻醉50代謝與藥物持續(xù)作用時間代謝與藥物持續(xù)作用時間 易代謝易代謝 藥物作用時間短藥物作用時間短 不易代謝不易代謝 藥物作用時間長藥物作用時間長HNNHOOOHNNHOOONNHOOO51不易氧化可長效不易氧化可長效 5-位取代基的氧化位取代基的氧化 巴比妥類藥物代謝的主要途徑巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長 由于不易被氧化而被代謝吸收由于不易被氧化而被代謝吸收 NHOOOHNHNNHOOO52短時效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點短時效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點 5-位取代基為支鏈位取代基為支鏈 或不飽和或不飽和 時，代謝迅速時，代謝迅速 主要以代

18、謝產(chǎn)物形式排出體外主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短 HNNHOOOHNNHOOO53重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容 1，結(jié)構(gòu)與命名，結(jié)構(gòu)與命名 2，發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn) 3，合成，合成 4，理化性質(zhì)，理化性質(zhì) 5，作用，作用 和和 代謝代謝 6，同類藥物，同類藥物 7，構(gòu)效關(guān)系，構(gòu)效關(guān)系54法國停止苯巴比妥用于非癲癇法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥適應(yīng)癥 自自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥 苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議 但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病

19、但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。癥。NHOOOHN552. 地西泮地西泮DiazepamNNOCl 安定安定 苯甲二氮卓苯甲二氮卓56結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名 1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1，3-二氫二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓苯并二氮雜卓-2-酮酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-oneNNOCl1245757結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 苯二氮卓類（苯二氮卓類（1960s) 苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核苯環(huán)和七元

20、亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核NNOCl12457NNOCl1245758發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-氯氮卓氯氮卓(利眠寧利眠寧) Chlordiazepoxide（Librium），第一個），第一個 臨床治療神經(jīng)官能癥臨床治療神經(jīng)官能癥 如緊張、焦慮和失眠的藥物如緊張、焦慮和失眠的藥物 From benchNNClOHN59NNClOHNChlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化的結(jié)構(gòu)簡化 氧和脒結(jié)構(gòu)氧和脒結(jié)構(gòu) 不是活性的必要部分不是活性的必要部分 結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品NNClOHNNNOCl1245760作用特點作用特點 較好的較好的抗焦慮抗焦慮和和鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜催眠作用作用 安全范圍大安全范圍大 目前幾

21、已完全取代了巴比妥類等傳目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物NNOCl1245761合成合成：p21ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O. CH3SO4-Fe, HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl62理化性質(zhì)理化性質(zhì)1，水解性，水解性NNOCl1245763理化性質(zhì)理化性質(zhì)-水解性水解性 酰胺酰胺 烯胺烯胺 NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,564可逆性水解可逆性水解NNOClNOOClNH2H+OH- 在體溫和酸性條件下，在體溫

22、和酸性條件下，4 4、5 5位間開環(huán)位間開環(huán) 在中性時，重新環(huán)合在中性時，重新環(huán)合 65體內(nèi)的水解與開環(huán)體內(nèi)的水解與開環(huán) 在胃酸作用下，在胃酸作用下，4，5 開環(huán)開環(huán) 進(jìn)入堿性進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán)腸道，又閉環(huán) 4，5 開環(huán)，不影響開環(huán)，不影響 生物利用度生物利用度 NNOClNOOClNH2H+OH-66針對針對1，2位水解的研究位水解的研究 在在7位和位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行位上進(jìn)行 （如（如-NO2或三唑環(huán)等）或三唑環(huán)等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以

23、強(qiáng)，可能與此有關(guān)。能與此有關(guān)。NNOCl1245767藥物作用藥物作用 發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用及抗驚厥作用 主要用于治療神經(jīng)官能癥主要用于治療神經(jīng)官能癥 NNOCl1245768藥物代謝藥物代謝 在肝臟進(jìn)行在肝臟進(jìn)行 去甲基（去甲基（NHCH3） C-3的羥基化的羥基化 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸 結(jié)合排出結(jié)合排出 HNNOClOH69構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 p19 圖圖2-3NNOCl12457七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性能顯著增強(qiáng)活性強(qiáng)的吸電子

24、基團(tuán)（如強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如-NO-NO2 2或三唑或三唑環(huán)等）存在時，水解反應(yīng)幾乎都環(huán)等）存在時，水解反應(yīng)幾乎都在在4 4，5 5位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)70其它苯二氮卓類藥物其它苯二氮卓類藥物: p14 表表2-2NNClOHN氯氮平氯氮平71苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物NNOClFN氟西泮氟西泮HNNOClOHHCl勞拉西泮勞拉西泮72苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物HNNOO2N硝西泮硝西泮NNOO2NF氟硝西泮氟硝西泮73奧沙西泮（奧沙西泮（Oxazepam）HNNOClOHH去甲羥安定去甲羥安定74Oxazepam的由來：的由來：p19

25、 圖圖2-2NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奧沙西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物75Oxazepam的作用的作用 很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性 C-3為手性中心，具旋光為手性中心，具旋光 右旋體的作用右旋體的作用 左旋體左旋體 HNNOClOHH3HNNOClOHH376代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物HNNOClOHH奧沙西泮奧沙西泮NNOClOHH替馬西泮替馬西泮HNNOClOHHCl勞拉西泮勞拉西泮77三唑侖三唑侖Triazolam 1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等） 水解反應(yīng)幾乎都在水解反應(yīng)幾乎都在4

26、，5位上進(jìn)行。位上進(jìn)行。NNClClNN78Triazolam 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 1，2位并合而成位并合而成 在在1，2位位 并入三唑環(huán)，并入三唑環(huán)， 增強(qiáng)增強(qiáng) 藥物與受體的親和力藥物與受體的親和力 代謝穩(wěn)定性，代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物生理活性增強(qiáng)了藥物生理活性NNClClNN12346879三唑侖三唑侖 按一類麻醉藥管理按一類麻醉藥管理 【三唑侖】（【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）麻醉藥） 強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥五十至一百倍，每次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨，可

27、以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）（咖啡除外）4片即可，十片即可，十 分鐘起效。分鐘起效。NNClClNN80Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物結(jié)構(gòu)類似的藥物NNClNN艾司唑侖艾司唑侖NNClNN阿普唑侖阿普唑侖81用噻唑置換用噻唑置換 苯苯 NNClNNS依替唑侖依替唑侖NNClNNSBr溴替唑侖溴替唑侖82唑吡坦唑吡坦Zolpidem 新結(jié)構(gòu)類型新結(jié)構(gòu)類型NNON13683唑吡坦的介紹唑吡坦的介紹 第一個上市的第一個上市的咪

28、唑并吡啶類咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽 NNON13684唑吡坦的體內(nèi)代謝唑吡坦的體內(nèi)代謝 口服給藥后迅速吸收口服給藥后迅速吸收 （first-pass effect）代謝）代謝 -（氧化）（氧化）NNONNNONNNONOOHNNOOHONHO85唑吡坦的唑吡坦的作用作用 具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用 對呼吸系統(tǒng)無抑制作用對呼吸系統(tǒng)無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐耐受性受性和和身體依賴性身體依賴

29、性 86第二節(jié)抗癲癇藥第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics87癲癇病理癲癇病理 大腦功能失調(diào)綜大腦功能失調(diào)綜合癥合癥 由于大腦局部病由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性灶神經(jīng)元興奮性過高過高 產(chǎn)生陣發(fā)性放電產(chǎn)生陣發(fā)性放電 并向周圍擴(kuò)散并向周圍擴(kuò)散88癲癇的分類癲癇的分類 大發(fā)作大發(fā)作 小發(fā)作小發(fā)作 精神運(yùn)動性發(fā)作精神運(yùn)動性發(fā)作 局限性發(fā)作局限性發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)89抗癲癇藥物分類抗癲癇藥物分類 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 環(huán)內(nèi)酰脲類環(huán)內(nèi)酰脲類 苯并二氮卓類苯并二氮卓類 其它類其它類 90主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容 苯妥英鈉苯妥英鈉Phenytoin Sodium 卡馬西平卡馬西平Carbamaz

30、epineNHNOONaNONH2911. 苯妥英鈉苯妥英鈉Phenytoin Sodium 大倫丁鈉（大倫丁鈉（Dilantin Sodium）NHNOONa92苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)和命名苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)和命名 5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮咪唑烷二酮鈉鹽鈉鹽 5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione SodiumNHNOONa15NHNOO15H93苯妥英鈉的合成：苯妥英鈉的合成：HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNO

31、ONaNHNOO15H94苯妥英鈉的理化性質(zhì)苯妥英鈉的理化性質(zhì) 1，吸濕性和酸性，吸濕性和酸性 2，水解，水解 3，鑒別反應(yīng)，鑒別反應(yīng)NHNOONa1595苯妥英鈉的吸濕性和酸性苯妥英鈉的吸濕性和酸性 鈉鹽具有吸濕性鈉鹽具有吸濕性 空氣中空氣中 易吸收易吸收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈堿性水溶液呈堿性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO396苯妥英鈉的水解性苯妥英鈉的水解性 水解水解 （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 與堿加熱，分解產(chǎn)生與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后，最后生成二苯基

32、氨基乙酸，并釋放出氨。（可供生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）鑒別）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH97苯妥英鈉的鑒別反應(yīng)苯妥英鈉的鑒別反應(yīng) 加加硝酸銀硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀 不溶于氨溶液中不溶于氨溶液中 NHNOOAg15white98苯妥英鈉的體內(nèi)代謝苯妥英鈉的體內(nèi)代謝 主要被肝微粒體酶代謝主要被肝微粒體酶代謝 具有具有“飽和代謝動力學(xué)飽和代謝動力學(xué)”的特點的特點 如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥，可如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)易產(chǎn)生毒性反應(yīng) 約約

33、20 %以原形由尿排出以原形由尿排出 99苯妥英鈉的主要代謝產(chǎn)物苯妥英鈉的主要代謝產(chǎn)物 無活性無活性的的5-（4-羥苯）羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰苯乙內(nèi)酰脲脲 與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外 NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸結(jié)合物100苯妥英鈉的作用苯妥英鈉的作用 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥首選藥 但對小發(fā)作無效但對小發(fā)作無效 1012. 卡馬西平卡馬西平Carbamazepine 酰胺咪嗪酰胺咪嗪NONH2102卡馬西平的結(jié)構(gòu)和命名卡馬西平的結(jié)構(gòu)和命名 5H-二苯并二苯并b，f氮雜卓氮雜卓-5-甲酰胺甲酰胺 5H-Dibenzb，faz

34、epine-5- carboxamide NONH25bf103卡馬西平的結(jié)構(gòu)特點卡馬西平的結(jié)構(gòu)特點 2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并二苯并氮雜卓類氮雜卓類化合物化合物 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛共軛體系體系 具有具有尿素尿素的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)NONH25bf104卡馬西平的卡馬西平的合成：合成：NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3105卡馬西平的理化性質(zhì)卡馬西平的理化性質(zhì) 1. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 2. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng) NONH2106卡馬西平的卡馬西平的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 片劑在

35、潮濕環(huán)境中保存時，藥效降片劑在潮濕環(huán)境中保存時，藥效降至原來的至原來的1/3 可能是由于生成二水合物使片劑硬化，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致導(dǎo)致溶解和吸收差所致 107避光保存避光保存 長時間光照，固體表面由白變橙黃色長時間光照，固體表面由白變橙黃色 NONH2NONH2NONH2二聚體NONH2O環(huán)氧化物108卡馬西平的鑒別反應(yīng)卡馬西平的鑒別反應(yīng) 硝酸處理硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)反應(yīng) 109卡馬西平的代謝途徑卡馬西平的代謝途徑 在肝臟廣泛代謝在肝臟廣泛代謝 代謝物主要自尿排出代謝物主要自尿排出 一部分自糞便排出一部分自糞便

36、排出 初級代謝物初級代謝物Carbamazepine的的10，11位環(huán)氧化物也具有位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性抗癲癇活性 NONH2O110卡馬西平的體內(nèi)代謝卡馬西平的體內(nèi)代謝NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OH111卡馬西平的卡馬西平的作用作用 從胃腸道吸收從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則 用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作性發(fā)作 作用機(jī)理與作用機(jī)理與Phenytoin Sodium相似相似 112相關(guān)藥物相關(guān)藥物 10

37、位引入羰基，得到位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 NONH2NONH2O卡馬西平Carbamazepine奧卡西平Oxcarbozepine1133. 普羅加比普羅加比Progabide Halogabide (鹵加比鹵加比)；GabreneOHFNClNH2O114Progabide的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點OHFNClNH2O活性部分載體部分115載體聯(lián)結(jié)前藥載體聯(lián)結(jié)前藥藥物載體體內(nèi)水解藥物載體由一個活性藥物（原藥）和一個可被由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥，通常酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥，通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解

38、釋放出原藥在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥116前藥的作用前藥的作用 二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用OHFNClNH2OH2NNH2O117作用作用 作用于作用于GABA受體發(fā)揮作用受體發(fā)揮作用 對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)均有良好對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)均有良好的治療效果的治療效果 口服吸收迅速口服吸收迅速 H2NOHO118生物轉(zhuǎn)化過程生物轉(zhuǎn)化過程OHFNClNH2OOHFNClOHOpGAH2NNH2OH2NOHOGABAGABA

39、mideOHFClOSL 79-182119第三節(jié)抗精神?。ㄊС＃┧幍谌?jié)抗精神?。ㄊС＃┧嶢ntipsychotic Drugs120抗精神失常藥分類抗精神失常藥分類 抗精神病藥（本節(jié)）抗精神病藥（本節(jié)） 抗抑郁藥抗抑郁藥 （4節(jié)）節(jié)） 抗躁狂癥抗躁狂癥 抗焦慮藥抗焦慮藥 奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德121抗精神病藥抗精神病藥 抗精神病藥抗精神病藥 不影響意識不影響意識 控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥藥12

40、2藥物特點藥物特點 具有不同程度的具有不同程度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜作用作用 抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性藥物的選擇性對抗和治療對抗和治療作用作用 長期應(yīng)用一般無長期應(yīng)用一般無成癮性成癮性 123作用機(jī)制作用機(jī)制 精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)過多有關(guān) HOHONH2 本類藥物本類藥物 能阻斷中腦能阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- -皮質(zhì)通路的皮質(zhì)通路的DADA受體，減低受體，減低DADA功能功能 124化學(xué)結(jié)構(gòu)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 1, 吩噻嗪類吩噻嗪類 2, 噻噸類（硫雜蒽類）噻噸類（硫雜蒽類） 3, 丁

41、酰苯類丁酰苯類 4, 二苯氮卓類二苯氮卓類 5, 其它類其它類 NS ClN. HClOFNOHClSNClNN. HCl510125本節(jié)主要授課內(nèi)容本節(jié)主要授課內(nèi)容1.鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪NS ClN. HCl2.2.氯氮平氯氮平NNNNHCl126鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪 Chlorpromazine HydrochlorideNS ClN. HCl冬眠靈冬眠靈127結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名 N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 鹽酸鹽鹽酸鹽 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine. HClNS C

42、lN2510128復(fù)習(xí)指示氫復(fù)習(xí)指示氫 -10H-NNNH1 1H H- -吡咯吡咯2 2H H- -吡咯吡咯3 3H H- -吡咯吡咯129三環(huán)類抗精神病藥物三環(huán)類抗精神病藥物 母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu) 兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán) NS ClN130鹽酸氯丙嗪的鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 在使用抗組織胺藥在使用抗組織胺藥異丙嗪異丙嗪的過程中，發(fā)的過程中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn) 具具 鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜作用 并并 能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間 NS ClN256110. HClNS ClN256110. HCl異丙嗪異丙嗪氯丙嗪氯丙嗪131鹽酸氯丙嗪的鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)

43、發(fā)現(xiàn) 研究構(gòu)效關(guān)系研究構(gòu)效關(guān)系 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強(qiáng)）具有很強(qiáng)的抗精神失常作用的抗精神失常作用 為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域NS ClN256110. HCl132133134精神病的治療精神病的治療 1917 瘧疾治療瘧疾治療 1922 睡眠治療睡眠治療 1927 胰島素休克治療胰島素休克治療 1936 精神外科治療精神外科治療 1936 電休克治療電休克治療 1949 鋰鹽治療鋰鹽治療 1952 氯丙嗪氯丙嗪135吩噻嗪的合成分析吩噻嗪的合成分析NSClN136合成路線合成路線ClNH2ClOOHClNHOOHClNH

44、ClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann母核母核 + + 側(cè)鏈側(cè)鏈137理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1，還原性，還原性 2, 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)NS ClN. HCl138還原性還原性 苯并噻嗪母環(huán)，易氧化苯并噻嗪母環(huán)，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 變質(zhì)，變質(zhì)，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用藥后發(fā)生用藥后發(fā)生 嚴(yán)重的嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng) 139光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+過敏反應(yīng)H2ONSClRNSClRONSCl

45、RNSClR+ 2H+H2OCl蛋白質(zhì)- e+ e2+NSClRhv140用抗氧劑用抗氧劑 注射液中加入注射液中加入抗氧劑抗氧劑可阻止變色可阻止變色 對氫醌對氫醌 連二亞硫酸鈉連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉 維生素維生素C等等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH141鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng) a, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色紅色NSOHNSOHOH+142鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng) b,與與三氯化鐵三氯化鐵試液作用試液作用 顯穩(wěn)定的紅色顯穩(wěn)定的紅色 c, 苦味酸鹽苦味酸鹽結(jié)晶結(jié)晶 （

46、mp.175179）NS ClN256110.OHNO2NO2O2N143體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 在肝臟經(jīng)在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶微粒體藥物代謝酶 氧化氧化 體內(nèi)代謝極體內(nèi)代謝極 復(fù)雜復(fù)雜 在尿中存在在尿中存在20多種代謝物多種代謝物 可檢測的代謝物有可檢測的代謝物有100多種多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基甲基和側(cè)鏈的氧化等和側(cè)鏈的氧化等144代謝過程代謝過程N(yùn)SClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2側(cè)鏈去側(cè)鏈去N-甲基甲基側(cè)鏈的氧化側(cè)鏈的氧化苯核羥化苯核羥化硫原子

47、氧化硫原子氧化145臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng) 治療精神分裂癥和狂躁癥治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl146X-線衍射結(jié)構(gòu)測定線衍射結(jié)構(gòu)測定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊能部分重疊Chlorpromazine多巴胺多巴胺重疊的構(gòu)象重疊的構(gòu)象1472位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不對稱性不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于側(cè)鏈傾斜

48、于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核 失去氯失去氯 無抗精神病作用無抗精神病作用148大腦的多巴通道大腦的多巴通道149Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系類的構(gòu)效關(guān)系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團(tuán)取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。150Chlorpromazine的衍生物的衍生物2510NSNO乙酰丙嗪乙酰丙嗪151Chlorpromazine的衍生

49、物的衍生物NS Cl2510NNOH奮乃靜奮乃靜NSCF32510NNOH氟奮乃靜氟奮乃靜152Chlorpromazine的衍生物的衍生物NSCF32510NN三氟拉嗪三氟拉嗪NSSNOO2510NNOH哌泊塞嗪哌泊塞嗪153Chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索達(dá)嗪美索達(dá)嗪NSSO2510N154奮乃靜（奮乃靜（Perphenazine）NS Cl2510NNOH過非那嗪過非那嗪155氟奮乃靜的氟奮乃靜的長效藥物長效藥物 側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯前藥前藥 改變脂溶性，延長作用時間改變脂溶性，延長作用時間 供肌注供肌注 適用于拒服藥、以及需適用于拒服藥

50、、以及需 長期治療的患者長期治療的患者NSFFFNNOR156氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO藥效兩周藥效兩周藥效四周藥效四周157氯普噻噸氯普噻噸Chlorprothixene 泰爾登泰爾登SNClNSNCl158結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 有雙鍵有雙鍵 存在幾何異構(gòu)體存在幾何異構(gòu)體 順式（順式（）和反式（）和反式（） 抗精神病作用抗精神病作用 順式比反式強(qiáng)順式比反式強(qiáng)7倍倍 SClNSNCl159解釋解釋 順式異構(gòu)體順式異構(gòu)體 與與 多巴胺分子多巴胺分子 部分重部分重疊疊 160作用作用 與與Chlorpromazine相似相似 用于用于 伴有抑郁和焦

51、慮的精神分裂癥伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥 更年期抑郁癥更年期抑郁癥 焦慮性神經(jīng)官能癥焦慮性神經(jīng)官能癥 SNCl161結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物泰爾登類似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻噸氟哌噻噸162氯氮平氯氮平Clozapine 又名氯扎平又名氯扎平NNNNHCl163氯氮平的氯氮平的結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 屬苯二氮卓類抗精神病藥屬苯二氮卓類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限NNNNHCl164氯氮平的氯氮平的作用作用 廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) 臨床用以治療多種類型精神

52、分裂癥臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應(yīng)輕錐體外系反應(yīng)輕 對其它藥物治療無效的病人也可能有效對其它藥物治療無效的病人也可能有效NNNNHCl165氯氮平的氯氮平的作用靶點作用靶點 可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病藥同于其它抗精神病藥 但阻斷多巴胺受體的作用弱但阻斷多巴胺受體的作用弱 NNNNHCl166氯氮平的氯氮平的治療毒性治療毒性 在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中 產(chǎn)生產(chǎn)生硫醚硫醚類代謝物類代謝物 從而產(chǎn)生毒性從而產(chǎn)生毒性 NNNNHHSNNNNHS167氯氮平氯氮平藥物藥物的的代謝代謝 口服吸收好，口服吸收好，

53、肝臟首過代謝肝臟首過代謝 生物利用度生物利用度 50% 在體內(nèi)經(jīng)在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，氧化，N-去甲基，去鹵素等去甲基，去鹵素等廣泛代謝廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出 僅僅5%以原藥排出以原藥排出168氯氮平的氯氮平的構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代 得到一系列常用得到一系列常用 藥物藥物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，保留中樞神經(jīng)抑制劑的非典型性質(zhì)。以電子O、S等排體取代，為抗精神病藥。以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，具有典型抗精神病藥抗多巴胺能活性。169研究目標(biāo)研究目標(biāo) 分開分開 抗精神病作用與錐體外系副作

54、用抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動障礙動障礙 NNNNHCl170非經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奧氮平奧氮平171本節(jié)主要內(nèi)容本節(jié)主要內(nèi)容 1、重點藥物重點藥物 鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪 2、其它抗精神病藥物、其它抗精神病藥物 三環(huán)類三環(huán)類 非典型非典型. HClNS ClN2510鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪172第四節(jié)抗抑郁藥第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants173抑郁癥屬精神病抑郁癥屬精神病 表現(xiàn)表現(xiàn)情緒

55、異常低落情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀174抑郁癥的機(jī)制抑郁癥的機(jī)制 可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（去甲腎上腺素（NENE） 5-5-羥色胺（羥色胺（5-HT5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H175抗抑郁藥分類抗抑郁藥分類 按作用機(jī)制按作用機(jī)制去甲腎上腺素去甲腎上腺素重攝重攝取抑制劑取抑制劑（三環(huán)類（三環(huán)類抗抑郁藥）抗抑郁藥）單胺氧化單胺氧化酶抑制劑酶抑制劑（MAOIsMAOIs）選擇性選擇性5-5-羥色胺重羥色胺重攝取抑制劑攝取抑制劑（SSRIsSSRIs）其它類其它類1

56、76鹽酸丙咪嗪鹽酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride 乙撐基替代吩噻嗪的硫乙撐基替代吩噻嗪的硫NNHClNS ClN. HCl177結(jié)構(gòu)與化學(xué)名結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 N N，N-N-二甲基二甲基-10-10，11-11-二氫二氫-5-5H H- -二苯并二苯并bb，ff氮雜卓氮雜卓-5-5-丙胺丙胺 鹽酸鹽鹽酸鹽 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride NNHCl178丙咪嗪的丙咪嗪的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 1940s 1940s 合成合成的二芐亞胺化合物之一的二芐亞胺化合物之一 動

57、物試驗動物試驗 -作鎮(zhèn)靜的臨床試驗作鎮(zhèn)靜的臨床試驗 臨床觀察臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效 以后以后 被用作抗抑郁藥被用作抗抑郁藥 NNHCl179丙咪嗪的降解丙咪嗪的降解 本品固體及水溶液穩(wěn)定本品固體及水溶液穩(wěn)定 丙咪嗪的丙咪嗪的降解過程降解過程 NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN180丙咪嗪的丙咪嗪的代謝途徑代謝途徑 在肝臟代謝在肝臟代謝 生成活性代謝物生成活性代謝物去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 ImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可進(jìn)入血腦均可進(jìn)入血腦屏障屏障NNHCl181丙咪嗪的丙咪嗪的代謝途徑代

58、謝途徑尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羥基化失活羥基化失活去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪182丙咪嗪的丙咪嗪的作用作用 本品適用于治療本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺也可用于小兒遺尿尿 NNHCl183氟西汀氟西汀 Fluoxetine 百憂解百憂解 OHNFFFHCl*184氟西汀的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名氟西汀的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 3-3-苯基苯基-3-3-（4-4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽酸鹽 N-Methyl-3-4- (trifluoromethyl) phenoxy benzenepr

59、opanamine OHNFFFHCl*185氟西汀的立體結(jié)構(gòu)和代謝氟西汀的立體結(jié)構(gòu)和代謝 含手性碳原子含手性碳原子 用外消旋體，用外消旋體， S S體的活性較強(qiáng)體的活性較強(qiáng) 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的的去甲氟西汀去甲氟西汀，在腎臟消除，在腎臟消除 在體內(nèi)在體內(nèi)S S體的代謝消除較慢體的代謝消除較慢 ONH2FFF*186氟西汀的氟西汀的作用與機(jī)制作用與機(jī)制 選擇性選擇性5-5-羥色胺羥色胺重攝取抑制劑（重攝取抑制劑（SSRISSRI）提高提高5-5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒改善病人的情緒 用于抗抑郁

60、，選擇性強(qiáng)用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) 與三環(huán)類抗抑郁藥相比與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)療效相當(dāng) 較少抗較少抗M M受體的副作用和較少心臟毒性受體的副作用和較少心臟毒性 187同類藥物同類藥物其臨床用途和氟西汀類似其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀帕羅西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普蘭西酞普蘭 Citalopram NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC188同類藥物同類藥物 結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu) 但作用機(jī)制相似但作用機(jī)制相似 尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究