孕前優(yōu)生與遺傳咨詢?cè)星皟?yōu)生培訓(xùn)班講座——組織胚胎學(xué)系

1、孕前優(yōu)生與遺傳咨詢?cè)星皟?yōu)生培訓(xùn)班講座組織胚胎學(xué)系講座內(nèi)容一、遺傳病的相關(guān)知識(shí)及遺傳咨詢二、遺傳病的診斷三、遺傳病的預(yù)防四、遺傳病的治療 第一部分 遺傳病相關(guān)知識(shí) 及遺傳咨詢一、遺傳病相關(guān)知識(shí)（一）遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用1. 疾病發(fā)生是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果；2. 不同疾病中環(huán)境因素與遺傳因素所起作用不同。遺傳度遺傳度：衡量遺傳因素所起作用的指標(biāo)先天性心臟病遺傳度 35先天性巨結(jié)腸遺傳度 80脊柱裂遺傳度 60無(wú)腦兒遺傳度 60腭裂遺傳度 76先天性幽門狹窄遺傳度 75精神分裂癥 80%（二） 遺傳病的概念“遺傳病”即“遺傳性疾?。╤ereditary disease)”，是指生殖

2、細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變或畸變而罹患的疾病。（三）遺傳病的特點(diǎn)（1）先天性(congenital)；（2）家族性(familial)。（3）危害大（四） 遺傳病的分類 （1）單基因遺傳病(single-gene disease) （2）多基因遺傳病(polygenic disease) （3）染色體?。╟hromosome disease) （4）線粒體遺傳病(mitochondrial genetic disease) （5）體細(xì)胞遺傳病(somatic cell genetic disease)二、遺傳病的咨詢1、對(duì)象（1）夫婦雙方或一方患有某種遺傳病或有遺傳病家族史（2）已生過一胎

3、有遺傳病或先天性畸形兒（3）夫婦雙方或一方已知或可能為致病基因攜帶者（4）致畸物質(zhì)接觸史（5）近親婚配夫婦（6）女方35歲以上，男方45歲以上的夫婦2、步驟（1）認(rèn)真詢問與檢查，確定是否為遺傳??；（2）明確遺傳病種類，即單基因病、多基因病還是染色體病，該病的遺傳方式； （3) 計(jì)算出親屬子女中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率； （4）推測(cè)各個(gè)家庭成員的基因型； （5）對(duì)患者的家庭成員提出指導(dǎo)意見。（一）單基因遺傳?。?）是指單個(gè)突變基因引起的遺傳病。（2） 突變基因可在常染色體上或性染色體上，呈現(xiàn)顯性或隱性，故而可表現(xiàn)出四種不同的遺傳方式。1、基本概念（2）系譜分析注意點(diǎn)（1）系譜概念2、系譜與系譜分析 從先證者

4、入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。符號(hào)使用準(zhǔn)確；系譜中應(yīng)包含家族所有成員，資料完整，通常繪制3-4代3）須進(jìn)行多個(gè)家系系譜的綜合分析。3. 系譜分析常用的符號(hào)正常男性： 正常女性：男性患者： 女性患者：性別不詳： 先 證 者： 婚 配： 近親婚配： 同卵雙生： 異卵雙生： 雙生關(guān)系不明：？ 男性數(shù)： 2 女性數(shù)：3常染色體隱性雜合子：X連鎖隱性基因攜帶者（女性）： 死于其他疾病： 死于本遺傳?。盒詣e不明的流產(chǎn)或死產(chǎn)： 婚后不育：婚外兩性關(guān)系：未婚先孕： 離婚：一女與二男生育孩子：養(yǎng)子、養(yǎng)女

5、： ; 送養(yǎng)兒： ; （1）常染色體顯性遺傳（AD) 1）概念：某種遺傳病的致病基因位于常染色體上，且為顯性基因，雜合狀態(tài)時(shí)就表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病。2）書寫：致病的顯性基因用大寫英文字母表示，相應(yīng)的等位隱性基因用小寫英文字母表示，可有3種不同的基因型，即AA、Aa、aa。4、單基因遺傳病的咨詢3）常見常染色體顯性遺傳病舉例： 疾病名稱 染色體定位 家族性高膽固醇血癥 軟骨發(fā)育不全癥 a地中海貧血 多發(fā)性結(jié)腸息肉 5q21-q22 成年多囊腎病 遺傳性舞蹈病 4）實(shí)例： 軟骨發(fā)育不全；多發(fā)性結(jié)腸息肉。軟骨發(fā)育不全癥一個(gè)軟骨發(fā)育不全癥的家族多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤其 他 常 顯 遺 傳 病

6、 神經(jīng)纖維瘤并指癥缺趾癥多指癥成骨不全癥早老癥5）兩種婚配型式下后代的發(fā)病情況： 親 代： Aa aa 生殖細(xì)胞： A a a 子 代： Aa aa 患 者 正常人 概 率： 1/2 1/2 概 率 比： 1 ： 1 親 代： Aa Aa 生殖細(xì)胞： A a A a 子 代： AA Aa Aa aa 嚴(yán)重患者或致死 患 者 正常人 概 率： 1/4 1/2 1/4 概 率 比： 1 ： 2 ： 1 6）系譜特征： 患者雙親中至少有一位是患病的； 患者同胞中發(fā)病率為1/2或3/4； 男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等； 每代都有患者。（2）常染色體隱性遺傳（AR) 1）概念：某種遺傳病的致病基因位于常染色體上，且

7、為隱性基因，雜合狀態(tài)時(shí)不表現(xiàn)相應(yīng)的疾病，只在純合隱性時(shí)才表現(xiàn)出來(lái)。2）書寫：致病的隱性基因用小寫英文字母表示，相應(yīng)的等位顯性基因用大寫英文字母表示，可有3種不同的基因型，即DD、Dd、dd3）常見常染色體隱性遺傳病舉例： 疾病名稱 染色體定位 鐮狀細(xì)胞貧血 B地中海貧血 苯丙酮尿癥 半乳糖血癥 9p13 肝豆?fàn)詈俗冃?粘多糖累積癥 1型 先天性腎上腺皮質(zhì)增生 白化病白化病著色性干皮病4）三種婚配型式下后代的發(fā)病情況： 親 代： Dd Dd 生殖細(xì)胞： D d D d 子 代： DD Dd Dd dd 正常人 攜帶者 患 者 概 率： 1/4 1/2 1/4 概 率 比： 3 ： 1 親 代：

8、DD Dd 生殖細(xì)胞： D D d 子 代： DD Dd 正常人 攜帶者 概 率： 1/2 1/2 概 率 比： 1 ： 1 親 代： Dd dd 生殖細(xì)胞： D d d 子 代： Dd dd 攜帶者 患者 概 率： 1/2 1/2 概 率 比： 1 ： 1 5）系譜特征：患者雙親都是攜帶者且可能是近親婚配；患者同胞中發(fā)病率為1/4，表現(xiàn)正常的同胞中雜合子占2/3；男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中看不到連續(xù)遺傳，往往為隔代遺傳或散發(fā)。(3)X連鎖顯性遺傳（XD) 1）X連鎖遺傳：某種遺傳病的致病基因位于X染色體上，Y染色體上無(wú)相應(yīng)的等位基因，這些基因?qū)㈦SX染色體傳遞，這種遺傳方式稱X連鎖遺傳。2）按致

9、病基因的顯隱性分為： X連鎖顯性遺傳（XD) ; X連鎖隱性遺傳(XR)。3）X連鎖顯性遺傳病實(shí)例： 疾病名稱 染色體定位 抗維生素D佝僂病 高氨血癥1型 色素失調(diào)癥 Xq28 Alport綜合征 4）實(shí)例： 抗維生素D佝僂?。╒DRR)抗維生素D佝僂病5）兩種婚配型式下后代的發(fā)病情況： 親 代： XY XRX 生殖細(xì)胞： X Y XR X 子 代： XRX XX XRY XY 雜合女性患者 正常女性 男性患者 正常男性 概 率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概 率 比： 1 ： 1 ： 1 ： 1 親 代： XRY XX 生殖細(xì)胞： XR Y X 子 代： XRX XY 雜合女性患者 正

10、常男性 概 率： 1/2 1/2 概 率 比： 1 ： 1 6）系譜特征：患者雙親中必有一方是患者；每代都有患者；男性患者只將致病基因傳給女兒，沒有父?jìng)髯蝇F(xiàn)象；女性患者多于男性患者，約呈2:1的關(guān)系。(4)X連鎖隱性遺傳（XR) 1）實(shí)例： 疾病名稱 染色體定位 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 Xp21 血友病 G-6-PD缺乏癥 Xq28 紅綠色盲 Xq28 睪丸女性化綜合征 Xq11-12 魚鱗癬 眼白化病 假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良血 友 病 親 代： XY XdX 生殖細(xì)胞： X Y Xd X 子 代： XdX XX XdY XY 女性攜帶者 正常女性 男性患者 正常男性 概 率： 1/4 1/4 1/4

11、 1/4 概 率 比： 1 ： 1 ： 1 ： 12）兩種婚配型式下后代的發(fā)病情況： 親 代： XdY XX 生殖細(xì)胞： Xd Y X 子 代： XdX XY 女性攜帶者 正常男性 概 率： 1/2 1/2 概 率 比： 1 ： 1 3）系譜特征：呈現(xiàn)交叉遺傳和隔代遺傳；男性患者遠(yuǎn)多于女性患者；患者呈斜向分布。 （二）多基因遺傳病 某些遺傳病由若干對(duì)基因作用累積后所形成明顯的表型效應(yīng)。另外，還受環(huán)境因素的影響，故稱復(fù)雜性疾病。如，糖尿病、精神分裂癥、哮喘等。此類疾病發(fā)病率高，要對(duì)遺傳因素、環(huán)境因素進(jìn)行綜合分析。（三）染色體病1、基本概念（1） 染色體病的定義 由于內(nèi)部或外界原因使染色體數(shù)目或結(jié)

12、構(gòu)發(fā)生先天性改變，從而導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的異常，稱為染色體病。（2） 染色體病的分類 常染色體?。╝utosomal disease)： 122號(hào)染色體發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。 性染色體?。╯ex chromosomal disease)： X或Y染色體發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。（3.）染色體病的共同臨床特征 常染色體病的共同臨床特征：先天性智力低下，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，伴有五官、四肢、皮紋、內(nèi)臟等方面的多發(fā)畸形。 性染色體病的共同臨床特征：性征發(fā)育不全或兩性畸形，或僅表現(xiàn)為生殖力下降、繼發(fā)性閉經(jīng)、智力稍差、行為異常等 。2、常見的染色體數(shù)目異常（1）染色體數(shù)目異常的類型 整倍體(eu

13、ploid) 非整倍體(aneuploid） 嵌合體(mosaic)（2） 染色體數(shù)目異常的原因 生殖細(xì)胞形成過程中發(fā)生染色體不分離現(xiàn)象。 受精卵早期卵裂過程中發(fā)生染色體不分離現(xiàn)象。3、常見的染色體結(jié)構(gòu)異常 染色體結(jié)構(gòu)異常的類型 缺失（deletion, del） 倒位（inversion, inv） 易位（translocation, t） 重復(fù)（duplication, dup） 環(huán)狀染色體（ring chromosome, r） 等臂染色體（isochromosome, i） 雙著絲粒染色體（dicentric chromosome, dic）4、常見的染色體?。?） 21三體綜合征（

14、Downs Syndrome ） 是最常見的常染色體病。 新生兒發(fā)病率約為1/800-1/600。 母親生育年齡是影響發(fā)病率的重要因素。主要臨床特征 智力低下：是本綜合征最突出、 最嚴(yán)重的表現(xiàn)。主要臨床特征 具特殊面容： 主要臨床特征 多發(fā)畸形：頸背部短而寬，有多余的皮膚。1/2以上患者有先天性心臟病。四肢較短，通貫掌，指短，第五指短小或缺如指中節(jié)，草鞋腳。（2） 18三體綜合征（ Edwards Syndrome ） 發(fā)病率約1/80001/3500 。主要臨床特征多發(fā)畸形 頭長(zhǎng)而枕部凸出，眼距寬，有內(nèi)眥贅皮，角膜混濁，鼻梁細(xì)長(zhǎng)，嘴小，耳位低，耳廓畸形，小頜。緊握拳，3、4指向掌心，1、2、

15、5重疊其上。下肢為“搖椅底足”。嵌合型18三體患者（46，XY/47，XY，+18）及其母親。 （3） 13三體綜合征（ Pataus Syndrome ） 發(fā)病率約1/100001/4000 ，高齡母親是生出患兒的原因之一。主要臨床特征 顱面部畸形：小頭，頭皮缺損；鼻寬而扁平，2/3患兒有上唇裂，并常伴腭裂。 四肢畸形：常見多指（趾），手指彎曲變形、通貫手，馬蹄內(nèi)翻足。（4）5p-綜合征（貓叫綜合征） 最常見的缺失綜合征 發(fā)病率約1/50000。 主要臨床特征 患兒哭叫聲酷似小貓的咪咪叫聲。 患兒面部表情似乎很機(jī)靈，但實(shí)則智力低下。 顱面部特征：小頭、滿月臉、眼裂過寬、外眼角下斜、內(nèi)眥贅皮、

16、下頜小且后縮。（5） 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turners syndrome） 又稱45,X或45,XO綜合征。 新生女嬰中發(fā)病率約1/50001/2500 。 主要臨床特征 表型為女性，身材矮小，智力 一般正常，但常低于其同胞。 主要臨床特征 面呈三角形，常有眼瞼下垂及內(nèi)眥贅皮，上頜窄，下頜小且后縮，口角下旋呈鯊魚樣嘴。主要臨床特征 后發(fā)際很低，可一直延伸到肩部，約50%患者有蹼頸。（6） 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 （ Klinefelter syndrome） 患者性染色體組成為XXY，故又稱“XXY綜合征”。男性新生兒中發(fā)病率為1/8001/1000。主要臨床特征患者身材高，四肢長(zhǎng)。

17、主要臨床特征睪丸小而質(zhì)硬，曲細(xì)精管萎縮。97%患者不育。男性第二性征發(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無(wú)胡須，體毛少，陰毛分布如女性，生殖器小等，約25%患者有乳房發(fā)育。主要臨床特征部分有智力低下，一些患者還有精神異常及精神分裂癥傾向。（7） 超雌綜合征（ 多X綜合征） 常見為47,XXX綜合征，發(fā)病率約1/1000。主要臨床特征 多數(shù)外形、性功能、生育力都正常，少數(shù)患者有月經(jīng)減少、繼發(fā)閉經(jīng)或過早絕經(jīng)。約2/3智力稍低，并有精神分裂癥傾向。 也有48,XXXX 49,XXXXX等病例，X染色體數(shù)目越多，癥狀越明顯。（8） XYY綜合征 新生男嬰發(fā)病率約1/1000。主要臨床特征表型正常，身材高大，常超過

18、180cm；偶見隱睪，睪丸發(fā)育不全并有生精障礙、生育力下降，尿道下裂等，但多數(shù)可以生育。XYY個(gè)體性格嚴(yán)重受損，極端不安定和不負(fù)責(zé)任，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊性行為，通常針對(duì)財(cái)產(chǎn)犯罪。9. 脆性X染色體綜合征 又稱Martin-bell綜合征，與X染色體連鎖，呈隱性遺傳。 脆性X染色體(fragile X chromosome,fraX): 在X染色體Xq27和Xq28之間出現(xiàn)裂隙，此部位易斷裂，從而形成染色體末端缺失。 男性患病率為1/10001/1500。主要臨床特征中度到重度智力低下。身長(zhǎng)、體重超常，發(fā)育快。特殊面容：長(zhǎng)臉、方額、前額突出，面中部發(fā)育不全，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚

19、，下唇突出。大睪丸。有些還伴有多動(dòng)癥、攻擊性行為或孤癖癥。第二部分 遺傳病的診斷（一）臨癥診斷 1. 定義醫(yī) 務(wù)工作者根據(jù)已出現(xiàn)癥狀患者的各種臨床表現(xiàn)，對(duì)疾病進(jìn)行診斷，并判斷該遺傳病的遺傳方式。 2. 方法病史、癥狀、體征分析；系譜分析；細(xì)胞遺傳學(xué)檢查；生化檢查；基因診斷；皮紋分析等。（二）癥狀前診斷 1. 針對(duì)某些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體，其患者往往發(fā)病年齡推遲。 2. 方法系譜分析，各種臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，DNA診斷技術(shù)。（三）出生前診斷 1. 定義以羊膜穿刺和絨毛膜取樣等為主要手段（侵襲性方法），對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因組成是否異常。以母親

20、血清和尿液分離、B超、X線、CT及磁共振（非侵襲性方法）進(jìn)行診斷神經(jīng)管畸形，面部畸形等。 2. 對(duì)象（1）夫婦之一有染色體畸變，或夫婦核型正常，但曾生育過 染色體病患兒的孕婦；（2）35歲以上的高齡孕婦；（3）夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形兒 的孕婦；（4）夫婦之一有先天性代謝缺陷，或是生育過這種畸形兒的 孕婦；（5）X連鎖遺傳病致病基因攜帶者孕婦；（6）有原因不明的自然流產(chǎn)、畸胎、死產(chǎn)及新生兒死亡史的 孕婦；（7）羊水過多的孕婦；（8）夫婦之一有明顯致畸因素接觸史；（9）具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。神經(jīng)管缺陷神經(jīng)管缺陷神經(jīng)管缺陷 3.出生前診斷的方法和應(yīng)用（1）非侵

21、襲性方法：孕婦血清與尿液分離、B超檢查、X射線、CT及磁共振等。 X射線檢查主要用于檢查18周以后胎兒骨骼先天畸形。 X射線對(duì)胎兒有一定影響，現(xiàn)已極少使用。 B超檢查簡(jiǎn)便、對(duì)母體無(wú)痛無(wú)損傷；目前應(yīng)用最廣。 可直接對(duì)胎心及胎動(dòng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，并可攝像記錄分析，亦可作胎盤定位，選擇羊膜穿刺部位，可引導(dǎo)胎兒鏡操作。 出生前診斷的方法和應(yīng)用（2）侵襲性方法：包括羊膜穿刺術(shù)、絨毛取樣術(shù)、臍帶穿刺術(shù)及胎兒鏡等。羊膜穿刺術(shù)抽取羊水最佳時(shí)間是妊娠1620周。羊水中的胎兒脫落細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)，可進(jìn)行染色體分析、酶和蛋白質(zhì)檢測(cè)、性染色質(zhì)檢查和DNA分析等。 胎兒鏡又稱羊膜腔鏡或?qū)m腔鏡，是帶有羊膜穿刺的雙套光導(dǎo)纖維內(nèi)

22、窺鏡。能直接觀察胎兒，可于懷孕1521周進(jìn)行操作。主要用于胎兒血的取樣、活檢和產(chǎn)前診斷。利用皮膚活檢可診斷出8種以上的遺傳性皮膚病，也可對(duì)胎兒形態(tài)異常進(jìn)行觀察，此外還可判定胎兒性別和對(duì)某些遺傳病進(jìn)行宮內(nèi)治療。 絨毛取樣術(shù) 可在B超監(jiān)視下經(jīng)宮頸部取樣，一般于妊娠911周進(jìn)行。 絨毛枝經(jīng)處理或經(jīng)短期培養(yǎng)后進(jìn)行染色體分析、酶和蛋白質(zhì)檢測(cè)，也可直接抽提DNA進(jìn)行基因分析。臍帶穿刺術(shù) 在B超引導(dǎo)下抽取胎兒臍靜脈血，一般于孕中期、孕晚期（1722周）進(jìn)行。 臍血可作染色體或各種血液學(xué)檢查，亦可用于因羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，DNA分析無(wú)法診斷卻能用胎兒血漿或血細(xì)胞進(jìn)行生化檢測(cè)的疾病，或在錯(cuò)過絨毛和羊水取樣的情況下

23、進(jìn)行。第三部分 遺傳病的預(yù)防（一）遺傳篩查 1、出生前篩查診斷胎兒有無(wú)遺傳性疾病，在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)的妊娠，經(jīng)產(chǎn)前診斷，選擇性終止妊娠，防止出生。 2、新生兒篩查新生兒階段及時(shí)對(duì)某種遺傳病明確診斷，在患兒不可逆損傷前得到治療，可能防止臨床癥狀出現(xiàn)。 3、攜帶者篩查采用經(jīng)濟(jì)實(shí)用、準(zhǔn)確可靠的方法，在群體中進(jìn)行篩查，篩出攜帶者進(jìn)行婚育指導(dǎo)，即可達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。 4、耳聾的基因篩查（1）遺傳性耳聾的分類 ：常染色體隱性 （80%）、常染色體顯性（15%）、伴性染色體遺傳和線粒體母系遺傳（3-5%） （2）常規(guī)篩查的基因：線粒體A1555基因、GJB2基因、SLC26A4 （3）篩查對(duì)象：1）具有家族性耳聾病史，又面臨婚育抉擇的遺傳性耳聾患者或其親屬；2）具有遺傳性耳聾家族史背景的新生兒；3）攜帶線粒體基因A1555G突變，對(duì)氨基糖苷類抗生素敏感的藥物耳聾患者（二）遺傳咨詢 第四部分 遺傳病的治療（一）常規(guī)治療 1. 手術(shù)治療：矯正畸形； 改善