藥理第6章膽堿受體激動藥

1、藥理第6章膽堿受體激動藥 與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似的作用。主要包括：M-R激動藥：毛果蕓香堿N-R激動藥：煙堿2022/7/172第一節(jié) M膽堿受體激動藥乙酰膽堿（ACh， Acetylcholine ）內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，M樣作用、N樣作用；極易被體內(nèi)acetylcholinesterase(AChE）水解；ACh不易進入中樞，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用；作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值（工具藥） 熟悉其生理功能2022/7/173藥理作用 直接激動M、N膽堿受體M樣作用心率，心收縮力血管擴張，血壓消化道、支氣管、膀胱等平滑肌消化腺分泌全身汗腺分泌縮瞳 N樣作用骨胳肌收縮其它

2、雙重支配的效應器則表現(xiàn)優(yōu)勢支配神經(jīng)的作用 如 心血管表現(xiàn)為血壓心率，消化道以興奮作用為主2022/7/174毛果蕓香堿（pilocarpine， 匹魯卡品）藥理作用 選擇性激動M 受體，可引起全部M樣作用，以對眼及外分泌腺作用更為明顯。對眼的作用 縮瞳 降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣對腺體的作用 本品吸收后，通過激動腺體的M受體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯2022/7/1752022/7/1762022/7/1772022/7/1782022/7/179縮瞳瞳孔括約肌：由動眼神經(jīng)的副交感纖維(膽堿能神經(jīng))支配興奮時瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；瞳孔開大肌：由去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳

3、孔開大肌向外周收縮，使瞳孔擴大。毛果蕓香堿：（+）M受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮?。?022/7/1710降低眼內(nèi)壓房水回流:毛果蕓香堿：縮瞳，虹膜向中心方向拉動，根部變薄，前房擴大，易于房水進入靜脈竇，使眼內(nèi)壓降低。晶狀體虹膜睫狀體小梁網(wǎng)（濾簾）鞏膜靜脈竇角膜前房2022/7/1711調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿： (+)環(huán)狀睫狀肌M-R ， 睫狀肌向瞳孔中方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，視近物清晰，視遠物模糊懸韌帶睫狀肌晶狀體2022/7/1712臨床應用青光眼 主要特征：高眼壓，視乳頭萎縮，視野缺損，視力分型：開角型 閉角型臨床應用:閉角型首選，開角型早期有效虹膜炎 與擴瞳藥交替使用

4、，以防止虹膜與晶狀體粘連滴眼時應壓迫內(nèi)眥，避免藥物吸收?？谇桓稍?口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥不良反應過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，用阿托品對癥處理2022/7/1713第二節(jié) N膽堿受體激動藥煙堿 是煙葉(tobacco)中的主要成分。無臨床實用價值，但在毒理上有很大的意義。 藥理作用 N樣作用(+)神經(jīng)節(jié)受體，先興奮，后抑制（雙向性）(+)神經(jīng)肌肉接頭N受體，肌麻痹 長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。2022/7/1714思考題解釋：調(diào)節(jié)痙攣、調(diào)節(jié)麻痹簡述毛果蕓香堿對眼睛的作用及用途。2022/7/1715第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯

5、酶復活藥第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶作用膽堿酯酶分類： 部 位特 點作 用乙酰膽堿酯酶（AChE）神經(jīng)末梢 終板特異性高 作用強 水解ACh 假性膽堿酯酶（BChE） 膠質(zhì)細胞肝腎/血漿特異性低水解琥珀膽堿2022/7/17172022/7/1718第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類2022/7/17192022/7/17202022/7/1721藥理作用 與AChE的結(jié)合，抑制AChE活性，使ACh破壞減少，突觸間隙中ACh積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。1、 對骨骼肌興奮作用強大

6、： (1)抑制 AChE的活性，使ACh破壞減少； (2)對骨骼肌運動終板上的N2受體有直接興奮作用 (3)促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh 。2、對平滑肌的作用：對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強 對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱新斯的明（Neostigmine， Prostigmine）2022/7/1722臨床應用重癥肌無力手術(shù)后腹氣脹和尿渚留陣發(fā)性室上性心動過速肌松藥過量中毒自身免疫性疾病。骨骼肌出現(xiàn)進行性肌無力，眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴重者可致呼吸困難。血清中存在抗ACh受體的抗體，影響結(jié)合，誘導受體解體，數(shù)目減少。用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿。禁用于去極化

7、型骨骼肌松弛藥如琥珀膽堿過量的解毒。2022/7/1723不良反應過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動過速、肌肉顫動和“膽堿能危象”等，其中M樣作用可用阿托品對抗。禁用于機械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘者反復大量使用新斯的明，使骨骼肌興奮過度轉(zhuǎn)入抑制，反使肌無力癥狀加劇2022/7/1724毒扁豆堿（依色林）系叔胺類藥物，易通過血腦屏障，選擇性差， 毒性大；毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久；主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑；易透過BBB腦內(nèi)Ach，用于治療老年性癡呆2022/7/1725二、難逆性抗膽堿酯酶藥-有機磷酸酯類 有機磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶結(jié)合后，時

8、間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。 主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內(nèi)吸磷（E1059）等。有些毒性更大，如沙林(sarin)、梭曼(soman)和塔崩(tabun)等，用于戰(zhàn)爭。2022/7/1726中毒機制 有機磷酸酯類分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶。磷酰化AchE 隨時間的推移，可生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”。2022/7/1727急性中毒慢性中毒：神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗、

9、偶 見肌顫及瞳孔縮小。（職業(yè)性）輕：以M癥狀為主中：M、N癥狀重：除M、N癥狀，CNS癥狀2022/7/1728中毒癥狀M樣癥狀眼：瞳孔縮小腺體：流涎、大汗淋漓，嚴重口吐白沫平滑肌：呼吸道痙攣呼吸困難 胃腸道（+）腹痛、腹瀉 膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：心（-），血管（-）BP下降2022/7/1729N樣癥狀 激動所有神經(jīng)節(jié)的N1受體、運動終板的N2受體；副交感激動表現(xiàn)與M樣作用一致；交感興奮常表現(xiàn)心（+）血管（+），BP；N2受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫中樞癥狀 可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐；進而由過度興奮抑制昏迷，并因血管

10、運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止2022/7/1730中毒防治預防：加強管理，開展防護措施及安全知識教育。治療原則：急性中毒解救消除毒物：堿性液或鹽水清洗（皮膚、胃腸、眼），敵百蟲禁用堿性液，因可變成毒性更強的敵敵畏。導瀉可用硫酸鎂。使用特效解毒藥：阿托品，AChE復活藥對癥治療:吸氧、輸液2022/7/1731解毒藥物阿托品 解毒作用及原理競爭性阻斷M受體，迅速解除M樣癥狀和體征；大劑量能阻斷神經(jīng)節(jié)的N1膽堿受體；解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。不能阻斷N2受體，故對骨骼肌震顫無效。與AChE復活藥并用時，當AChE復活后，機體恢復對阿托品的敏感性，易致過量中毒。故阿托品的劑量要

11、減少。2022/7/1732膽堿酯酶復活藥氯解磷定（ pralidoxime chloride，PAM-Cl）解毒機制PAM +磷?；疉chEAchE + 磷酰化PAMPAM +有機磷酸酯類磷?；疨AM 對骨骼肌作用明顯，中樞癥狀有一定改善；PAM 不能對抗體內(nèi)堆積的Ach，故須+阿托品副作用較小，i.v.， i.m.，急救常用2022/7/17332022/7/1734碘解磷定（pralidoxime iodide，PAM）PAM 對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒等療效較好；對敵百蟲、敵敵畏療效稍差；對樂果無效，且易引起苯中毒i.v.，不良反應多，現(xiàn)已少用2022/7/1735思考題解釋：調(diào)節(jié)

12、麻痹簡述新斯的明的作用及用途。中、重度有機磷中毒如何解救？說明理由。2022/7/1736Thanks！2022/7/1737縮瞳瞳孔括約肌：由動眼神經(jīng)的副交感纖維(膽堿能神經(jīng))支配興奮時瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；瞳孔開大肌：由去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，使瞳孔擴大。毛果蕓香堿：（+）M受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；2022/7/1738降低眼內(nèi)壓房水回流:毛果蕓香堿：縮瞳，虹膜向中心方向拉動，根部變薄，前房擴大，易于房水進入靜脈竇，使眼內(nèi)壓降低。晶狀體虹膜睫狀體小梁網(wǎng)（濾簾）鞏膜靜脈竇角膜前房2022/7/1739調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿： (+)環(huán)狀睫狀肌M-R ， 睫狀肌向瞳孔中方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，視近物清晰，視遠物模糊懸韌帶睫狀肌晶狀體2022/7/174