抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象機(jī)制、診斷和對(duì)策-韓雅玲

1、抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科韓 雅 玲2021.5.25 沈陽(yáng)機(jī)制、診斷和對(duì)策一、什么是抗血小板藥物抵抗？阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)定義：服用常規(guī)劑量的抗血小板藥物后，其作用靶點(diǎn)的生物學(xué)活性沒(méi)有受到顯著抑制臨床：接受抗血小板藥物治療過(guò)程中發(fā)生血栓事件實(shí)驗(yàn)室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制臨床最受重視的抗血小板藥物抵抗非動(dòng)脈粥樣硬化栓子性血栓非特異性治療失敗患者依從性差抗血小板藥物劑量缺乏臨床血栓事件抗血小板藥物不敏感臨床血栓事件的發(fā)生原因二、抗血小板藥物抵抗的臨床意義A

2、R病人臨床心血管事件發(fā)生率增高Casterella P. SCI 2005阿司匹林敏感阿司匹林抵抗抗血小板藥物抵抗的臨床意義Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高023010203040506070Any elevation1-3x3-5x5x2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitiveCK-MB增高倍數(shù)TnIChen et al. JACC 2004;43:1122-6AR與非急診PCI后心肌壞死CR與臨床事件Circulation 2004;109:3171%6

3、0例AMI行PCI病人，隨訪6個(gè)月結(jié)果MACE三、抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制治療反應(yīng)性下 降依從性差/劑量缺乏藥物相互作用血小板更新過(guò)快旁路途徑活化基因多態(tài)性臨床危險(xiǎn)因素1、臨床危險(xiǎn)因素與抗血小板藥物抵抗老年糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病抗血小板藥物抵抗炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子血管反響性血小板數(shù)量血小板功能通過(guò)臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)抗血小板藥物抵抗？2、藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗布洛芬與阿司匹林的相互作用NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA與COX-1不可逆結(jié)合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆

4、結(jié)合，減弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA氯吡格雷CYP3A4活性代謝產(chǎn)物阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀CYP3A4代謝競(jìng)爭(zhēng)性抑制* 普伐他汀和氟伐他汀不經(jīng)CYP3A4途徑代謝他汀與氯吡格雷相互作用的機(jī)理CYP3A4：細(xì)胞色素P450 3A43、藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗實(shí)驗(yàn)室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Circulation 2003;107:32他汀與抗血小板藥物抵抗阿托伐他汀組(50例)阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d普伐他汀組(50例)普伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg 75mg/d無(wú)他汀組(50例)未服他汀氯吡格雷300mg 75

5、mg/d血小板功能測(cè)定CD62PPAC-1ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率(MPAR)隨機(jī)化ACS患者150例前瞻隨機(jī)對(duì)照研究基線值3天后CD62P PAC-1 MPAR不同他汀對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷抗血小板功能的影響韓雅玲,等. 中華心血管病雜志,2007;35:788Circulation 2003;108:921臨床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板療效他汀與抗血小板藥物抵抗COX-1GPIIb-IIIa信號(hào)傳導(dǎo)通路TXA2阿司匹林AACOX-2P2Y12P2Y1CYP3A4氯吡格雷代謝產(chǎn)物4、抗血小板藥物抵抗的基因多態(tài)性研究已經(jīng)研究的基因其他重要候選基因 vWF PIa5、血小板活化的其他途徑經(jīng)

6、COX-2途徑活化 內(nèi)皮細(xì)胞合成COX-2增多 炎癥條件下單核C、巨噬C合成COX-2增多血小板對(duì)膠原敏感性增加經(jīng)紅細(xì)胞途徑活化 促紅細(xì)胞生成素增多去甲腎上腺素水平增高四、抗血小板藥物抵抗的診斷常用診斷方法：血小板活化功能指標(biāo)： CD62p，PAC-1流式細(xì)胞法血小板聚集功能指標(biāo)： ADP誘導(dǎo)的血小板聚集 AA膠原、去甲腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集 信號(hào)傳導(dǎo)通路 血管舒張劑刺激磷酸蛋白VASP活性代謝產(chǎn)物測(cè)定： 尿11-脫氫TXB2，可溶性CD40L血小板功能檢測(cè)方法的比較優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床事件AR診斷CR診斷聚集測(cè)定(光學(xué)比濁)金標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性差，需血量大，需制備血小板富集血漿，耗時(shí)多可可(AA)可(

7、ADP)PFA-100操作簡(jiǎn)便，需血量少，全血檢測(cè)，無(wú)需處理血樣受vWF、紅細(xì)胞比容等因素影響，無(wú)調(diào)校方法可可不可VerifyNow操作簡(jiǎn)便，需血量少，全血檢測(cè)，無(wú)需處理血樣，床旁檢測(cè)無(wú)調(diào)校方法可可(AA)可(ADP)VASP臨床與實(shí)驗(yàn)室符合率高，P2Y12受體特異需流式細(xì)胞儀可不可可尿11-脫氫TXB2與ASA的靶點(diǎn)COX-1直接相關(guān)非直接測(cè)定，非血小板特異性，受腎功能影響可可不可常用抗血小板藥物抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)AR診斷標(biāo)準(zhǔn)PFA-100 / VerifyNow：ASU550UAA誘導(dǎo)的血小板聚集率：30%CR診斷標(biāo)準(zhǔn) ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率：10% P選擇素(CD62p)陽(yáng)性率： 50%目

8、前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率由于診斷方法不同，文獻(xiàn)報(bào)道抗血小板藥物抵抗發(fā)生率差異較大AR的發(fā)生率約560%CR的發(fā)生率約535%AR和CR患者約一半為雙藥物抵抗ARCRAR+CR約50%五、抗血小板藥物抵抗的臨床干預(yù)ARCR去除外因替代治療加大劑量(負(fù)荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(西洛他唑等)抗凝治療(LMWH等強(qiáng)化治療停用拮抗藥物(布洛芬等)戒煙、消炎、控制血糖等強(qiáng)化抗血小板治療：增加氯吡格雷負(fù)荷量PP=NSP=NSPP(n=309) (n=316)韓雅玲，等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志2005;48(1):912沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)ARMYDA-2隨機(jī)試

9、驗(yàn)PPN=129N=126PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高ACS)根據(jù)VASP指數(shù)調(diào)整氯吡格雷負(fù)荷量可減少CRCR人數(shù)與氯吡格雷負(fù)荷量(600mg)給藥次數(shù)不達(dá)標(biāo)病人每間隔24h增加1次負(fù)荷量,最多給負(fù)荷量4次30d 無(wú)MACE生存曲線對(duì)照組(n=84)VASP監(jiān)測(cè)組(n=78)90%100%J Am Coll Cardiol 2021;51:140411強(qiáng)化抗血小板治療：增加氯吡格雷維持量ISAR-CHOICE-2研究氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷 75mg/d氯吡格

10、雷 150mg/dN=29Day30N=31成功隨機(jī)化2h血小板功能測(cè)定：光學(xué)比濁法；VerifyNowKastrati A. TCT2006150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率P2Y12作用單位 (VerifyNow)Kastrati A. TCT20062型糖尿病病人高維持量氯吡格雷治療研究OPTIMUS研究75mg組 (n=20)150mg組 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高維持量氯吡格雷治療臨床研究 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)ACSR氯吡格雷 75mg/d成功植入

11、DES氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要終點(diǎn)：全因死亡、非致死MI及血運(yùn)重建次要終點(diǎn)：出血事件 Identifier: NCT00404053N=307N=301Am J Cardiol 2007; 100 : 39L 87.0%79.8%兩組無(wú)MACE生存率K-M曲線Am J Cardiol 2007; 100 : 39L (%)強(qiáng)化抗血小板治療：三聯(lián)抗血小板治療方案*Asan醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗(yàn)(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)* PLee SW, et al. JACC 2005;46:1833-7三聯(lián)抗血小板治療的療效與

12、平安性沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院?jiǎn)沃行馁Y料回憶2001.102005.4; 成功PCI病例三聯(lián)組(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共1103例兩聯(lián)組(ASA+氯吡格雷) 共2032例(%)*病人基線資料* P韓雅玲等. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86:1093-96. Am J Cardiol 2006;98(8): 202M (%)*三聯(lián)抗血小板治療的療效與平安性*P主要結(jié)果 30d三聯(lián)抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照研究2004.122006.2; 沈陽(yáng)軍區(qū)總院成功植入支架病例三聯(lián)組(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共604例兩聯(lián)組(ASA+氯吡格雷) 共608例西洛他唑 100mg 6個(gè)月，氯吡格雷 312個(gè)月AC

13、S占88.7%，糖尿病占21.7%，植入DES占52.2%主要終點(diǎn)：1年主要不良心腦血管事件MACCE次要終點(diǎn)：出血事件、因嚴(yán)重副作用停藥率Am J Cardiol 2007; 100:34L1年缺血事件(心性死亡、MI、卒中)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)K-M曲線 Am J Cardiol 2007; 100:34L1年MACCE累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)K-M曲線 Am J Cardiol 2007; 100:34L三聯(lián)抗血小板治療對(duì)血小板功能的影響ASA300mg, 1/d氯吡格雷 600mg LD, 75mg, 1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷+西洛他唑N=60Day5N=60成功隨機(jī)化CD62pP

14、AC-1血小板聚集率(IPA) 5 M ADP 20 M ADP韓雅玲等.中華內(nèi)科雜志 2006;45:635-638。 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)兩聯(lián)組(n=60)三聯(lián)組(n=60)兩聯(lián)組(n=46)三聯(lián)組(n=51)全部患者ACS亞組三聯(lián)抗血小板治療對(duì)血小板功能的影響%*P韓雅玲等.中華內(nèi)科雜志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M 第3代ADP受體拮抗劑 PrasugrelCS747，LY640315 需經(jīng)CY

15、P3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005替代抗血小板治療：其他新型抗血小板藥物IPA% (20M ADP)Pras.Clop.Pras(clop.敏感)Clop.敏感Pras(clop.不敏感)Clop.不敏感Prasugrel抗血小板作用強(qiáng)于氯吡格雷Brandt JT. ACC 2005目前缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)需提供相關(guān)大規(guī)模隨機(jī)臨床研究證據(jù)需明確強(qiáng)化抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)需明確強(qiáng)化抗血小板治療的效價(jià)比需研發(fā)新型抗血小板藥物需探討個(gè)體化抗血小板治療策略抗血小板藥物抵抗臨床干預(yù)需解決的問(wèn)題Thank You待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語(yǔ)氣地說(shuō)：“沒(méi)錯(cuò)。他是個(gè)小

16、有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，她說(shuō)著解開(kāi)頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成比照，但她很快又把圍巾重新圍上，說(shuō)：“那天晚上我和他發(fā)生了爭(zhēng)執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來(lái)，雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個(gè)男人不僅給我留下了這條疤痕，還帶走了我的女兒阿元的語(yǔ)氣冰冷，與之前溫和的樣子截然相反?！皫ё?？白術(shù)不解?！拔倚褋?lái)后，別人告訴我，我的丈夫和女兒都失蹤了。所以我猜測(cè)，可能是被他帶走了，也可能是被他殺掉了?！耙灿锌赡苁悄愕呐畠鹤约禾优芰恕０仔g(shù)接下去說(shuō)。阿元抱住自己的臂膀，低下頭說(shuō)無(wú)限悲哀地說(shuō)：“不管是哪一點(diǎn)，總之，生不見(jiàn)人，死不見(jiàn)

17、尸。“從那天之后，阿元繼續(xù)說(shuō)：“我努力忘記過(guò)去，忘記那天晚上發(fā)生的事情。我在冰冷的孤獨(dú)中生活了七年，一直在尋找著女兒，就算那希望如同蛛絲一樣細(xì)弱，我也一直在尋找下去。如果不是那個(gè)醫(yī)生救活了我，就算我死了也不會(huì)安息的。阿元嘆氣，道：“關(guān)于過(guò)去，我已經(jīng)幾乎快忘光了。假設(shè)不是你來(lái)問(wèn)我，大概我再也不會(huì)記起了。“很抱歉白術(shù)真心誠(chéng)意地向阿元致歉。阿元搖搖頭，道：“不也許也是好事，因?yàn)槟莻€(gè)醫(yī)生的名字也差點(diǎn)被我忘了?！懊郑俊班?，那個(gè)恩人的名字，阿元稍稍露出微笑，道：“我沒(méi)有見(jiàn)過(guò)他。醒來(lái)之后，一直照顧我的鄰居說(shuō)，那個(gè)大夫的名字叫厚樸?！笆裁?？驚詫同難以言表的微喜混合著一道向白術(shù)襲來(lái)。他頓時(shí)覺(jué)得逝去的時(shí)間在他的

18、面前急速倒流，一個(gè)模糊而熟悉的身影在遠(yuǎn)處微微轉(zhuǎn)身。一切似乎觸手可及。“是啊，聽(tīng)說(shuō)大夫姓白那么全名就叫白厚樸了。那是白術(shù)失蹤的父親的名字。沒(méi)想到，在七年前的某日，自己的父親還救過(guò)一個(gè)瀕死的女人。而這個(gè)女人，目前所知唯一遇見(jiàn)過(guò)父親的女人，正站在自己的面前。與此同時(shí)，這個(gè)女人很有可能是樓上失憶少女的母親?！鞍缀駱闶俏业母赣H我以為他失蹤了。白術(shù)的嘴角柔和地上翹，顯出好看的弧度?！澳嵌鞴膬鹤用?？阿元也驚喜萬(wàn)分?！皼](méi)錯(cuò)?！案兄x您父親的救命之恩。阿元朝白術(shù)跪下，但白術(shù)將女人扶起。阿元哽咽著說(shuō)：“該怎樣報(bào)答您才好呢？待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語(yǔ)氣地說(shuō)：“沒(méi)錯(cuò)。他是個(gè)小有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，

19、她說(shuō)著解開(kāi)頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成比照，但她很快又把圍巾重新圍上，說(shuō)：“那天晚上我和他發(fā)生了爭(zhēng)執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來(lái)，雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個(gè)男人不僅給我留下了這條疤痕，還帶走了我的女兒阿元的語(yǔ)氣冰冷，與之前溫和的樣子截然相反?！皫ё撸堪仔g(shù)不解?！拔倚褋?lái)后，別人告訴我，我的丈夫和女兒都失蹤了。所以我猜測(cè)，可能是被他帶走了，也可能是被他殺掉了?！耙灿锌赡苁悄愕呐畠鹤约禾优芰?。白術(shù)接下去說(shuō)。阿元抱住自己的臂膀，低下頭說(shuō)無(wú)限悲哀地說(shuō)：“不管是哪一點(diǎn)，總之，生不見(jiàn)人，死不見(jiàn)尸?！皬哪翘熘?，阿元繼續(xù)說(shuō)

20、：“我努力忘記過(guò)去，忘記那天晚上發(fā)生的事情。我在冰冷的孤獨(dú)中生活了七年，一直在尋找著女兒，就算那希望如同蛛絲一樣細(xì)弱，我也一直在尋找下去。如果不是那個(gè)醫(yī)生救活了我，就算我死了也不會(huì)安息的。阿元嘆氣，道：“關(guān)于過(guò)去，我已經(jīng)幾乎快忘光了。假設(shè)不是你來(lái)問(wèn)我，大概我再也不會(huì)記起了?！昂鼙赴仔g(shù)真心誠(chéng)意地向阿元致歉。阿元搖搖頭，道：“不也許也是好事，因?yàn)槟莻€(gè)醫(yī)生的名字也差點(diǎn)被我忘了?！懊郑俊班?，那個(gè)恩人的名字，阿元稍稍露出微笑，道：“我沒(méi)有見(jiàn)過(guò)他。醒來(lái)之后，一直照顧我的鄰居說(shuō)，那個(gè)大夫的名字叫厚樸?！笆裁?？驚詫同難以言表的微喜混合著一道向白術(shù)襲來(lái)。他頓時(shí)覺(jué)得逝去的時(shí)間在他的面前急速倒流，一個(gè)模糊而熟悉

21、的身影在遠(yuǎn)處微微轉(zhuǎn)身。一切似乎觸手可及?！笆前?，聽(tīng)說(shuō)大夫姓白那么全名就叫白厚樸了。那是白術(shù)失蹤的父親的名字。沒(méi)想到，在七年前的某日，自己的父親還救過(guò)一個(gè)瀕死的女人。而這個(gè)女人，目前所知唯一遇見(jiàn)過(guò)父親的女人，正站在自己的面前。與此同時(shí)，這個(gè)女人很有可能是樓上失憶少女的母親。“白厚樸是我的父親我以為他失蹤了。白術(shù)的嘴角柔和地上翹，顯出好看的弧度。“您您是恩公的兒子么？阿元也驚喜萬(wàn)分。“沒(méi)錯(cuò)。“感謝您父親的救命之恩。阿元朝白術(shù)跪下，但白術(shù)將女人扶起。阿元哽咽著說(shuō)：“該怎樣報(bào)答您才好呢？待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語(yǔ)氣地說(shuō)：“沒(méi)錯(cuò)。他是個(gè)小有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，她說(shuō)著解開(kāi)頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成比照，但她很快又把圍巾重新圍上，說(shuō)：“那天晚上我和他發(fā)生了爭(zhēng)執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來(lái)，雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個(gè)男人不僅給我留下