國(guó)內(nèi)實(shí)施BE臨床試驗(yàn)情形及其可靠性驗(yàn)證與藥品品質(zhì)之探討課件

1、國(guó)內(nèi)實(shí)施BE臨床試驗(yàn)情形及其可靠性驗(yàn)證與藥品品質(zhì)之探討鮑力恒 博士臺(tái)灣藥物品質(zhì)協(xié)會(huì) 秘書長(zhǎng)國(guó)防醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系副教授本尊與分身?/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM167310.pdf原廠藥學(xué)名藥學(xué)名藥查驗(yàn)登記我國(guó)學(xué)名藥的審查藥品查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則：與國(guó)內(nèi)已核準(zhǔn)之藥品具- 同成分、- 同劑型、- 同劑量、- 同療效之製劑安全性、有效性 生體相等性試驗(yàn) (Bioequivalence, BE)品質(zhì)原料及成品檢驗(yàn)規(guī)格方法成績(jī)書製程管制安定性資料 送驗(yàn)我國(guó)學(xué)名藥之管理上市前-生體相等性審查-依據(jù)藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則上市後配方與製程修改依據(jù)藥品查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則第46條

2、、第56條，應(yīng)檢附生體相等性或溶離率試驗(yàn)報(bào)告(10%以內(nèi)修改)cGMP查廠及PIC/S GMP之推動(dòng)療效不相等通報(bào)系統(tǒng)(建制中-藥害救濟(jì)基金會(huì))品質(zhì)之管制藥品含量藥品主成份含量均一度藥品之安定性藥品之溶離試驗(yàn)等 符合藥典之規(guī)定體外品管之指標(biāo) A藥 = B藥A藥 = B藥療效及安全性?體內(nèi)品管之指標(biāo) 生體可用率藥品有效成份由製劑中吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)或作用部位之量與速率之指標(biāo)。血漿中藥物濃度體內(nèi)品管之指標(biāo) 生體可用率 (BA)時(shí)間最高濃度：吸收之速率曲線下之面積：吸收進(jìn)入體內(nèi)之量生體相等性 (BE)生體相等性（Bioequivalence）：指二個(gè)藥劑相等品或藥劑替代品 ，於適當(dāng)研究設(shè)計(jì)下，以相

3、同條件、相同莫耳劑量（molar dose） 給與人體時(shí)，具有相同之生體可用率。以相同條件給予同一組人：隨機(jī)交叉試驗(yàn)方式，以減少個(gè)體間之差異生體相等性 (BE)試驗(yàn)期一試驗(yàn)期二第一組試驗(yàn)者 A 藥 B 藥第二組試驗(yàn)者 B 藥 A 藥生體相等性 (BE)血漿中藥物濃度時(shí)間 - 原製造廠 - 非原製造廠生體相等性 (BE) 之判斷血漿中藥物濃度時(shí)間血漿中藥物濃度時(shí)間血漿中藥物濃度時(shí)間無統(tǒng)計(jì)上顯著差異90% 信賴區(qū)間: 80-125%Cmax 及 AUCBE 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與執(zhí)行藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則中華民國(guó)98年4月2日制(訂)定受試者之人數(shù)，至少應(yīng)有十二

4、名，且應(yīng)用適當(dāng)之檢定力計(jì)算（ appropriate power calculations）以評(píng)估受試者之人數(shù)。試驗(yàn)進(jìn)行前，應(yīng)經(jīng) 人體試驗(yàn)委員會(huì)之同意，並取得受試者同意書。藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則對(duì)照藥選擇 絕對(duì)生體可用率:IV 相對(duì)生體可用率:不同劑型、劑量、投與途徑 生體相等性試驗(yàn) 藥劑相等品-同成分、同劑型、同劑量、不同成分劑量選擇 生體可用率試驗(yàn):單一劑量單次使用、多次使用逐步上升劑量 生體相等性試驗(yàn):IR-單劑量 SR-多劑量;單劑量+food effect受試者選擇 健康志願(yuàn)者/病患 性別18試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)19 隨機(jī)雙向、多向、拉丁方塊交叉試驗(yàn) Phase I II Gr

5、oup1 AB Group2 BA 隨機(jī)平行試驗(yàn) Phase I Group A Group B 受試者人數(shù) 至少在12名(含)以上 禁服藥物、食物 試驗(yàn)前禁服藥物兩週以上，服藥前禁食十小時(shí)以上，服藥 後禁食四小時(shí)。試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)評(píng)估標(biāo)的 a.血液、尿液中藥物或其代謝物濃度 b.適當(dāng)藥理反應(yīng)或臨床效應(yīng) 採(cǎi)樣時(shí)間 a.血液:最高血中濃度後三倍以上排除半衰期 b.尿液:排除半衰期七倍以上 c.採(cǎi)樣次數(shù):足可說明藥品於體內(nèi)之吸收、分佈、排除相洗除時(shí)間(washout period) a.第一次用藥最後採(cǎi)樣到第二次用藥的間隔時(shí)間 b.藥品排除半衰期之五倍 c. 服藥期血中濃度不超過Cmax之5% 20

6、藥物分析 (依國(guó)際規(guī)範(fàn))分析方法 a.測(cè)得原始試驗(yàn)藥品或其代謝物 b.有適當(dāng)之最低可測(cè)得濃度 c.以代謝物為分析標(biāo)的者，應(yīng)事先經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可分析方法確效(Bioanalytical Method Validation) a.精密度、準(zhǔn)確度、選擇性、基質(zhì)效應(yīng)、最低定量濃度、系統(tǒng)適用性 b.檢體之安定性 冷凍與解凍、短期室溫、長(zhǎng)期 安定性、儲(chǔ)液安定性、分析期間安定性21評(píng) 估 參 數(shù)血中藥物濃度速放劑型 單劑量試驗(yàn):Cmax、AUC0-t、AUC0-8、Tmax、T、MRT 多劑量試驗(yàn):Cmax,ss 、AUC0- t 、Fluctuation、 Tmax 、Cmin 控釋劑型 單劑量試驗(yàn)

7、+食物影響試驗(yàn): Cmax 、 AUC0-t 、 AUC0-8. 多劑量試驗(yàn): Cmax,ss 、 AUC0-t 、 Fluctuation 、 Tmax 、 Cmin 尿液藥物濃度 藥在各時(shí)段的排出量 起始至終止時(shí)間的累積量22計(jì)畫書撰寫藥物背景資料試驗(yàn)?zāi)康难芯咳藛T&機(jī)構(gòu)試驗(yàn)計(jì)劃 a.受試者選擇 b.試驗(yàn)執(zhí)行步驟 c.試驗(yàn)藥物 d.投藥計(jì)劃 e.簡(jiǎn)品採(cǎi)集量/時(shí)間 f.簡(jiǎn)品運(yùn)送及儲(chǔ)存 g.參與試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn) h.處置與追蹤 i.同意書籤署 j.藥品管理藥品分析 a.分析檢測(cè)物、標(biāo)的物 b.分析方法 c.最低準(zhǔn)確可測(cè)定濃度數(shù)據(jù)分析 a.藥動(dòng)學(xué)參數(shù) b.統(tǒng)計(jì)分析方法23BE執(zhí)行時(shí)之事前控管CRO或Spo

8、nsor必須事先通知TFDA未來兩個(gè)月預(yù)計(jì)進(jìn)行之案件TFDA登記備查案號(hào)受試者資料須在網(wǎng)路平臺(tái)登錄及比對(duì)確認(rèn)目前此由中華民國(guó)製藥發(fā)展協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)管理藥品臨床試驗(yàn)受試者資格確認(rèn)平臺(tái)中華民國(guó)製藥發(fā)展協(xié)會(huì)98/10/01 正式上線受試者重覆受試問題彙整受試者資訊執(zhí)行試驗(yàn)品質(zhì)與受試者保護(hù)DOHSponsorsCROs受試者健康?CROsCROsCROsCROsCROs為依據(jù)人體試驗(yàn)倫理相關(guān)規(guī)範(fàn)及行政院衛(wèi)生署公告受試者之臨床試驗(yàn)間隔，應(yīng)符合捐血者健康標(biāo)準(zhǔn)之規(guī)定：每次捐血250毫升者，其捐血間隔應(yīng)為2個(gè)月以上；每次捐血500毫升者，其捐血間隔應(yīng)為3個(gè)月以上，以保障受試者之健康安全，特建立藥品臨床試驗(yàn)受試者資格

9、確認(rèn)平臺(tái)。藥品臨床試驗(yàn)受試者資格確認(rèn)平臺(tái)依據(jù)受試者資格確認(rèn)平臺(tái)主畫面受試者試驗(yàn)日期登錄受試者試驗(yàn)日期登錄報(bào)告受試者試驗(yàn)紀(jì)錄查詢結(jié)果_1受試者試驗(yàn)紀(jì)錄查詢結(jié)果_2受試者資料確認(rèn)列印BE報(bào)告的審查每一報(bào)告都須經(jīng)衛(wèi)生署審查衛(wèi)生署收件依照申請(qǐng)表格(TFDA)初審送交BE委員複審製造批次紀(jì)錄試驗(yàn)藥品的照片及溶離試驗(yàn)IRB同意函臨床試驗(yàn)執(zhí)行日期查驗(yàn)(需事先通報(bào)TFDA)受試者體檢資料，臨床試驗(yàn)紀(jì)錄分析確效(validation)的所有圖譜至少1/3臨床檢體分析的圖譜統(tǒng)計(jì)分析資料(TFDA在做確認(rèn))試驗(yàn)藥品留樣五年(報(bào)告經(jīng)衛(wèi)生署同意後)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者人數(shù)血中藥物濃度分析方法依統(tǒng)計(jì)學(xué)原理來計(jì)算最高濃度曲線下之

10、面積是否符合基準(zhǔn)規(guī)定生體相等性 (BE) 之判斷後續(xù)追蹤查核衛(wèi)生署不定期查核執(zhí)行臨床試驗(yàn)場(chǎng)所分析場(chǎng)所(CRO公司)95年起執(zhí)行無預(yù)警查核查核原始資料與BE報(bào)告的一致度及釐清問題或疑點(diǎn)藥品BA/BE試驗(yàn)無預(yù)警查核作業(yè)流程衛(wèi)生署CRO公司通知未來兩個(gè)月進(jìn)行案件查核小組確定BA/BE試驗(yàn)查核日期、時(shí)間、地點(diǎn)安排查核小組成員行文通知並確認(rèn)會(huì)合地點(diǎn)、時(shí)間查核作業(yè)之進(jìn)行完成查核觀察報(bào)告（參照藥品BA/BE試驗(yàn)場(chǎng)所或?qū)嶒?yàn)室查核會(huì)議進(jìn)行之流程後續(xù)監(jiān)控及追蹤藥品療效不等通報(bào)作業(yè)財(cái)團(tuán)法人藥害救濟(jì)基金會(huì)建置中藥品療效不等通報(bào)作業(yè)建置通報(bào)系統(tǒng)收集藥品療效不相等通報(bào)案件系統(tǒng)性尋找有潛在問題之產(chǎn)品維護(hù)學(xué)名藥之療效與安全性通報(bào)作業(yè)流程通報(bào)方式通報(bào)機(jī)構(gòu)：財(cái)團(tuán)法人藥害救濟(jì)基金會(huì)地址：臺(tái)北市羅斯福路一段32號(hào)2F傳真：23584098；23584100電子郵件：ti.tw（9月起）提升原藥品質(zhì)管Drug Master File (DMF)原藥主檔案9809月30日衛(wèi)署藥字第0980363183號(hào)公告TFDA核準(zhǔn)電腦建檔其DMF詳細(xì)資包括國(guó)產(chǎn)、輸入及自用原藥。製劑廠變?cè)幑?yīng)商得向衛(wèi)生署申請(qǐng)變登記臺(tái)灣藥物品