第一節(jié)藥物腎排泄第二節(jié)藥物膽汁排泄第三節(jié)藥物其他

1、第一節(jié)藥物腎排泄第二節(jié)藥物膽汁排泄第三節(jié)藥物其他Main Contents第一節(jié) 藥物的腎排泄第二節(jié) 藥物的膽汁排泄第三節(jié) 藥物的其他排泄途徑藥物的排泄排泄是指體內原型藥物或其代謝物排出體外的過程；排泄最主要的途徑是腎臟排泄，其次是膽汁排泄；另外，藥物及其代謝產物還可通過汗腺、唾液腺、乳腺等途徑排泄揮發(fā)性藥物還可通過呼吸系統(tǒng)排出體外。藥物的排泄與藥效、藥效維持時間及藥物毒副作用等密切相關。當藥物的排泄速度增大時，血中藥物量減少，藥效降低甚至不能產生藥效。由于藥物相互作用或疾病等因素使排泄速度降低時，血中藥物量增大，此時如果不調整劑量，往往會產生副作用，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。第一節(jié) 藥物的腎排泄藥物

2、在體內最后的過程是排泄(excretion)，腎臟是主要排泄器官。腎小球是動靜脈交匯的毛細血管團，這部分毛細血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血細胞和蛋白等高分子外，一般物質都可濾過，輸入腎小管。第一節(jié) 藥物的腎排泄隨著原尿水分的回收，藥物濃度上升。當超過血漿濃度時，那些極性低、脂溶性大的藥物反向血漿擴散（再吸收），排泄較少也較慢。只有那些經過生物轉化的極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出。 藥物的排泄 1. 腎排泄 腎小球濾過：無選擇性； 腎小管重吸收：被動擴散和主動轉運過程； 腎小管分泌 ：主動轉運過程總的排泄率可表示為:藥物腎排泄=藥物濾過+藥物分泌-藥物重吸收 A 腎小球

3、濾過B 腎小管主動分泌和重吸收腎小球濾過腎小球毛細血管內皮極薄，上面分布著很多直徑約6-10nm的小孔，藥物可以以膜孔擴散方式濾過。腎小球僅濾過分子量相當于或小于白蛋白分子量大小的分子通過，血漿蛋白結合率高的藥物排泄較慢。此外藥物所帶電荷也影響,因為腎小球濾過膜表面覆蓋著一層帶負電荷的黏多糖.腎小球濾過率單位時間內(每分鐘)兩腎生成的超濾液量稱為腎小球濾過率(GFR)在生理情況下，腎小球濾過率（GFR）約為125ml/min，有性別和動物種屬差異。腎血液供應對腎小球濾過率的影響腎小球濾過速度不僅依賴于毛細血管的通透性，也取決于腎小球的有效濾過壓。腎血流量增加時有效濾過壓和濾過面積增加,濾過濾增

4、加.血漿蛋白結合對藥物腎小球濾過的影響腎小管重吸收是指腎小管上皮細胞將小管液中的水分和某些溶質,部分地或全部地轉運到血液中的過程腎小球濾過的大部分液體被吸收。同樣，溶解于血漿中的機體必須成分和藥物等，也反復進行濾過和重吸收葡萄糖、氨基酸、維生素和大量氯化鈉都被腎小管的上皮細胞吸收，并轉移到附近的血管中去。 腎小管重吸收方式腎小管重吸收也有主動轉運和被動擴散兩種機制；主動轉運主要發(fā)生于許多內源性物質；例如葡萄糖、氨基酸、小肽等。絕大多數(shù)藥物的重吸收是被動擴散機制；影響腎小管重吸收的因素藥物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH影響腎小管重吸收的程度。1. 藥物脂溶性大，重吸收程度高；2. 藥物的pKa

5、和尿液pH影響藥物解離的程度及藥物分子型和離子型的比例； 按照pH分配假說，弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢；弱堿性藥物則相反。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法 例如，苯巴比妥是一弱酸，給予碳酸氫鈉使尿堿化，即可使其排泄增加。水楊酸類如與碳酸氫鈉同服，其排泄亦可增加，血濃度則隨之減低。 尿液酸堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內再吸收的影響 3. 尿量 大部分藥物按照被動擴散過程進行重吸收；尿量增大，則藥物濃度降低，重吸收降低；增加尿量促進腎排泄是臨床常用的

6、解毒手段；若能同時考慮尿液pH對藥物解離的影響，減少重吸收，則解毒效果會更好。腎小管主動分泌腎小管分泌是將藥物轉運至尿中排泄，是主動轉運過程腎小管和集合管上皮細胞除了重吸收機體需要的物質外，還可將自身代謝產生的物質，以及進入人體的某些物質通過分泌過程排入小管液，保證機體環(huán)境相對穩(wěn)定。腎小管主動分泌例如許多有機弱酸性和弱減性藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，排泄較快。腎小管分泌的特征（1）需要載體（2）需要能量（3）由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉運腎小管分泌（4）存在競爭抑制（5）有飽和現(xiàn)象（6）血漿蛋白結合率一般不影響腎小管分泌速度從腎小管分泌的藥物主要為有機酸和有機堿，他們通過兩種不同機制

7、進行分泌腎小管分泌（1）有機酸 有機酸的分泌主要通過陰離子分泌機制進行，故陰離子分泌機制也稱為有機酸分泌機制。以對氨基馬尿酸（PAH）為代表，也可稱為PAH機制。（2）有機堿 有機堿的分泌通過陽離子分泌機制進行，故陽離子分泌機制也稱為有機堿分泌機制。腎小管分泌屬于同一分泌機制的藥物間可能有競爭性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動分泌，使后者排泄減慢，藥效延長并增強。腎清除率 腎清除率表示腎臟在單位時間內(min)將多少量(ml)血漿中的某物質全部清除而由尿排出，常以ml/min表示。清除率對于了解腎臟各部位的功能很有幫助。以公式表示如下：Clr-清除率(ml/min)V-每分鐘尿量(ml/min)

8、U-尿中測定物質的濃度(mg/L)C-血中測定物質的濃度(mg/L)腎清除率是檢查腎功能的一項重要方法。它表示腎臟對血液里某物質的清除能力，還可以了解腎血流量和重吸收等方面的情況。當藥物的尿排泄率與血漿藥物濃度成比例時，其排泄率為 腎排泄率（每分鐘腎排泄量） =血漿濃度（C）CLr腎清除率與腎功能:影響因素包括血漿藥物濃度、藥物-血漿蛋白結合率、尿液的酸堿度、尿量和腎臟疾病狀態(tài)。濾過藥物僅為未與蛋白結合的藥物。當腎小球的濾過能力由于疾病的影響減弱時，主要依靠此機制排泄的藥物排泄量減少，藥物的半衰期延長。第二節(jié) 藥物的膽汁排泄膽汁排泄是腎外排泄中最主要的途徑。這是一個主動分泌過程。能從膽汁分泌的

9、藥物需具備幾個條件：分子量300以上并有極性基團的藥物主要從肝進入膽汁排泄。第二節(jié) 藥物的膽汁排泄膽汁排泄對于因為極性太強而不能在腸內重吸收的有機陰離子和陽離子是重要的消除機制。藥物從膽汁中消除有三種形式，即原形藥物、葡萄糖醛酸結合物及谷胱甘肽結合物。藥物膽汁排泄機制向膽汁轉運的藥物也是一種通過細胞膜的轉運現(xiàn)象。轉運機制也有被動擴散和主動轉運等。從膽汁排泄的被動轉運，包括兩種途徑：膜孔擴散，細胞膜類脂質擴散。它的擴散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當藥物分子上存在極性強的基團時，膽汁排泄量就較多藥物膽汁排泄機制膽汁排泄的主動轉運也有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。通過主動轉運從膽汁排泄的藥物，隨著

10、投藥量的增大，血藥濃度上升，達到飽和現(xiàn)象后，血液中藥物的消除時間隨著投藥量的增加而延長。膽汁清除率膽汁中未被吸收的藥物通過糞便排出體外，其排泄率可用清除率來表示：膽汁清除率=膽汁排泄速度/血漿藥物濃度=（膽汁流量膽汁藥物濃度）/（血漿藥物濃度）影響藥物膽汁排泄的因素2 腸肝循環(huán) 從膽汁中排出的藥物,先貯存在膽囊中,然后釋放進入十二指腸.有些藥物可由小腸上皮細胞吸收,有些在肝代謝為與葡萄糖醛酸結合后的代謝產物,在腸道被菌叢水解成母體藥物而被重吸收,這種經膽汁或部分經膽汁排入腸道的藥物,在腸道中又重新被吸收,經門靜脈又返回到肝臟的現(xiàn)象,稱為肝腸循環(huán)。從膽汁排泄進入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結合物則可被腸道微生物的-葡糖苷酸酶所水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收，這也是肝腸循環(huán)。已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。 膽汁酸的腸肝循環(huán) 藥物的雙峰現(xiàn)象腸肝循環(huán)不僅可增加藥物體內滯留時間，延長半衰期，某些藥物還可因腸肝循環(huán)出現(xiàn)第二個血藥濃度高峰，成為雙峰現(xiàn)象。腸肝循環(huán)引起的雙峰現(xiàn)象腸肝循環(huán)的意義有腸肝循環(huán)的藥物在體內能停留較長的時間。若阻斷肝腸循環(huán)，則能加速藥物的排泄。1.對藥效及毒性影響 這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工