衰老理論和原因

1、衰老理論和原因（三）自由基學說（國際學術界公認）衰老的自由基學說是Den ham Harman在1956年提出的，認為衰老過程中的 退行性變化是由于細胞正常代謝過程中產生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰 老過程是機體的組織細胞不斷產生的自由基積累結果，自由 基可以引起DNA損傷從 而導致突變，誘發(fā)腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產物，其反應能力很強，可使 細胞中的多種物質發(fā)生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質、核酸等大分子交聯，影 響其正常功能。支持該學說的證據主要來自一些體內和體外實驗。包括種間比較、飲食 限制、與 年齡相關的氧化壓力現象測定、給予動物抗氧化飲食和藥物處理；體外實驗主要包括

2、對體外二倍體成纖維細胞氧壓力與代謝作用的觀察、氧壓力與倍增能 力及抗氧化劑對細胞壽命的影響等。該學說的觀點可以對一些實 驗現象加以解釋如： 自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長細胞和動物的壽命。體內自由基防御能力隨年齡的增長而減弱。脊椎動物壽命長的，體內的氧自由基產率低。 但是，自由基學說尚未提出自由基氧化反應及其產物是引發(fā)衰 老直接原因的實驗依據， 也沒有說明什么因子導致老年人自由基清除能力下降，為什么轉化細胞可以不衰老，生 殖細胞何以能世代相傳維持種系存在這些問題。而且，自由基是新陳代謝的次級產物， 不大可能是衰老的原發(fā)性原因。（四）交聯學說該學說由Bjorksten于1963年提出的，后經Ve

3、rzar加以發(fā)展。其主要 論點是： 機體中蛋白質，核酸等大分子可以通過共價交叉結合，形成巨大分子。這些巨大分子 難以酶解，堆積在細胞內，干擾細胞的正常功能。這種交聯反應可發(fā)生于細胞核DNA上，也可以發(fā)生在細胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一 些證據支持交聯學說。皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對其消化作用 隨增齡降低，而 其熱穩(wěn)定性和抗張強度則隨年齡的增高而增強了；大鼠尾腱上的條紋數目及所具備的 熱收縮力隨年齡的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結果表明，在年老 時膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯，并日益增多。該學說與自由基學說有類似之處，亦不能說明衰老發(fā)生的根本機制。（五）差誤成災學說差誤成災學說是由

4、Orgel明確提出的，認為在DNA復制，轉錄和翻譯中發(fā)生誤差，這種誤差可以不斷擴大，造成細胞衰老、死亡。如DNA轉錄mRNA的過程發(fā)生微小的差異，帶有該微小差異的mRNA會翻譯出進一步偏離的蛋白質，該蛋白質如果屬于 DNA聚合酶會合成差異程度更大的DNA這樣的差 錯經過每一次信息傳遞都擴大一些，形成惡性循環(huán)，使細胞內積累許多差錯分子造成災 難，細胞正常功能不能發(fā)揮，致使細胞衰老、死亡。對于這種假說，已有大量的研究和報道，各抒己見，褒貶不一。Lewis和Tarrant發(fā)表了他們認為支持該學說的資料：合成生物大分子所需的酶存在年齡依 賴性變化，如小鼠肝DNA多聚酶、人體成纖維細胞DNA多聚酶合成的

5、正確性都隨著年齡的增加而降低；同時DNA的修復速度也下降。然而，與之不符的結果有在亞致死濃度的氨基酸類似物中生長的二倍體細胞壽命并不縮短。假如衰老是因為蛋白質合成時的差錯引起的，那么在上述不利的情 況下，能夠加快這一過程的因素將會縮短培養(yǎng)細胞的壽命，事實卻并非如此。Gupta發(fā) 現誘變劑連續(xù)處理幾個周期并不會縮短體外培養(yǎng)的成纖維細胞的壽命；另外，腫瘤細胞 系可以無限制的傳代而保存下來，似乎也與差誤假說不符。學者們包括Hayflick也對差誤學說提出了疑問，Joh n Holla nd和Hayflick比較了幼年和老年培養(yǎng)細胞中的病毒產生，在病毒致病性、病毒蛋白質組成等方面未觀察到差別，病毒是利

6、用細胞機器來合成蛋白質，這個結果就意味著 老年細胞中仍然可以維持這一機器的精確性；另外也未發(fā)現老年人和動物體內蛋白質的 氨基酸組成與其年輕時有明顯區(qū)別。（六）生物鐘學說又稱為遺傳程序學說，該學說認為衰老是生命周期中已經安排好的程序，它只不 過是整個生長與分化過程中的一個方面，每一物種都有一份遺傳上的“時間計劃”， 即靠生物鐘或類似的機制按照在大自然進化中生存的利害得失發(fā)生。特定的遺傳信息 按時激活退變過程，退變過程逐漸展開，最終 導致衰老和死亡。一些學者認為，遺傳程序導致衰老是進化的需要。當個體生存到一定期限而又沒 有進化上的益處時，就會開始失去進化力的控制而走向衰老。已有一些細胞學和分子 生

7、物學的證據，在生物壽命統(tǒng)計方面也得到了初步驗證。生物鐘現象在生命的早期表現很明顯，如尾的退化等。在生命的早期退 化掉一定 的器官和細胞是形體發(fā)生的需要。衰老不應該被看作是機體一生中的某個孤立的時 期，分化、發(fā)育和衰老是同一事件的不同側面。如果衰老發(fā)生僅是由于失去進化力的 控制，那必然要出現遺傳的多形性，即不衰老的變種，事實上尚未發(fā)現有這樣的變 種?？梢酝普摰氖撬ダ喜皇腔蚩刂频闹鲃?事件，也可以說不存在程序控制的衰老基 因。另外生物鐘學說在分子基礎方面的解釋也不夠。（七）基因調節(jié)學說（細胞分裂速度逐漸減慢最終停止說）（國際學術界公認）基因調節(jié)學說解釋衰老的兩個重要特征：生物體對環(huán)境的適應能力逐

8、漸 減退；壽 命有種的特征。該學說認為，衰老是由于在生物體分化生長過程中某些基因發(fā)生了有 順序的激活和阻遏：負責分化生長期的基因其產物刺激負責生殖期的基因，而生殖期 的某些基因產物轉而阻遏分化生長所需的某些基因。連續(xù)生殖又可使某些因子耗盡引 起某些基因關閉，最終導致功能減退；物種的發(fā)育期、生殖期及衰老期的長短取決于 被順序地激活和阻遏的若干套特殊的基因，這些時期的持續(xù)時間在一定限度內可以改 變，并可受內在因素 及一些外在因素如營養(yǎng)等影響，于是形成了同一物種不同個體間 壽命不盡相同。分化、發(fā)育及生殖、衰老原本是整個生命事件不可分割的階段，將基因孤立劃分 為分化生長期和生殖期基因，未必恰當。這些基

9、因各自負責一定時期的功能，兩者的 基因產物又互相影響，并影響壽命的長短，這一點解釋不了許多新生期表達的基因在 老年時仍然在表達。生殖細胞的不老性也難用該 學說來解釋。（八）剩余信息學說Medvedev是該學說的主要發(fā)起人。在發(fā)育成熟的體細胞中，DNA分子中所含遺傳信息僅0.2-0.4%發(fā)揮作用，其余部分則被阻遏。一些確定的基因、作用因子 以及DNA分子上的其它區(qū)域有著選擇性的重復，表現為剩余的信息。一個基因的一個拷貝缺陷或失活，其余拷貝則被激活，直到最后一份拷貝用 盡，這時 由于缺失某些基因產物，細胞的正常功能就不能很好發(fā)揮，導致細胞衰老。Medvedev認為不同物種的壽命有可能是基因順序重復

10、程度的函數。長壽物種應該比 短壽物種有更多的剩余信息。對不同物種DNA以及rRNA、tRNA研究表明，哺乳動物壽命與基因的重 復順序 之間并沒有特定的聯系。但是，少數比較重要的只有幾個拷貝數的基因，如血紅蛋白 基因和組蛋白基因，在壽命長短方面應可能起著決定性的作用。為研究這種可能性， 有人用DNA RNA的相關分析率分析不同的哺乳動物的壽命和mRNAt復序列的聯系，結果顯示它們之間有肯定的聯系，但由于在分析 這組數據中用到的假設太多，結論尚無高度可信性。如果基因的失 活只發(fā)生于調節(jié)基 因，而不是結構基因，應說明為何結構基因不易失活。如 發(fā)生在結構基因則細胞的同 種異型標志則可能隨年齡而發(fā)生轉換

11、。但實際上同種異型標志往往持續(xù)終生。另外染 色體的多少，每個細胞的DNA含量與動物壽命無明確的關系。如蝗蟲DNA含量可達1911如/核，而人僅為7.3uug/核，然而 人的壽命比蝗蟲長得多。（九）衰老的免疫學說衰老的免疫學說可以分為兩種觀點：第一，免疫功能的衰老是造成機體 衰老的原 因；第二，自身免疫學說，認為與自身抗體有關的自身免疫在導致衰老的過程中起著 決定性的作用。衰老并非是細胞死亡和脫落的被動過程，而是最為積極地自身破壞過 程。從衰老的免疫學說可以看出免疫功能的強弱似乎與個體的壽命息息相關，迄今的 研究表明機體在衰老的過程中確實伴有免疫功能的重要改變：1、 個體水平伴隨衰老免疫功能改變

12、的特點是對外源性抗原的免疫應答降低，而對自身抗原免疫應答增強。據Whittingham報告，用抗原免疫后，老年人抗體效價比年輕人呈現有意義下降。此外隨衰老自身抗體的檢出率升高。細胞免疫也隨增齡而降低。2、 器官、組織水平人類的胸腺出生后隨著年齡的增長逐漸變大，13-14歲時達到頂峰，之后開始萎縮，功能退化，25歲以后明顯縮小。新生動物切除胸腺后即喪失免疫功能，年輕動物切除胸腺后，免疫功能逐漸衰退，抗體形成及移植物抗宿主反應下降。3、細胞、分子水平老年動物和人的T細胞功能下降，數量也減少。隨年齡的增長，機體對有絲分裂原刀豆蛋白A（con A）、植物血凝素（PHA及抗CD3抗體的增殖反應能力下降。

13、這是衰老的免疫學特征之一。伴隨老化，細胞因 子的分泌有明顯的改變。在T細胞的增殖中IL-2的產生和IL-2受體的出現是很重要的，老年人IL-2產生減少，IL-2受體，特別是高親和性受 體的出現亦減少。自身免疫觀點認為免疫系統(tǒng)任何水平上的失控都可以導致自身免疫反應的過高表 達，也從而表現出許多衰老加速的證據。免疫系統(tǒng)控制衰老也有許多相反的證據。小鼠中有一種長命的近交品系一 C57BL/6,它的抗核抗體的比例及胸腺細胞毒抗體的含量相對較高，但未 顯示較高程度的免疫病理損傷。裸鼠是一種先天性無胸腺無毛綜合癥的小鼠，其T細 胞免疫功能極度缺乏，以至于可以接受同種異體甚至異種移植物，這種小鼠如果飼養(yǎng) 在

14、普通條件下可致早期死亡，但是在無菌條件下飼養(yǎng)其壽命不低于正常鼠。如果在通 常的飼養(yǎng)條件下切除新生小鼠的胸腺，死于3月齡左右，若將其置于無菌的環(huán)境中，大多數可以活得更長久?？梢娒庖呦到y(tǒng) 雖然對生 存期可以產生影響，但并非決定因素。免疫學說將免疫系統(tǒng)說成是衰老的領步者及根 本原因所在，然而至今尚無明顯的理由說明免疫系統(tǒng)隨齡 退化的原因，免疫系統(tǒng)的增 齡改變也均是衰老導致的多種效應的表現，應該 視為整體衰老的一部分，而不是衰老 的始動原因。（十）轉座因子假說Macieira-Coelho提出轉座因子假說來解釋衰老。認為衰老可能是轉座因子從染 色體的一個部分轉到另一個部分，隨后造成所需功能失活。這個模

15、 型與其它轉座變化 致癌、發(fā)育以及免疫學中的作用是一致的。在培養(yǎng)細胞中觀察到的變異型或許提示轉 座子在衰老現象中可能具有的重要作用。但這種 變化是衰老的因或果還不能確定，該 假說尚缺乏可靠的證據。（十一）端粒學說端粒學說由Olov nikov提出，認為細胞在每次分裂過程中都會由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復制它們的染色體，因此最后復制DNA序列可能會丟失，最終造成細胞衰老死亡。端粒是真核生物染色體末端由許多簡單重復序列和相關蛋白組成的復 合結構，具有維持染色體結構完整性和解決其末端復制難題的作用。端粒酶是一種逆 轉錄酶，由RNA和蛋白質組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重復序列，加到新合

16、成DNA鏈末端。在人體內端粒酶出現在大多數的胚胎組織、生殖 細胞、炎性細胞、更新組織的增生細胞以及腫瘤細胞中。正因如此，細 胞每有絲分裂 一次，就有一段端粒序列丟失，當端粒長度縮短到一定程度，會使細胞停止分裂，導 致衰老與死亡。大量實驗說明端粒、端粒酶活性與細胞衰老及永生有著一定的聯系。第一個提供 衰老細胞中端?？s短的直接證據是來自對體外培養(yǎng)成纖維細胞的觀察，通過對不同年 齡供體成纖維細胞端粒長度與年齡及有絲分裂能力的關系觀察到隨著增齡，端粒的長 度逐漸變短，有絲分裂的能力明顯漸漸變弱；Hastie發(fā)現結腸端粒限制性片段的長度 隨供體年齡增加逐漸縮短，平均每年丟失33bp的重復序列；植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復，而 不能在已 經分化的組織中修復，這在較為高等的真核生物中也證實了體細胞中端粒酶的活性受 抑制；精子的端粒要比體細胞長，體細胞缺失端粒酶活性 就會逐漸衰老，而生殖細胞 系的端粒卻可以維持其長度；轉化細胞能夠通過端粒酶的活性完全復制端粒以得永 生。但是許多問題用端粒學說還不能解釋。體細胞端粒長度與有絲分裂能力呈正比， 這一點實驗已經證實了，而不同的體細胞其有絲分裂能力是不盡相 同的，胃腸黏膜細 胞的分裂增殖速度就比較快，神經細胞分裂的速