生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷治療兒童期到成人期的過渡課件

1、生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷和治療-從兒童過渡到成人正常生長(zhǎng)曲線正常生長(zhǎng)的百分位曲線正常生長(zhǎng)的百分位曲線結(jié)構(gòu)：191個(gè)氨基酸 組成的單鏈多肽分泌：垂體前葉細(xì)胞 合成和分泌分子量：22KD編碼基因 GH1: 7q2224生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素的分泌與調(diào)控IGF-1 ：7.5KD的單鏈多肽 基因位于12q2224.1 合成受GH調(diào)節(jié)，又可反饋調(diào)節(jié)GH分泌 自分泌或鄰分泌方式IGF-2：作用尚未闡明胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）特點(diǎn)：脈沖式分泌頻率：約每2h分泌一次高峰：入睡1h分泌達(dá)高峰，分泌量超過全天總量1/2調(diào)節(jié)：下丘腦分泌二個(gè)神經(jīng)激素 生長(zhǎng)激素釋放激素 (GHRH) 生長(zhǎng)激素釋放抑制激素 (GHIH, SRI

2、H) CNS通過多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控GHRH和SRIH的分泌生長(zhǎng)激素分泌與調(diào)節(jié) GH促進(jìn)生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)骨代謝在骨骺閉合前，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)骨生長(zhǎng)，使骨長(zhǎng)度增加直接刺激成骨細(xì)胞骨代謝，對(duì)維持骨礦含量、骨密度起重要作用協(xié)同性激素及促鈣化激素共同干預(yù)骨的重塑促進(jìn)人體各種組織細(xì)胞增大和增殖，使器官生長(zhǎng)與體重增加成比例GH的生理作用GH調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝作用-促合成代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，糾正負(fù)氮平衡加速脂肪分解和游離脂肪酸氧化生酮降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，減少外周組織葡萄糖利用，使血糖升高促使細(xì)胞內(nèi)鉀鹽、磷酸鹽滯留，促進(jìn)腎小管鈉回吸收，引起水、鈉滯留 GH的生理作用 抗衰老，促進(jìn)

3、腦功能 增強(qiáng)心功能 增進(jìn)免疫功能 提高肌力 促進(jìn)精子形成、排卵 GH的生理作用 由于垂體前葉合成和分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏，或由于其結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病生長(zhǎng)激素缺乏癥(Growth Hormone Deficiency, GHD) 特發(fā)性（原發(fā)性）下丘腦、垂體無明顯病灶，但GH分泌功能不足其中因神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致GH分泌不足的稱生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙 (GHND)GHD病因 遺傳性GHD 約5%左右 單純性GHD (IGHD) 分為I型：常染色體隱性遺傳，分Ia、Ib 兩型 II型：常染色體顯性遺傳 III型：X連鎖遺傳 聯(lián)合垂體激素缺乏癥 (C

4、PHD) 垂體發(fā)育基因或轉(zhuǎn)錄因子缺陷，導(dǎo)致多種垂體激素缺乏 Laron綜合征 (GH受體缺陷) 非洲Pygmy人 (IGF受體缺陷)GHD病因 器質(zhì)性（獲得性）繼發(fā)于下丘腦、垂體或顱內(nèi)病變 腫瘤 放射性損傷 感染 創(chuàng)傷、產(chǎn)傷 細(xì)胞浸潤(rùn)垂體發(fā)育異常 不發(fā)育 發(fā)育不良 空蝶鞍 視中隔發(fā)育不全等GHD病因 診斷是一個(gè)多方面的綜合評(píng)估過程 全面的臨床和發(fā)育評(píng)價(jià) 生長(zhǎng)激素胰島素樣生長(zhǎng)因子軸功能的檢測(cè) 放射學(xué)和影像學(xué)檢查 遺傳學(xué)測(cè)定 兒童GHD的診斷GHD矮身材: 身高低于人群均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差， 除外其它導(dǎo)致生長(zhǎng)落后的原因 病史和體格檢查：新生兒時(shí)期：低血糖、黃疸延遲、小陰莖或產(chǎn)傷、眼震頭顱X線照射頭顱外傷

5、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類似疾病家族史顱中線畸形臨床和發(fā)育標(biāo)準(zhǔn) 需進(jìn)行進(jìn)一步檢查的指征： 嚴(yán)重矮身材，身高低于均值3SD 身高低于雙親身高均值1.5SD 身高低于均值2SD，生長(zhǎng)速率低于年齡均值 1SD超過 1年， 或大于2歲兒童的身高低于均值0.5SD超過1年 無矮身材，但生長(zhǎng)速率低于均值2SD超過1年，或1.5SD 持續(xù)2年以上；見于GHD、幼年或器質(zhì)性GHD 顱內(nèi)損傷表現(xiàn) MPHD表現(xiàn)和新生兒GHD早期癥狀和征象臨床和發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)身高低于正常同齡兒童2SD或第3百分位以下生長(zhǎng)發(fā)育遲緩：年生長(zhǎng)速率小于4cm呈勻稱矮小娃娃臉、聲調(diào)高，偏胖骨齡落后于年齡2歲以上智力正常CPHD伴有其他垂體激素缺乏的癥狀

6、和體征GHD臨床特征提示遺傳性因素的指征：自幼顯著生長(zhǎng)落后 陽性家族史或近親婚配 身高低于均值3SD GH刺激試驗(yàn)反應(yīng)極低 IGF-1和IGFBP-3水平極低遺傳因素評(píng)估相關(guān)基因 疾 病POUIFI (Pit-1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長(zhǎng)激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長(zhǎng)激素缺乏GH-1家族性單純性生長(zhǎng)激素缺乏GH受體生長(zhǎng)激素不敏感綜合征 (Laron綜合征)IGF-IIGF-I缺乏 (對(duì)GH不敏感)IGF-I受體對(duì)IGF-I不敏感SHOX (PHOG)Leri-Weill綜合征, Turner綜合征, ISS生長(zhǎng)障礙相關(guān)基因突變常規(guī)：左手腕、掌、指骨X線

7、檢查，由專人閱片評(píng)估骨齡。 1歲的嬰幼兒骨齡可結(jié)合膝和踝關(guān)節(jié)X線評(píng)估MRI或CT檢查：對(duì)已知或懷疑顱內(nèi)腫瘤，視神經(jīng)發(fā)育不全視中隔發(fā)育不全或其他結(jié)構(gòu)或發(fā)育異常者應(yīng)行頭顱MRI或CT檢查 放射學(xué)評(píng)估檢測(cè)指標(biāo)：GH、IGF-1、IGFBP-3GH的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)為22kDa重組人GH尚無可接受的重組IGF-1標(biāo)準(zhǔn)品(WHO)建立相應(yīng)參考值范圍應(yīng)明確注明在診斷檢測(cè)中所采用的方法相關(guān)內(nèi)分泌檢查：T3/T4/TSH, ACTH,T, E2等染色體核型分析內(nèi)分泌生化檢查標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方案：禁食一夜后用數(shù)種刺激物進(jìn)行試驗(yàn)刺激物包括精氨酸、可樂定、胰高糖素、胰島素和左旋多巴幼兒使用胰島素或胰高血糖素時(shí)應(yīng)特別注意監(jiān)護(hù) 診斷兒

8、童GHD的標(biāo)準(zhǔn)：GH峰值濃度低于10mg/L正常兒童和GHD的患兒GH峰值范圍有交叉GH激發(fā)試驗(yàn)IGF-1/IGFBP-3測(cè)定建立按年齡和性別標(biāo)化的IGF-1和IGFBP-3參考范圍青春期前常可能出現(xiàn)對(duì)GH刺激試驗(yàn)反應(yīng)低下IGF-1和IGFBP-3顯著低下者(2SD) 通常有GH軸異常GHD患者IGF-1和IGFBP-3水平可能在正常范圍尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，需綜合考慮診斷原則：診斷一經(jīng)明確，盡快使用rhGH治療目標(biāo)：使患兒在兒童期身高正?；⑹蛊涑赡?期身高達(dá)到正常，維持正常代謝和身體 構(gòu)成，促進(jìn)青春發(fā)育 兒童GHD的治療以mg/kg/d計(jì)算劑量每晚臨睡前皮下注射，肥胖患者應(yīng)按mg/m/d計(jì)算劑量

9、，常規(guī)劑量是25-50g/kg/d每日給藥優(yōu)于每周分2-3次，連續(xù)治療優(yōu)于間歇治療治療頭2年生長(zhǎng)速率有劑量-效應(yīng)關(guān)系生長(zhǎng)反應(yīng)的預(yù)測(cè)模式對(duì)個(gè)體化治療有一定意義 GH的治療劑量不同類型矮身材GH治療第一年反應(yīng)性28Keni & Cohen Horm Res 2009;71:7074常規(guī)隨訪應(yīng)由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生每36月進(jìn)行生長(zhǎng)反應(yīng)是監(jiān)測(cè)GH治療最重要的單一指標(biāo)，身高和生長(zhǎng)速率的增加為臨床評(píng)估指標(biāo)，身高的增長(zhǎng)應(yīng)用SD年表示血清IGF-1和IGFBP-3測(cè)定有一定意義瘦素和骨骼指標(biāo)監(jiān)測(cè)療效證據(jù)不足常規(guī)檢測(cè)GH抗體沒有價(jià)值無需常規(guī)監(jiān)測(cè)脂代謝和空腹胰島素水平GH治療的監(jiān)測(cè)GH治療可能會(huì)暴露潛在的甲狀腺功能減低

10、癥明顯的副作用十分罕見，不良反應(yīng)包括良性顱內(nèi)高壓、青春期前男性乳房發(fā)育、關(guān)節(jié)痛和水腫沒有證據(jù)表明長(zhǎng)期接受GH治療者存在白血病、顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)、股骨頭脫位或糖尿病的危險(xiǎn)性增加腫瘤患者GH治療應(yīng)與腫瘤專家和神經(jīng)外科醫(yī)生共同進(jìn)行隨訪，無證據(jù)表明在疾病期間應(yīng)中斷治療GH治療的副作用重組hGH已被逾20萬兒童使用，明顯的藥物副作用十分少見 惡性腫瘤 GH治療不會(huì)增加已治療緩解的原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)率或新發(fā)腫瘤/白血病的危險(xiǎn)性 良性顱內(nèi)高壓 發(fā)生率為11000糖代謝 對(duì)具有糖尿病傾向的患者（如Tuner綜合征、Prader-Willi綜合征和宮內(nèi)發(fā)育遲緩）需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)骨骼紊亂 股骨頭脫位、脊柱側(cè)凸和無血管性壞疽可能與

11、GH治療導(dǎo)致的潛在紊亂有關(guān)。沒有證據(jù)顯示這些情況是由GH治療引起的，但生長(zhǎng)加速可能會(huì)導(dǎo)致脊柱側(cè)凸惡化。與其他激素的相互作用 沒有證據(jù)表明GH治療對(duì)青春期發(fā)育和性腺功能有副作用 兒童GH治療的安全性與單純GHD管理相似對(duì)其它激素缺乏進(jìn)行正確診斷、治療和監(jiān)測(cè)如甲狀腺素、皮質(zhì)醇、性激素和抗利尿激素對(duì)于最初診斷為單純GHD而存在垂體后葉異位或其它發(fā)育畸形的患者，應(yīng)警惕MPHDMPHD的管理少年向青年過渡時(shí)期GHD的診斷治療再次評(píng)估病因和疾病特異的治療方法再次評(píng)估GH治療方法獲得完全的成人身體發(fā)育包括身體構(gòu)成和骨密度性發(fā)育完全降低代謝疾病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)獲得成熟的成人心理發(fā)育教育使其理解自身疾病并獨(dú)立作

12、出有益健康的決定成人GHD 成年期存在GH不足，可能不嚴(yán)重，但常與脂質(zhì)譜紊亂和心臟疾病相關(guān) 注意區(qū)分引起GH分泌減少的生理原因（如年齡等）兒童期發(fā)病成人期發(fā)病具有下丘腦-垂體疾病的癥狀和體征（內(nèi)分泌，身體構(gòu)成，和/或基因因素）接受過頭顱放療和腫瘤其他治療患外傷性腦損傷 (TBI) 或蛛網(wǎng)膜下出血 (SAH)兒童期發(fā)病患者成人GHD高風(fēng)險(xiǎn)人群Pediatric Endocrinology, 2007, Fifth Edition , V2,P107IGF-1水平激發(fā)試驗(yàn)在停止GH治療一個(gè)月后重新評(píng)估對(duì)嚴(yán)重持續(xù)的MPHD、有遺傳缺陷和嚴(yán)重器質(zhì)性GHD患者無需重復(fù)GH測(cè)定曾經(jīng)GH治療而不具有GHD指

13、征的其他兒科疾病如(Turner綜合征，SGA) ，無需重新評(píng)估GH水平成人GHD的生化診斷對(duì)于40歲以下，BMI25kg/m2的成人GHD患者IGF-1是一個(gè)較好的篩查試驗(yàn)IGF-1水平正常不能排除各個(gè)年齡GHD的診斷IGF-1水平受多種因素如營(yíng)養(yǎng)狀況的影響IGF-1IGF-1Thomas JD, et al. Eur J Endocrinol. 2009 161:S97-S106Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596胰島素耐量試驗(yàn)(Insulin Tolerance Test, ITT)GHRH聯(lián)合精氨酸試驗(yàn)GHRH聯(lián)合生長(zhǎng)

14、激素釋放肽（GHRP）試驗(yàn)胰高血糖素試驗(yàn)激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估下丘腦-垂體軸功能在伴缺血性心臟病、癲癇和年長(zhǎng)患者中受限在頭顱放療后的前5年ITT具有較好的特異性和敏感性胰島素耐量試驗(yàn)Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596(Insulin Tolerance Test，ITT)胰高血糖素試驗(yàn)：適用于ITT, GHRP試驗(yàn)受限者聯(lián)合試驗(yàn)可評(píng)估下丘腦垂體軸最大刺激分泌功能聯(lián)合試驗(yàn)可同時(shí)刺激下丘腦、垂體，因此對(duì)于下丘腦疾病導(dǎo)致的成人GHD患者的診斷并不可靠其他經(jīng)典激發(fā)試驗(yàn)可樂定、左旋多巴試驗(yàn)不適用于成年人精氨酸試驗(yàn)可用于過渡期年齡，但與BMI密切

15、相關(guān)，一般限用于非肥胖人群3種以上垂體激素缺乏伴IGF-I降低無需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)伴炎癥及腫瘤浸潤(rùn)的患者需根據(jù)臨床指征進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)大多數(shù)激發(fā)試驗(yàn)缺乏與年齡、性別、BMI相關(guān)的正常參考值，需在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行成人GHD藥物激發(fā)試驗(yàn)BMI(kg/m2)臨界值（ GH峰值）ITT3g/l胰高血糖素試驗(yàn)GHRH+精氨酸試驗(yàn)2525-303011g/l8g/l4g/l成人GHD激發(fā)試驗(yàn)臨界值超重或肥胖患者存在GH分泌受損GH對(duì)經(jīng)典激發(fā)試驗(yàn)的界值并非根據(jù)BMI水平適當(dāng)界值可避免在肥胖者中出現(xiàn)假陽性，但可能在瘦體重者中出現(xiàn)假陰性肥胖患者GHD的診斷GH和IGF-1水平的重新評(píng)估一般流程Clayton P

16、E, et al.Eur J Endocrinol.2005 152:165-170成人GHD的治療達(dá)到成人身高后的GH治療 在達(dá)終身高停止GH治療后1-3月用標(biāo)準(zhǔn)刺激試驗(yàn)檢測(cè)GH-IGF軸，按成人標(biāo)準(zhǔn)判斷，應(yīng)同時(shí)評(píng)估身體構(gòu)成、骨密度和空腹脂質(zhì)和胰島素，兒科和成人內(nèi)分泌專家應(yīng)密切合作成人期發(fā)病GHD 優(yōu)化身體構(gòu)成，減少骨質(zhì)流失，降低心血管發(fā)病危險(xiǎn)，達(dá)到生理與心理功能的最佳水平年齡較大的GHD患者 由于生理GH分泌減少，敏感性增加，已確診為成人GHD年長(zhǎng)患者需調(diào)整盡量控制在相對(duì)較低水平FDA批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素適應(yīng)癥1985 兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）1993 慢性腎功能不全腎移植前生長(zhǎng)不足 1996

17、 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征 1996 Turner綜合征身材矮小1997 成人GHD 替代治療2000 Prader-Willi綜合征（PWS）生長(zhǎng)不足 2001 小于胎齡兒（SGA）持續(xù)矮小2003 特發(fā)性矮身材（ISS）2003 短腸綜合征（SBS） 2006 SHOX基因缺失但不伴GHD的患兒成人GHD的治療建議方案推薦劑量 起始劑量：年輕人 0.2-0.3mg/d 年長(zhǎng)者 0.1mg/d 每晚臨睡前皮下注射因?yàn)閷?duì)GH吸收及敏感性等影響，在成人GHD患者根據(jù)體重計(jì)算劑量不被推薦 根據(jù)臨床癥狀及生化檢測(cè)評(píng)估進(jìn)行個(gè)體化治療激素之間的交互作用性激素 口服雌激素替代療法可減弱GH的作用，最好采

18、用 非口服方式，雌激素劑量調(diào)整后需對(duì)GH重新評(píng)估 雄激素不受影響糖皮質(zhì)激素 GH治療可能會(huì)通過減弱11-HSD1的活性加重 或暴露潛在的腎上腺功能減低癥，需密切監(jiān)測(cè)體重、 食欲、情緒等指征調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量 甲狀腺激素 GH治療可能會(huì)暴露潛在的甲狀腺功能減低癥腰圍 每年至少測(cè)量一次可簡(jiǎn)單評(píng)估身體構(gòu)成雙能X線吸收譜（DEXA） 每?jī)赡隀z測(cè)一次評(píng)估骨密度及身體構(gòu)成血清IGF-1水平 劑量調(diào)整后不超過6周檢測(cè)一次，應(yīng)保持在同年齡同性別的正常值上限以下心血管疾病相關(guān)指標(biāo) 舒張壓、肥胖度、低密度脂蛋白每年檢測(cè)一次，控制在同年齡同性別的正常范圍生活質(zhì)量(Quality of life, QOL)GH治療

19、后監(jiān)測(cè)指標(biāo)GH治療1年后糖脂代謝等的改變Eur J Endocrinol. 2008 158:483-490GH治療10年期間各指標(biāo)的改變Gotherstrom G et al. J Clin Endocrinol Metab.2007 92(4):1442-1445Hogler W, et al. Clinical Endocrinology.2010 72:281-289GH治療1-6年身體構(gòu)成的改變GH治療24月骨密度的改變Conway GS, et al. Eur J Endocrinol. 2009 160:899-907GH治療后血膽固醇濃度變化Verhelst J, et al. E